О потенциальном противоопухолевом эффекте витамина В12
Опубликовано в журнале:
Российский журнал боли 2 2017
О.А. Громова 1 , Л.В. Стаховская 3 , И.Ю. Торшин 2 , М.В. Филимонова 4 , Е.А. Ковражкина 3
1 ФГБОУ ВО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России, Иваново, Россия;
2 ФГАОУ ВО «Московский физико-технический институт (государственный университет)» (МФТИ), Москва, Россия;
3 НИИ ЦВПиИ РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия;
4 Национальный медицинский исследовательский радиологический центр МЗ РФ, Москва, Россия
В неврологии витамин В12 используется для лечения болевого синдрома и восстановления миелина. Витамин В12 принципиально необходим для фолатного метаболизма и важен для обезвреживания гомоцистеина, метилирования ДНК, биосинтеза нуклеотидов, профилактики анемических состояний.
Нарушение протекания этих процессов, происходящее на фоне дефицита витамина В12 и других витаминов группы В, способствует канцерогенезу.
Показана перспективность использования препаратов витамина В12 в качестве адъювантной терапии у пациентов с опухолевыми заболеваниями, проходящих химиотерапию.
Ключевые слова:
цианкобаламин, гипергомоцистеинемия, тиамин, пиридоксин, фолаты, противоопухолевое действие.
On the antitumor potential of vitamin B12
O.A. Gromova 1 , L.V. Stakhovskaya 3 , I.Yu. Torshin 2 , M.V. Filimonova 4 , E.A. Kovrazhkina 3
1 Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of Russia
2 ”Moscow Institute of Physics and Technology (State University)” (MIPT)
3 NII ZVPiI RNIMU him. N.I. Pirogova
4 National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation
In neurology, vitamin B12 is used to treat pain syndrome and restore myelin sheath of the neurons. Vitamin B12 is essential for folate metabolism and is important for neutralizing homocysteine, DNA methylation, biosynthesis of nucleotides and prevention of anemic conditions. Violation of the course of these processes, taking place against a background of deficiency of vitamin B12 and other B vitamins, contributes to carcinogenesis.
The results of clinical studies show that the relationship between vitamin B12 and the risk of tumor diseases is mediated by such factors as the consumption of red meat, alcohol and deficiencies of B vitamins (primarily folates). The prospects of using vitamin B12 preparations as adjuvant therapy in patients with tumorous diseases undergoing chemotherapy are shown herewith.
Keywords:
cyanocobalamin, hyperhomocysteinemia, thiamine, pyridoxine, folate, antitumor effect.
Введение
Среди используемых в неврологии лекарственных средств витамин В12 (цианкобаламин и др.) и другие витамины группы В занимают особое место. Витамин В12 используется, прежде всего, для лечения болевого синдрома и восстановления миелиновых оболочек нервов. У пациентов с гиповитаминозом В12 отмечаются онемение или покалывание конечностей, атаксия, возможно возникновение стойкого парапареза нижних конечностей. Осмотр невролога часто выявляет нарушение чувствительности (болевой, тактильной, вибрационной), повышение сухожильных рефлексов, симптомы Ромберга и Бабинского, признаки периферической полиневропатии и фуникулярного миелоза. При тяжёлой В12-дефицитной анемии могут развиваться психические нарушения – бессонница, депрессия, психозы, галлюцинации, деменция [1].
Дефицит витамина B12 наиболее часто встречается у пациентов в пожилом и старческом возрасте. Дефицит витамина B12 у пожилых людей является проблемой во всем мире и затрагивает не менее 10–15% людей в возрасте старше 60 лет [2]. Атрофический гастрит, в т.ч. возрастной, является основной причиной дефицита B12 вследствие ухудшения всасывания витамина В12 из пищи [3]. Кроме того, гипохлоргидрия при атрофическом гастрите приводит к избыточному росту патогенных бактерий в желудке и тонком кишечнике, что не только приводит к дальнейшему ухудшению всасывания витамина В12, но и к захвату патогенными бактериями витамина В12 для собственных нужд [4].
Последствия дефицита витамина B12 в пожилом возрасте весьма разноплановы. Во-первых, при дефиците кофермента 5-дезоксиаденозилкобаламина накапливаются токсичные метилмалоновая и пропионовая кислоты, которые повреждают миелиновые оболочки, нейроны и провоцируют болевой синдром. Во-вторых, недостаток метилкобаламина нарушает синтез нуклеиновых кислот и метилирование ДНК, что приводит к расстройству образования и созревания эритроцитов, нарушению функции транспорта кислорода и, следовательно, к развитию анемического синдрома. В-третьих, нарушения фолатного метаболизма, обезвреживания гомоцистеина, метилирования ДНК, биосинтеза нуклеотидов, возникающие на фоне дефицита витамина В12, способствуют канцерогенезу [1].
Роль гиповитаминоза В12 как фактора канцерогенеза зачастую недооценивается. Между тем опухолевые заболевания (в частности, опухоли желудка и кишечника) сопровождаются дефицитом витамина B12. При этом, с одной стороны, было показано, что некоторые виды опухолей являются своего рода «ловушками» витамина В12, захватывая витамин из организма пациента и создавая недостаточность витамина В12 в организме. При распаде клеток таких опухолей у пациентов отмечаются кратковременные периоды повышения концентрации витамина В12 в плазме крови. С другой стороны, результаты многочисленных экспериментальных исследований указали на то, что витамин B12 может ингибировать рост опухолевых клеток. Данных о стимулирующем действии витамина B12 на рост опухолей не имеется [5].
Более того, витамины группы В проявляют противоопухолевые эффекты. Например, витамин B12, тиамин, рибофлавин, фолиевая кислота защищают от возникновения плоскоклеточного рака шейки матки [6]. Другой пример – при сниженных уровнях витамина B12 в сыворотке крови у женщин в постменопаузе риск развития рака молочной железы достоверно повышается [7]. Адъювантная терапия витаминами группы В снижает тяжелые токсические осложнения при проведении химиотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого препаратом пеметрексед за счет снижения гипергомоцистеинемии и уровней метилмалоната в крови [8].
В то же время у врачей может отмечаться своего рода «фобия» к использованию препаратов витамина В12 у пожилых пациентов и в особенности у пациентов с уже имеющимся онкологическим диагнозом. Ядром этой «фобии» являются вольные интерпретации повышенного уровня витамина В12 в сыворотке крови. Нельзя забывать, что повышенные уровни витамина В12 (более 650 пмоль/л) могут возникать вследствие многочисленных причин: распад тканей печени при остром и хроническом гепатите, циррозе печени, эритролейкемии, миелолейкозе, опухоли печени, метастазов печени, хронической почечной недостаточности, повышенных уровней белка-транспортера витамина В12 (транскобаламина) и др. [1].
При этом эпизоды повышения уровня витамина В12 в сыворотке крови могут наблюдаться даже при дефиците витамина В12 в тканях организма (в первую очередь в печени). Поэтому однократные измерения уровней витамина В12 в сыворотке малоинформативны, и только оценка динамики уровней витамина В12 позволяет делать гораздо более обоснованные выводы. Игнорирование многообразия возможных причин, приводящих к повышению уровней витамина В12 в сыворотке крови, как раз и порождает необоснованные опасения вроде «препараты витамина В12 стимулируют развитие опухолей».
Анализ взаимосвязей между обеспеченностью организма витамином В12 и риском опухолевых заболеваний не может быть рассмотрен в отрыве от фактов, указывающих на важность витамина В12 и др. витаминов группы В в качестве факторов противоопухолевой защиты организма, без учета результатов фундаментальных исследований взаимосвязи дефицита витамина В12 и риска развития опухолевых заболеваний, а также без анализа факторов, «вмешивающихся» в ассоциацию между витамином В12 и риском возникновения опухолевых заболеваний. Все эти направления рассмотрены далее в настоящей статье. Показана перспективность использования препаратов витамина В12 у пациентов с опухолевыми заболеваниями.
Витамины группы В как факторы противоопухолевой защиты организма
Витамин В12 проявляет свои биологические свойства в контексте других витаминов группы В. Прежде всего, следует отметить, что метаболизм фолатов осуществляется при участии витаминов В2, B6, B12 и необходим не только для эпигенетического метилирования геномной ДНК и обезвреживания гомоцистеина, но также для процессов синтеза и репарации ДНК, в особенности синтеза пуринов и пиримидинов. Следовательно, обеспеченность организма этими витаминами существенно влияет на процессы канцерогенеза [9].
Одним из наиболее явных проявлений дефицита витаминов В12, В6 и фолатов является повышение уровней гомоцистеина, который является доказанным фактором риска цереброваскулярной патологии и, кроме того, повышается при опухолевых заболеваниях. Например, средний уровень общего гомоцистеина у пациентов с ларингеальной карциномой (n=25) составил 2,84±1,62 мг/л, в контрольной группе (n=80) – 0,99±0,24 мг/л (p 1000 пмоль/л, n=199) уровнями кобаламина в крови. Для сахарного диабета 2-го типа установлен небольшой защитный эффект более высоких уровней B12 в сыворотке крови. С очень высокими уровнями B12 в сыворотке крови были ассоциированы алкоголизм (ОР 5,74, 95% ДИ 2,76–11,96), заболевания печени (ОР 8,53, 95% ДИ 3,59–20,23) и опухолевые заболевания (ОР 5,48, 95% ДИ 2,85–10,55) [23] (табл. 1).
Таблица 1
Ассоциации между уровнями витамина В12 в крови, указывающими на степень цитолиза клеток, и различными патологиями. Результаты получены при скрининговом обследовании пациентов многопрофильных стационаров [23].
| Заболевания | 200–600 пмоль/л | 601–1000 пмоль/л | 1000 пмоль/л |
|---|---|---|---|
| Алкоголизм | 1,59 (0,77–3,30) | 3,96 (2,02–7,78) | 5,74 (2,81–11,75) |
| Заболевания печени | 1,66 (0,67–4,11) | 3,63 (1,57–8,41) | 7,76 (3,33–18,08) |
| Раковые заболевания | 1,51 (0,80–2,85) | 1,45 (0,74–2,82) | 6,45 (3,41–12,19) |
| Заболевания почек | 1,19 (0,52–2,72) | 2,20 (1,01–4,77) | 1,30 (0,49–3,47) |
| Аутоиммунные заболевания | 0,78 (0,36–1,72) | 0,95 (0,43–2,09) | 1,23 (0,52–2,92) |
| Бронхолегочные заболевания | 1,34 (0,75–2,38) | 1,67 (0,93–2,98) | 2,49 (1,33–4,66) |
| Сердечно-сосудистые заболевания | 1,06 (0,64–1,78) | 1,07 (0,62–1,82) | 1,68 (0,94–3,01) |
| Психические заболевания | 1,20 (0,76–1,90) | 1,30 (0,81–2,10) | 0,74 (0,40–1,36) |
| Сахарный диабет 2-го типа | 0,72 (0,40–1,31) | 0,49 (0,25–0,98) | 0,81 (0,39–1,66) |
| Неврологические заболевания | 0,76 (0,42–1,37) | 1,28 (0,73–2,25) | 1,69 (0,91–3,13) |
| Заболевания ЖКТ | 0,91 (0,58–1,45) | 1,35 (0,85–2,15) | 0,95 (0,54–1,68) |
Группа пациентов с опухолевыми заболеваниями была подразделена на три подгруппы, соответствующие миелоидным, лимфатическим и солидным (твердым) опухолям. Для этих трех подтипов опухолей была отмечена более частая встречаемость очень высоких уровней витамина B12 (более 1000 пмоль/л), что указывало на активное протекание цитолиза клеток опухолей и высвобождение витамина В12 в кровь [23].
В ряде исследований, проведенных в Дании, было подтверждено наличие повышенных уровней витамина В12 в крови у пациентов с опухолевыми заболеваниями. Например, в когорту, включающую данные медицинских реестров (1998–2014), входила информация о 25 017 пациентах с опухолевыми диагнозами и с уровнями B12, измеренными за 1 год до установления диагноза. Вероятность выживания была ниже среди пациентов с повышенным уровнем B12 (200–600 пмоль/л: 69%, 601–800 пмоль/л: 50%, >800 мкмоль/л: 36%, контроль – 72%) [24]. При метаанализе данных для пациентов из 6 когорт (суммарно, 6 875 случаев рака простаты и 8 104 участника в контрольной группе) было показано, что более высокие концентрации фолатов и витамина B12 в сыворотке крови ассоциированы с небольшим увеличением риска рака простаты: фолаты – на 13% (95% ДИ 2–26%, р=0,018), витамин B12 – на 12% (95% ДИ 1–25%, р=0,017) [25] (рис. 3).
Рисунок 3
Отношение шансов и 95% доверительные интервалы для метаанализа исследований по взаимосвязи рака простаты и уровней фолатов и витамина B12 в сыворотке крови.
Однако само по себе установление статистически достоверной ассоциации между повышенными уровнями витамина В12 в сыворотке/плазме крови и наличием у пациентов опухолевых заболеваний не позволяет сделать никаких практически важных выводов. Это обусловлено тем, что при установлении такого рода «однобоких» ассоциаций исследователи зачастую пренебрегают другими факторами. Например, несмотря на достаточно большой суммарный размер датской когорты (более 14 900 участников) в метаанализе [25], данную работу отличают многочисленные грубые ошибки в анализе данных. Из наиболее вопиющих ошибок следует отметить, во-первых, практически полное отсутствие анализа подгрупп пациентов и, во-вторых, отсутствие адекватного анализа взаимозависимости между другими факторами, имеющимися в наличии у пациентов (в частности, наличие диеты и употребления алкоголя) и риском развития рака.
Важно отметить, что в тексте статьи [25] не встречается даже упоминания о диетических факторах вообще, не говоря о более детальных факторах риска опухолей (таких, как употребление красного мяса и копченостей). В то же время, потребление красного мяса является весьма важным фактором, обеспечивающим взаимосвязь риска опухолевых заболеваний и обеспеченности организма витамином В12.
Как известно, мясо является не только важным источником белка и железа, но и источником витамина B12. С другой стороны, высокий уровень потребления красного и переработанного мяса ассоциирован с повышенным риском развития диабета 2-го типа, опухолей (в частности, ободочной/прямой кишки, простаты и др.) и смертности. Здоровыми альтернативами мясу являются рыба, орехи, овощи и фрукты, бобовые [1, 26].
Поскольку при проведении метаанализа [25] не были проведены адекватный анализ подгрупп и анализ эффектов диетических факторов, то установление ассоциации между риском рака простаты и более высокой концентрацией витамина B12 в плазме крови может иметь весьма тривиальный характер. А именно, более высокое потребление красного мяса (которое, подчеркнём, является доказанным фактором риска опухолей простаты) приводит одновременно и к повышению риска заболевания, и к повышению уровней витамина В12 в крови.
Учет диетарного потребления мяса может приводить к «исчезновению» ассоциации между повышенными уровнями витамина В12 и раковыми заболеваниями. Например, более высокое диетарное потребление фолиевой кислоты и/или витамина B6 ассоциировано с более низким риском рака носоглотки (фолаты ОР 0,66, 95% ДИ 0,48–0,91, р 8 мкг/сут). ОР и 95% ДИ представлены черной точкой и горизонтальной линией соответственно; площадь серого квадрата пропорциональна весу исследования в метаанализе.
Об использовании препаратов витамина В12 у пациентов с опухолевыми заболеваниями
Витамин В12 и фолаты применяются для компенсации глубоких дефицитов этих микронутриентов у пациентов с опухолевыми заболеваниями. Например, дефицит витамина B12 и гипергомоцистеинемия характерны для пациентов после хирургического удаления рака желудка. Установлено, что степень резекции желудка является независимым фактором риска дефицита витамина B12. В то время как уровни сывороточного B12 у пациентов были значительно ниже (221±126 пг/мл), чем у здоровых (309±174 пг/мл, р=0,002), уровни гомоцистеина были значительно выше у пациентов с карциномой желудка (14±7 мкмоль/л, контроль – 12,5±6,1 мкмоль/л, р=0,016) [32]. В группе 645 пациентов, перенесших дистальную субтотальную резекцию желудка (ДР, N=469) или тотальную гастроэктомию (ТГ, n=176) дефицит витамина В12 установлен у 100% для ТГ и у 16% для ДР через 4 года после операции (р
Источник