Врожденный витамин d резистентный рахита

Спазмофилия (тетания) наблюдается как осложнение рахита и выражается в виде общих судорог вследствие уменьшения содержания кальция в крови, что приводит к повышенной возбудимости нервной системы. Тетания может сопровождаться ларингоспазмом, бронхоспазмом с экспираторной одышкой и даже тетанией миокарда, что может приводить к внезапной смерти.

Полагают, что возникновение подобных случаев внезапной смерти при тетании провоцируется инфекцией, так как инфекционные процессы способствуют снижению содержания кальция крови. По наблюдениям Н. Essbach, у 1/3 детей, страдающих спазмофилией, констатируются конституциональные аномалии, особенно с поражением головного мозга.

В случае внезапной смерти от тетании наблюдаются изменения, типичные для рахита, кроме того, тимомегалия, спазмы мускулатуры мелких бронхов, имеющих на гистологических препаратах фестончатый вид, и явления характерные для острых респираторных вирусных инфекций.

Витамин-D-резистентный рахит у детей

Под этим названием понимают в настоящее время патологию обмена кальция и фосфора, в основе которой лежат первичные изменения органов (почек, кишечника), осуществляющих реабсорбцию и всасывание этих элементов. Изменения скелета при этом имеют сходный с рахитом характер, однако сопровождаются отставанием в росте и иногда преимущественным избирательным поражением нижних конечностей.

Нарушения реабсорбции в канальцах почек с рахитоподобными изменениями скелета наблюдаются при наследственных тубулопатиях, пороках развития почек, приобретенных хронических почечных заболеваниях — хроническом гломерулонефрите, хроническом пиелонефрите. Нарушение всасывания в кишечнике наблюдается при целиакии, врожденной малабсорбции, хронических язвенных энтероколитах.

В грудном возрасте процесс не наблюдается, а развивается в раннем детском возрасте, проявляясь в виде отставания в росте преимущественно в 8—9 лет. Деформации наблюдаются преимуществено в области суставных концов костей, где легко возникают микропереломы с развитием эпифизеолиза. На ребрах отмечаются типичные рахитические четки.

Основные изменения обнаруживаются, как и при рахите, в области энхондрального костеобразования. Эпифизарная линия не прямая, а дугообразно изогнутая, благодаря хрящевым выростам, направленным в сторону диафиза. Местами можно встретить включения остатков хрящевой ткани в виде островков, расположенных как в эпифизе, так и в метафизе. Отмечается убыль хрящевых клеток в хрящевых колонках эпифиза с нарушением и нерегулярностью его васкуляризации.

В регрессивной зоне хрящевой ткани в области метафиза наблюдается значительная васкуляризация с развитием кровоизлияний в межхрящевых пространствах Сами межхрящевые пространства выполнены ретикулярной: остеогенной тканью, в которой отмечается большое количество остеокластов, резорбирующих хрящ. В противоположность рахиту избыточного накопления остеоидной ткани с дефектом. ее обызвествления не наблюдается. Картина изменений соответствует фиброзной остеодистрофии с той разницей, что она возникает в растущем организме, благодаря чему задерживается общий рост скелета и может развиться карликовость.

Источник

Неклассические рахиты у детей: витамин D-зависимый и витамин D-резистентный

Рассматривается витамин D-зависимый и витамин D-резистентный рахиты у детей. Представлены современные принципы подхода к их диагностике и лечению болезни у пациентов педиатрического возраста.

Vitamin D-dependent and vitamin D-resistant forms of rickets are covered in the lecture. Contemporary principles of approach to their diagnostics and management in pediatric patients are considered.

Помимо классической формы рахита (витамин D-дефицитного или нутритивного), в доступной отечественной и зарубежной литературе рассматриваются рахит недоношенных детей (так называемая «остеопения недоношенных детей» или «метаболическая болезнь костей недоношенных детей»), а также витамин D-зависимая и витамин D-резистентная формы рахита [1–9]. Последние в меньшей мере знакомы большинству педиатров, а за последние годы представления о них претерпели некоторые изменения [10–12]. В этой связи ниже будут представлены обновленные сведения о двух неклассических формах рахита — упомянутых выше витамин D-зависимом и витамин D-резистентном рахитах.

Витамин D-зависимый рахит

Его синонимом является «псевдовитамин D-дефицитный рахит». Это заболевание, которое было описано в 1961 г., следует отличать от витамин D-дефицитного рахита.

Это не весь текст статьи. Статья входит в раздел Premium и доступна только
зарегистрированным пользователям.

Источник

Гипофосфатемический рахит

OMIM 307800

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Гипофосфатемические рахиты (hypophosphatemic rickets, HR) – генетически гетерогенная группа заболеваний с различными типами наследования, причиной развития которых могут быть мутации в ряде генов. Выделяют аутосомно-доминантную форму: ADHR (193100), обусловленную мутациями в гене FGF23 (12p13.32; 605380) ; аутосомно-рецессивные формы: ARHR1 (241520), обусловленную мутациями в гене DMP1, (4q21; 600980), и ARHR2 (613312), обусловленную мутациями в гене ENPP1 (6q22-q23; 173335); Х-сцепленную доминантную форму (307800), обусловленную мутациями в гене PHEX (Xp22.11; 300550); Х-сцепленную рецессивную форму (300554), обусловленную мутациями в гене CLCN5 (Xp11.23; 300008).

Семейный гипофосфатемический рахит, или фосфат-диабет, или витамин-D-резистентный рахит (HYPOPHOSPHATEMIC VITAMIN D-RESISTANT RICKETS; 307800), впервые описал Albrigt и соавт. в 1937г. Заболевание имеет Х-сцепленный доминантный тип наследования. Характеризуется полной пенетрантностью для гипофосфатемии и неполной — для костных изменений. Женщины передают патологический признак дочерям и сыновьям c вероятностью 50%, мужчины — только дочерям с вероятностью 100%. У мальчиков болезнь протекает тяжелее, чем у девочек.

Х-сцепленный гипофосфатемический рахит – наиболее распространенная форма гипофосфатемии, с частотой встречаемости около 1 на 20000-25000.

Молекулярно-генетическая причина заболевания – мутации в гене PHEX (Phosphat regulating hormone with homologies to endopeptidases on the X-chromosome). Ген состоит из 18 экзонов и кодирует фосфат-регулирующую эндопептидазу (гомологичную нейтральным эндопептидазам, которые регулируют активность других протеинов), контролирующую мембранный транспорт фосфата в почечных канальцах, тонкой кишке и, возможно, в других органах. Каким образом мутации в гене PHEX через гипотетический фосфатурический гормон приводят к почечной потере фосфата и нарушениям обмена витамина D, еще остается неясным и мнения по этому вопросу весьма противоречивы. Гипотетическая модель: предполагается, что эндопептидаза PHEX обуславливает активацию фосфатуритического гормона. Если мутация в PHEX-гене приводит к потере активности эндопептидазы, то вследствие этого снижается активность фосфатонина и, в итоге, возникает потеря фосфата через почки и отсутствие подавления инактивации 1,25-(OH)3-витамин-D.

Генетический дефект приводит к нарушениям реабсорбции фосфата в канальцах почек и его всасывания в тонкой кишке.

Заболевание начинается в конце первого или начале второго года жизни. У больных детей наблюдается мышечная гипотония, варусные деформации костей, особенно нижних конечностей, рахитические “браслеты”, “четки”, нарушение походки — “утиная” походка, отставание в росте. Иногда наблюдаются спонтанные переломы. Зубы прорезываются нормально, но быстро поражаются кариесом. Психическое развитие не страдает. На рентгенограмме костей выявляются значительные изменения в эпи- и метафизарных зон. Структура диафизов отличается от таковой при обычном рахите: наряду с зонами роста имеются зоны остеосклероза. Наблюдается утолщение трубчатых костей за счет одностороннего, чаще медиального слоя периоста. После закрытия эпифизарных зон роста проявления болезни ослабевают, но у нелеченных больных в зрелом возрасте встречаются тяжелые поражения костей.

После пубертатного периода заболевание может проходить даже без активной терапии. У взрослых, перенесших в детстве витамин-D-резистентный рахит, сохраняется гипофосфатемия, низкорослость, пострахитические деформации конечностей таза, часто обусловливающие кесарево сечение у женщин. Рецидивы возможны в период напряжения минерального обмена (беременность, лактация).

Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит (HYPOPHOSPHATEMIC RICKETS, AUTOSOMAL DOMINANT; 193100) характеризуется изолированной почечной недостаточностью фосфатов, гипофосфатемией и нетипично нормальным уровнем 1,25-дигидроксивитамина D3 (кальцитриола). Пациенты часто страдают от боли в костях, рахита и абсцесса зубов. В отличие от X-сцепленного доминантного гипофосфатемического рахита, для АД гипофосфатемического рахита характерна неполная пенетрантность, варьирующий возраст начала заболевания (от детского до взрослого) и, в редких случаях, восстановление дефекта истощения фосфатов.

Молеклярно-генетическая причина АД гипофосфатемического рахита – мутации гена FGF23 (fibroblast growth factor 23). Ген картирован в локусе 12p13.32, состоит из 3 экзонов, кодирует белок из семейства факторов роста фиброблатов.

В Центре молекулярной генетики проводится прямая ДНК-диагностика гипофосфатемического рахита методом прямого автоматического секвенирования кодирующих последовательней и прилежащих интронных областей генов FGF23 и PHEX.

Источник

Врожденный витамин d резистентный рахита

Содержание фосфора в сыворотке крови у детей до одного года – 1,25–2,20 ммоль/л. Фосфор входит в состав нуклеиновых кислот, ядер клеток, аденозинфосфатов.
Содержание магния в сыворотке крови – 0,75–1,0 ммоль/л. Роль магния заключается в активации освобождения паратгормона, повышении активности ферментов (гидроксилазы) в почках, способствующих превращению кальцидиола в кальцитриол. Вместе с фосфором магний участвует в регуляции функции ЦНС, входит в состав АТФ, поддерживает эластичность мембраны эритроцитов.
Селен является важнейшим регулятором функции скелетных мышц и сердца. Цинк участвует в формировании костей.
Регуляция фосфорно-кальциевого обмена осуществляется железами внутренней секреции. Паращитовидные железы при гипокальциемии выделяют паратиреогормон, который приводит к резорбции кальция из костей, поддерживая постоянство содержания кальция в сыворотке крови.
Щитовидная железа продуцирует гормон тиреокальцитонин. При повышении кальция в сыворотке крови количество его уменьшается. Кальцитонин является антагонистом паратгормона. Снижению кальция в крови способствуют глюкокортикоиды, соматотропный гормон, глюкагон, андрогены и эстрогены.
Витамин D способствует усилению всасывания кальция в тонком кишечнике, реабсорбции кальция и фосфора в почечных канальцах, образованию фосфорно-кальциевой соли и мобилизации ее в костную ткань. Гомеостатическое действие витамина D, направленное на восстановление сниженного уровня кальция в крови, более медленное по сравнению с паратгормоном. Если последний является фактором быстрого реагирования на угрожающую организму гипокальциемию, и восстановление уровня кальция происходит ценой деструкции костной ткани с развитием выраженного остеопороза, то витамин D осуществляет более тонкую регуляцию фосфорно-кальциевого обмена на уровне многих органов.
Витамин D₂ (эргокальциферол), поступающий в организм с пищей, всасывается в тонком кишечнике в присутствии жира и желчи. Витамин D₃ (холекальциферол) образуется в коже при воздействии ультрафиолетовых лучей. Исходные формы витамина D становятся биологически активными после изменения их структуры в процессе метаболизма. Витамин D поступает в печень, где под влиянием фермента 25-гидроксилазы превращается в первый активный метаболит – гидрохолекальциферол 25(OH)D₃ и гидрокальциферол 25(OH)D₂. Печеночный метаболит транспортируется в почки, где в результате действия фермента α₁-гидролазы образуются наиболее активные метаболиты витамина D: 1,25(OH)₂D₃ – дигидрохолекальциферол и 1,25(OH)₂D₂ – дигидроэргокальциферол, способствующие всасыванию кальция и фосфора в кишечнике. В почках образуется и второй метаболит – 24,25(OH)D₃, способствующий отложению фосфорно-кальциевой соли в кость.
Маркером содержания в организме витамина D является определение печеночного метаболита 25(OH)D₃ (гидрохолекальциферола). В норме его содержание в сыворотке крови – 20–25–40 нг/мл.
Этиология. Выделяют три формы рахита: экзогенный, эндогенный и рахит вследствие сочетания эндогенных и экзогенных факторов. У детей раннего возраста чаще наблюдается экзогенный рахит вследствие недостаточности УФО или гиповитаминоза D – витамин-D-дефицитный рахит. Возможен алиментарно-зависимый рахит, обусловленный недостатком в рационе белков, незаменимых аминокислот, минеральных веществ, при дисбалансе пищевых ингредиентов, недостатке витаминов. Ятрогенный рахит развивается при антисудорожной терапии; врожденный рахит – у детей, матери которых имеют хроническую экстрагенитальную патологию (тяжелые токсикозы, заболевания печени, почек и др.).
Предрасполагающими факторами к развитию рахита являются неправильное питание женщин во время беременности; осложненные роды, экстрагенитальная патология, возраст матери.
К эндогенному рахиту относят так называемый генетически детерминированный рахит (витамин-D-зависимый) и ряд заболеваний, относящихся к группе витамин-D-резистентного рахита, семейный гипофосфатемический рахит (фосфатдиабет, глюкозоаминофосфатный диабет, или болезнь Де-Тони – Дебре – Фанкони, почечный тубулярный ацидоз и др.).
При первичных генетических и вторичных заболеваниях органов, участвующих в метаболизме витамина D (паращитовидных желез, почек, печени, костной системы), возникают изменения костей, аналогичные D-дефицитному рахиту. В таких случаях диагноз трактуется как рахитоподобный синдром основного заболевания (например, фосфатдиабет).
Патогенез. Алиментарный фактор, световое голодание, недостаток витамина D приводят к снижению всасывания кальция и магния в кишечнике, торможению образования фосфатов и нарушению белкового и других видов обмена веществ. Развивающаяся гипокальциемия стимулирует функцию околощитовидных желез, что приводит к снижению реабсорбции фосфатов в почках, развиваются фосфатурия и гипофосфатемия. Паратгормон на первых порах стимулирует биосинтез в почках метаболита 1,25-диоксивитамина-D, что усиливает резорбцию кальция из костей. Однако в дальнейшем в результате торможения образования 1,25-метаболита усугубляются гипокальциемия и гипофосфатемия. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена изменяет минерализацию костей. Развивающиеся ацидоз и гипофосфатемия способствуют развитию миотонии. Нарушение в системе микроэлементов ведет к нарушению окислительно-восстановительных процессов. Полигиповитаминоз, нарушения белкового обмена приводят к нарушению углеводного и жирового обмена. Развиваются остеопатия, мышечная гипотония, нарушения нервной системы, функции желудочно-кишечного тракта.
В течение длительного периода педиатры пользовались классификацией рахита, предложенной С. О. Дулицким [1947], при этом выделяли рахит по степени тяжести – I, II и III, по периоду (начальный, разгара, репарации, остаточных явлений) и течению (острое, подострое и рецидивирующее). Е. М. Лукьянова с соавторами [1988] дополнила и систематизировала классификацию рахита (табл. 15, 16).
Острое течение рахита наблюдается у детей раннего возраста (первой трети жизни), не получавших своевременную профилактику рахита или вскармливаемых неадаптированными смесями. Сочетается обычно с начальным периодом и периодом разгара. Возможно острое течение у детей при выходе из гипотрофии. При остром течении преобладают процессы остеомаляции. Подострое течение рахита возникает чаще у детей во втором полугодии жизни на фоне недостаточной профилактики или лечения, а также у детей-гипотрофиков.
Рецидивирующее течение наблюдается у детей при нарушении профилактики или лечения, часто болеющих, живущих в неблагоприятных санитарно-гигиенических и социальных условиях.
Выделение ведущего минерального дефицита обусловливает особенности клиники. При кальцийпеническом варианте характерны более выраженные деформации, преобладание остеомаляций, повышенная нервно-мышечная возбудимость, потливость, ваготоническая направленность ВНС. Сочетание гипокальциемии с гипомагнезиемией усугубляет эти симптомы. Могут возникнуть аритмия, брадикардия, судорожный синдром.
При фосфопеническом варианте характерны вялость, заторможенность ребенка, остеоидная гиперплазия костей черепа, утолщение метафизов костей рук, ребер и др.
Пример формулировки диагноза рахита с использованием его классификации представлен в табл. 15.

Таблица 15
Классификация рахита [Лукьянова Е. М. и соавт., 1988]

Витамин-D-зависимый и резистентный рахит (рахитоподобные заболевания)

В эту группу входят генетически детерминированные заболевания, приводящие к нарушению обмена кальция и фосфора с последующей деформацией костей. В отличие от рахита, зависимого от витамина D, выделяют витамин-D-резистентный рахит, критерием для диагностики которого является отсутствие эффекта при использовании больших доз витамина D.
К этой группе болезней относят четыре заболевания, сходные по клинической картине с рахитом: врожденный псевдодефицитный витамин-D-зависимый рахит; врожденный гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахитфосфатдиабет; болезнь Де-Тони – Дебре – Фанкони; почечный тубулярный ацидоз (табл. 17).

Таблица 17
Дифференциальная диагностика рахитоподобных заболеваний у детей [Красновская М. А., Пирогова З. И., 1998]

Спазмофилия (тетания рахитическая)

Хронические расстройства питания (дистрофии)

Хронические расстройства питания (дистрофии) развиваются преимущественно у детей раннего возраста и характеризуются дефицитом массы тела и отставанием ее от роста (гипотрофия), равномерным отставанием в массе тела и росте (гипостатура), равномерно избыточной массой и ростом, преобладанием массы тела над ростом (паратрофии).
Классификация дистрофий основана на клинико-этиопатогенетическом принципе (табл. 18).

Таблица 18
Классификация хронических расстройств питания у детей раннего возраста [Зайцева Г. И., Строганова Л. А., 1983]

Источник