Часть I. ПРОИЗВОДСТВО СИНТЕТИЧЕСКИХ ВИТАМИНОВ
Основными показателями эффективности производства являются: высокое качество целевого продукта, низкая себестоимость его и высокая производительность труда.
Высокое качество целевого продукта достигается при соблюдении следующих правил.
1. Технический продукт, поступающий на рафинирование (перекристаллизация или ректификация) должен обладать высокой чистотой, так как превратить загрязненный и интенсивно окрашенный технический продукт в рафинированный при однократной кристаллизации или одной перегонке невозможно. Это обусловлено тем, что при кристаллизации на поверхности граней растущего кристалла адсорбируются посторонние вещества, содержащиеся в неочищенном растворе; при перегонке вещества пары уносят с собой частицы перегоняемого вещества. Кроме того, с загрязняющими веществами могут образовываться азеотропные смеси, следовательно, чем ниже качество технического продукта, тем больше посторонних веществ поступит в готовый продукт.
2. Качество технического продукта зависит от качества предшествующих полупродуктов. Отсюда следует, что полупродукты, поступающие на последующие стадии производства, должны удовлетворять предъявляемым к ним требованиям по чистоте и цветности. Как правило, чем выше качество компонентов, участвующих в реакциях, тем полнее и эффективнее протекают реакции, тем больше выход продуктов и тем выше их качество, С этой точки зрения, наиболее оптимальными являются полупродукты, выделяемые в твердом виде и подвергнутые перекристаллизации.
3. Для достижения высокого эффекта очистки необходимо при рафинировании применять два процесса — адсорбционный (осуществляемый при помощи активированного угля, а в’ отдельных случаях ионообменным способом) и кристаллизационный. Пределы рационального сочетания адсорбционного и кристаллизационного процессов определяются исходя из следующего положения [1 ]: в тех случаях, когда задачей очистительного процесса является глубокое разделение веществ в низкокачественных продуктах, основная роль очистки принадлежит перекристаллизационному процессу. Очистка же растворов высокого качества и низкой цветности может быть произведена одним только адсорбционным процессом. Например, для превращения технической аскорбиновой кислоты с чистотой 97,6—98% и цветностью — 20—40 ед. в продукт фармакопейного качества необходимы оба очистительных процесса (адсорбция и кристаллизация). Если качество аскорбиновой кислоты II высокое (чистота 98,0—98,5% и цветность 5—7ед.), то для получения фармакопейного продукта из аскорбиновой кислоты II можно применять лишь один адсорбционный процесс.
Из указанного положения следует, что адсорбционный процесс может также дать существенный эффект при сочетании его с ректификацией многокомпонентных смесей. Такое сочетание, т. е. очистка последних перед ректификацией активированным углем, в практике, обычно, не применяется. По мнению автора, такое сочетание было бы весьма эффективным.
4. Цветность (оптическая плотность) продукта является одним из самых чувствительных индикаторов качества протекания процессов во всех случаях, когда классическими химическими или физико-химическими методами невозможно определить отклонение содержания вещества (в %) от нормы.
Растворы, из которых кристаллизуются витаминные препараты фармакопейного качества, должны быть практически бесцветными. Автором разработана методика определения цветности растворов [2]: цветность (цв) определяется по формуле ( в ед. ВНИВИ):
где Pi — оптическая плотность испытуемого раствора (светофильтр 400 нм);
Р2 — оптическая плотность эталонного раствора № 5 по Госфармакопее [3];
D — навеска вещества, г;
V — общая масса (навеска + растворитель), г.
Примечание. Для получения эталонного раствора приготовляют два раствора: Раствор А —0,1 г растертого бихромата калия, высушенного при 100—105° С до постоянной массы, помещают в мерную колбу вместимостью 500 мл и доводят водой до метки.
Раствор Б— 2,975 г растертого хлорида кобальта (СоСЬ-бНгО) помещают в мерную колбу вместимостью 500 мл, прибавляют 1,5 мл соляной кислоты и доводят содержимое колбы водой до метки.
Для определения цветности применяют основной раствор, получаемый смешением растворов А и Б в соотношении 70:30. Для получения эталона цветности № 5, принятого за единицу ВНИВИ, основной раствор разбавляют водой в соотношении 1:4 (на 1 мл основного раствора 4 мл воды). Для неокрашенных препаратов фармакопейного качества допускается цветность не более 2—3 ед.
5. На стадии кристаллизации, как и на протяжении всего технологического процесса, необходимо направлять на совместную переработку лишь те продукты, которые обладают одинаковой чистотой и цветностью. На стадии кристаллизации, как правило, все полупродукты получают следующее направление — твердые — на одну ступень выше, а жидкие — на одну ступень ниже. Например, кристаллы тиамина II поступают для переработки на первую кристаллизацию ( на одну ступень выше), а маточный раствор I, получаемый на первой кристаллизации, направляют на вторую кристаллизацию (на одну ступень ниже). Многолетняя практика показала, что нарушение этого правила (например, направление на первую кристаллизацию аскорбиновой кислоты III вместо переработки ее по правилу на второй кристаллизации) приводит к понижению качества целевого продукта и к повышению потерь.
В связи с этим применяемые довольно широко в химической технологии так называемые рециклы, т. е. возврат в реакционный аппарат истощенной реакционной массы (за счет частичного извлечения из нее целевого продукта реакции), нельзя признать рациональными. Например: при окислении 2-метил-5-этилпиридина азотной кислотой под давлением [4 ] в непрерывном процессе по методу Б. Уставщикова и других из окисленной реакционной массы частично выделяют изоцинхомероновую кислоту, а маточный раствор обедненного состава возвращают (рецикл) в реактор-окислитель. Этим непрерывно ухудшают качество реакционной массы, а следовательно, и выделяющейся изоцинхомероновой кислоты. С точки зрения сформулированного автором положения, маточный раствор, содержащий изоцинхомероновую и частично никотиновую кислоты, должен быть сгущен под вакуумом и подвергнут кристаллизации с выделением указанных кислот и переработкой полученного маточного раствора II путем выделения целевого продукта через медные соли.
.6. Важное значение имеет процесс промывки кристаллов в центрифуге. Этот процесс позволяет очистить поверхность кристаллов от маточных загрязнений и ускорить процесс сушки кристаллов. В связи с этим окончательно промывать кристаллы следует спиртом в центрифуге. Если первая промывка осуществляется водой, как, например, для аскорбиновой кислоты, то спирт повышает эффективность процесса, так как он обладает более универсальной растворяющей способностью. Кроме того, спиртовая оболочка кристаллов способствует ускорению процесса и смягчению режима сушки, что снижает потери вещества в этом процессе.
7. Сохранение качества витаминных препаратов при длительном хранении имеет первостепенное значение. Для предотвращения разрушения витаминных препаратов фармакопейного качества в процессе длительного хранения необходимо обеспечить низкую влажность продукта и герметичность тары. В качестве поглотителя влаги внутри тары следует применять силикагель. Для упаковки порошкообразных препаратов целесообразно применять: а) двойной полиэтиленовый мешочек, б) жестяную тару, пропаянную по шву корпуса, с крышками, уплотненными каучуковыми прокладками, и в) силикагелевый поглотитель влаги, содержащейся в воздухе, заключенном в таре. В этих условиях можно гарантировать сохранность препарата в течение 2—3 лет. Для сохранения качества жидких препаратов важное значение имеет: дезаэрация продукта инертным газом, заполнение тары до пробки с минимальным зазором (недолив 0,0007) и полная герметизация тары [51.
Совершенно отдельно стоит вопрос о применении стабилизаторов — антиокислителей в виде токоферолов, гидрохинона, эфиров галловой кислоты, сантохина и др. К сожалению, эти вопросы недостаточно изучены.
Уровень и степень совершенства технологии производства имеет решающее влияние на себестоимость витаминов. В калькуляции себестоимости синтетических витаминов затраты на сырье и материалы составляют 50—60%. Следовательно, низкая себестоимость витаминов может быть достигнута при небольших затратах на сырье. Это в свою очередь зависит от ряда факторов:
выбора рационального метода синтеза;
использования дешевого недефицитного сырья;
получения высоких выходов полупродуктов и целевого продукта;
полной регенерации летучих органических растворителей;
комплексного использования сырья и отходов производства.
Можно привести ряд примеров, обосновывающих влияние указанных факторов на себестоимость витаминов.
1. Например, из анализа двух методов синтеза никотиновой кислоты видно, что при синтезе ее из (5-пиколина с окислением его перманганатом калия затраты на сырье в 3 раза выше, чем при синтезе из хинолина или из 2-метил-5-этилпиридина с применением в качестве окислителя азотной кислоты. Использование в качестве растворителя хлороформа вместо дихлорэтана в производстве тиамина или применение в качестве окислителя перманганата калия вместо гипохлорита натрия в производстве аскорбиновой кислоты резко повышают затраты на сырье.
2. Можно привести пример, показывающий влияние локального химического метода на перспективу синтеза в целом. Прогрессивный синтез амида никотиновой кислоты парофазным окислительным аммонолизом fl-пи- колина сделался неэффективным из-за применения перекиси водорода в щелочной среде для гидратации нитрила. При этом расход перекиси водорода составил 10,5 и этилацетата 16,8 кг на 1 кг амида. При этих условиях метод неперспективен из-за высокой стоимости химикалиев. Однако проведение метода гидратации нитрила с применением ионитов в ОН-форме сделало окислительный аммонолиз весьма эффективным [6,71.
3. Выход полупродуктов и целевого продукта влияет в прямой пропорции на расход химикалиев. Пример можно привести из синтеза фолие- вой кислоты. При замене в реакции трехкомпонентной конденсации 2,3-ди- бромпропионового альдегида трихлорацетоном удалось более чем вдвое повысить выход фолиевой кислоты и соответственно снизить затраты на сырье.
4. Регенерация летучих органических растворителей способствует существенному снижению затрат на сырье. В виде примера можно привести расход ацетона в синтезе аскорбиновой кислоты. В производство вводят 20 кг ацетона на 1 кг аскорбиновой кислоты, а расход ацетона вследствие эффективной регенерации его составляет 2 кг, т. е. 90% вводимого ацетона регенерируется.
При высокой летучести органических растворителей необходимо обеспечить надлежащую герметичность аппаратов и трубопроводов и соответствующие улавливающие и конденсирующие устройства.
5. Комплексное использование сырья является одним из показателей степени совершенства технологии производства. Это подтверждается следующими примерами. Ранее из 1 т плодов шиповника получали 2920 кг сиропа с витамином С. Жом, получаемый в качестве отхода, не использовался. При организации комплексной переработки плодов заводы стали получать дополнительно: концентрат витамина Р — 63,5 кг, масляный препарат каротолин — 30 кг, масло семян шиповника — 22,8 кг. Наиболее полное использование сырья способствовало значительному повышению эффективности производства.
Весьма существенным является также использование отходов. Так, в производстве аскорбиновой кислоты на стадии ацетонирования в качестве отходов образуется осадок десятиводного сульфата натрия (Na2S04- ЮНаО) в количестве 2,5 т на 1 т аскорбиновой кислоты. Разработан метод обезвоживания гидрата. Выход безводного сульфата натрия составляет 95% от теоретического [8] и по своему качеству соответствует требованиям ГОСТа на безводный сульфат натрия. Разработан также метод использования калийного отхода в этом же производстве на стадии окисления диаце- тонсорбозы с получением концентрата с содержанием 33% К20 [8]. Использование отходов производства не только снижает затраты на сырье, но и облегчает задачу очистки сточных вод.
6. В связи с большой лабильностью витаминных препаратов и их полупродуктов важное значение для повышения эффективности технологических процессов имеют следующие факторы: скорость процессов термической обработки, дезаэрация лабильных реакционных масс, величина объема верстата в цехе, предотвращение побочных реакций.
Скорость процессов термической обработки продуктов реакций при наиболее низкой допустимой температуре имеет важное значение для предотвращения процессов разрушения лабильных веществ. Выпаривание растворов следует производить в пленочных аппаратах, высушивание растворов — в распылительных или вакуум-вальцовых сушилках, а высушивание осадков — в вихревых или с ожиженным слоем. Следует учитывать что скорость тепловых процессов имеет решающее значение для сохранения качества веществ. Поэтому при решении вопроса, какому из двух факторов — скорости процесса или уровню температуры — отдать предпочтение, необходимо положительно ответить в пользу первого. В этой области большую роль играет теплоноситель и размер поверхности нагрева. Оптимальным теплоносителем является водяной пар, обладающий высоким теплосодержанием (640 кал!кг). Однако он может быть использован в сравнительно узком диапазоне температур —до 150—180° С, что соответствует давлению 5—10 кгс/сма.
При необходимости подогрева реакционных масс до более высокой температуры (200—250° С) целесообразно применять паровые нагревательные установки высококипящих органических жидкостей, как, например, дифенильных смесей, дитолилметана, нефтяных масел и др. Непосредственный электрический обогрев поверхности реактора неприемлем из-за возможных местных перегревов реакционной массы. Применение горячей воды в качестве теплоносителя при температуре кипения раствора 50—70° С в большинстве случаев неприемлемо, так как это приводит к значительному удлинению процесса выпаривания с вытекающими отсюда последствиями разрушения лабильных веществ. Мнение некоторых химиков о необходимости применения в качестве теплоносителя горячей воды для сгущения растворов лабильных веществ, как правило, не является обоснованным. В этом вопросе главную роль играет скорость процесса. Конечно, температурный фактор также имеет первостепенное значение. Поэтому оптимальными условиями для процессов с тепловой обработкой реакционных масс является большая скорость при низкой температуре. Последняя достигается при применении сравнительно глубокого вакуума при выпаривании и сушке. При выпаривании растворов или при их сушке на вальцовых сушилках остаточное давление в аппаратах не должно превышать 70—80 мм рт. ст. Однако в практике часто эти тепловые процессы осуществляют при остаточном давлении 150—250 мм рт. ст., что приводит к снижению скорости процесса и ухудшению качества реакционной массы.
Скорость протекания реакции зависит также от эффективности хладагента и поверхности охлаждения. При экзотермических реакциях с высоким тепловым эффектом скорость реакций будет зависеть от интенсивности охлаждающих устройств.
В связи с изложенным выше при проектировании витаминных заводов следует особое внимание уделять вопросам обеспечения процессов достаточной глубиной вакуума и холодом.
Дезаэрация лабильных реакционных масс в ряде случаев предотвращает окислительные процессы и способствует повышению эффективности технологических процессов. Дезаэрацию осуществляют орошением реакционной массы углекислотой или азотом. Этот процесс особенно полезен на последней стадии синтеза лабильных витаминов А, В, С, D2 и D3, Е и каротина. Известно, что основным фактором, влияющим на распад витамина А, каротина, аскорбиновой кислоты, тиамина, витамина Е является кислород воздуха. Он неблагоприятно влияет также на процесс облучения в ультрафиолетовом свете раствора эргостерина и 7-дегидрохолестерина. В связи с этим применение инертных газов на процессах выпаривания, облучения, а также при расфасовке витаминов в тару, в особенности в ампулы, является целесообразным.
Величина верстата цеха, т. е. сумма объемов аппаратов, сборников, мерников, в которых осуществляют реакции или хранят химикалии и промежуточные продукты, влияет на технологические результаты производства. Чем меньше верстат цеха, тем меньше потери от разложения промежуточных продуктов. Поэтому необходимо лимитировать объем верстата каждого цеха. При необходимости хранения лабильных полупродуктов, как, например, маточных растворов на стадии кристаллизации аскорбиновой кислоты, необходимо сборники хранения обеспечить охлаждающими рубашками для поддержания нулевой температуры. Как правило, следует считать что чем меньше объем верстата материалов и полупродуктов, тем эффективнее технология производства.
Немаловажную роль в технологии производства играют вопросы коррозии. Известно, что металлы в ряде процессов служат катализаторами различных реакций. Поэтому содержание их в реакционной массе может способствовать течению побочных реакций, увеличивать цветность ее и снижать качество целевого полупродукта. Содержание металлов в готовой продукции может обусловить нестабильность ее при хранении. Поэтому для процессов, осуществляемых при участии агрессивных реагентов (кислот, щелочей, галогенов) необходимо обосновывать род конструктивных материалов аппаратуры. Для большинства процессов, применяемых в производстве витаминов, пригодны аппараты, изготовленные либо из эмалированной стали, либо из нержавеющей стали марки IXI8H9T. Однако наряду с этим в синтезе витаминов имеются процессы, для которых указанные материалы непригодны, например, процессы окисления хинолина или 2-метил-5-этил- пиридина азотной кислотой под давлением при температуре выше 170° С. Для этих условий реакции необходимы реакторы из тантала. При снижении степени агрессивности среды реакций можно применять реакторы, изготовленные из титана. Процессам коррозии в производстве витаминов следует уделить серьезное внимание при конкретном изучении их для каждой данной реакции.
Производительность труда также зависит от уровня и степени совершенства технологии производства. Наилучшие условия могут быть обеспечены при непрерывном осуществлении процессов и их автоматизации.
Исследования в области непрерывных процессов в производстве аскорбиновой кислоты [8,9] показали, что все периодические процессы, действующие в производстве, могут быть заменены непрерывными процессами. Эю позволит резко сократить количество аппаратов, уменьшить площадь цеха и примерно в 5 раз повысить производительность труда.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОИ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Шнайдман Л. О. Производство сахара-рафинада. М., Снабтехиздат, 1935, т. I, с. 27.
2. Шнайдман Л. О. О снижении потерь и повышении качества аскорбиновой кислоты. — «Труды ВНИВИ», 1953, № 4, с. 54—62.
3. Государственная фармакопея СССР, IX, 1946, с. 606.
4. Уставщиков Б. Ф., Титова Т. С., Дегтярев Е. В., Фарбе- р о в М. И. Технический синтез никотиновой кислоты окислением 2-метил-5-этил- пиридина разбавленной азотной кислотой. «ЖПХ», 1966, т. 39, с. 1388—1393, с ил.
5. Шнайдман Л. О., Дульчина Б. М., Павлова А. М. Влияние различных физико-химических факторов на устойчивость каротина в растворах. «Труды ВНИВИ», 1954, № 5, с. 51—64, с ил.
6. Жданович Е. С., Чекмарева И. Б., Преображенский Н. А. Получение нитрила и амида никотиновой кислоты. ЖОХ, 1961, 31, 10, с. 3272—3274 с ил.
7. Чекмарева И. Б., Жданович Е. С. Сазонова Т., Преображенский Н. А. Авт. свидет. № 164601, 1963; Бюлл. изобрет. 1964, № 16, с. 11.
8. Ш н а й Д м а н Л. О. Исследования в области химии и технологии производства витаминов, доклад докт. дисс., М., 1967, с. 18.
9. Ш н а й д м а н Л. О. Перспективы усовершенствования синтеза аскорбиновой кислоты. — Сб. «Витамины». М., ГОСИНТИ, 1959, №5, с. 5—22. Перспективы усовершенствования производства витаминов на Уфимском витаминном заводе.—Сб. «Витамины», Уфа, Башизд., 1959, с. 41—54.
Витамин А встречается только в кормах животного происхождения (жир печени, эмульсия рыбьего жира, молозиво, цельное молоко, рыбная мука), в синтетических.
Водорастворимые витамины. Аскорбиновая кислота (витамин С) играет важную
В мед. практике применяются гл. обр. синтетические препараты викасол и синкавит.
. чтобы удовлетворить все ежедневные потребности детей без добавления синтетических витаминов или минеральных веществ.
При рационе, бедном витамином Е, селеп или синтетические антиоксиданты неэффективны.
При существующей тенденции включения в рационы исключительно растительных источников белка в сочетании с синтетическими аминокислотами добавки витамина.
Недостаток витамина С возможен при чрезмерной перегрузке животных.
Синтетическая L-аскорбиновая кислота представляет собой белый или желтоватый.
Источник