29 ноября в рамках научно-практической конференции «Многообразие артритов: диагностика и лечение», которая проходила в Москве в Институте ревматологии РАМН, состоялся круглый стол на тему: «Нимесулид: казнить нельзя, помиловать». В обсуждении принимали участие сотрудники института ревматологии РАМН: В. Г. Барскова, А. Е. Каратеев, Ю. В. Муравьев, Л. И. Алексеева, Р. М. Балабанова, И. П. Никишина, В. А. Насонова и Е. Л. Насонов.
Подробный репортаж с симпозиума «Боль в ревматологии» также размещён на нашем сайте. Подробнее.
В начале заседания д. м. н. А. Е. Каратеев подчеркнул, что нимесулиды являются наиболее широко используемыми НПВП в нашей стране, более безопасными в плане серьезных осложнений со стороны ЖКТ по сравнению с другими НПВП, и выдвинул два основных вопроса последующего обсуждения:
существуют ли терапевтические достоинства, выделяющие нимесулиды из группы традиционных НПВП?
насколько значимы проблемы серьезных осложнений нимесулидов со стороны печени?
В представленных докладах были рассмотрены механизмы действия и метаболической безопасности нимесулида. Уже в физико-химических свойствах нимесулида заложен залог его безопасности. Препараты этой группы обладают умеренной липофильностью, что обеспечивает больший объем распределения, удлинение периода полувыведения, препятствие восстановлению ЦОГ-1. Помимо этого нимесулиды обладают нейтральностью, связаны с белком на 99%, способны накапливаться в кислой среде, т. е. в очаге воспаления. Нимесулиды реже вызывают осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с другими НПВП. Низкая гастротоксичность нимесулида достигается за счет отсутствия значительного влияния на ЦОГ-1, относительно короткого периода полужизни, слабой кислотности нимесулида, ингибирования стимулированной гистамином секреции соляной кислоты. Влияние на почки — не является проблемой нимесулида. Элиминация препарата происходит за счет метаболической транформации, фармакокинетика не меняется при клиренсе креатинина от 30 до 80 мл/мин и снижения дозы не требуется. Нимесулид действует на гипералгезию и интратекальный синтез ЦОГ-2, когда под влиянием периферической боли мозг начинает синтезировать ЦОГ-2 (феномен экспорт воспаления в мозг).
Далее были отмечены теоретические механизмы развития НПВП-индуцированной гепатотоксичности:
ковалентное связывание метаболитов ЦОГ с активными макромолекулами гепатоцитов, что приводит к блокаде ферментов цикла Кребса, накоплению токсических метаболитов, продуктов ПОЛ;
блокада фосфодиэстеразы IV, что ведет к нарушению функции ферментных систем гепатоцитов;
иммунные нарушения (метаболиты НПВП и их комплексы с белками гепатоцитов могут выступать в роли гаптенов);
генетические особенности;
сопутствующая патология печени.
Однако НПВП не попадают в гепатоцит в концентрации достаточной для реализации этих механизмов и все случаи развития гепатотоксичности связаны с метаболической или иммунологической идиосинкразией, развитие которой нельзя прогнозировать и воспроизвести в эксперименте. Тяжелые гепатотоксические реакции — редкая патология, развивающаяся примерно у 1 из 10 000 больных, несопоставима по частоте с поражением верхних отделов ЖКТ. Нет четких данных, свидетельствующих о повышении риска гепатотоксических осложнений при использовании нимесулида по сравнению с другими НПВП.
В ходе работы круглого стола были представлены данные исследования ДИНАМО (Длительное использование нимесулида при остеоартрозе: многофакторная оценка). Целью данного исследования было оценить эффективность и безопасность терапии нимесулидом в дозе 200-100мг/сут по сравнению с парацетамолом (до 3г/сут) в отношении развития гастроинтестинальных, сердечно-сосудистых и других осложнений при 12-месячном наблюдении. В исследовании приняли участи 40 человек. 20 пациентов принимали нимесулид и 20 — парацетамол. В результате исследования выявлено, что нимесулид в дозе 100-200мг/сут более эффективен для симптоматического лечения остеоартроза, чем парацетамол в дозе до 3г/сут. В то же время частота ЖКТ-осложнений при длительном применении парацетамола и нимесулида не различалась. Практически все больные, у которых отмечалась дестабилизация сердечно-сосудистых заболеваний, не получали исходно адекватную терапию, не соблюдали назначения кардиолога. Поэтому всем больным остеоартрозом, нуждающихся в назначении НПВП, требуется оценка риска кардиоваскулярных осложнений и контроль за соблюдением назначений, связанных с лечением сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.
В результате обсуждения был рассмотрен проект заключения Ассоциации Ревматологов России по вопросу безопасности использования коммерческих препаратов, содержащих нимесулид, в российской ревматологической практике.
Нимесулид является нестероидным противовоспалительным препаратом с благоприятным соотношением эффективности и гастроинтестинальной безопасности, использование которого показано для симптоматического лечения боли, лихорадки и воспаления у больных ревматическими заболеваниями.
В настоящее время при тщательном анализе имеющихся литературных данных и оценке собственного Российского опыта применения нимесулида, нельзя сделать однозначного вывода о наличии высокого риска развития гепатотоксических реакций при кратковременном или длительном использовании этого препарата (существенно превышающего аналогичный риск у других препаратов из группы НПВП).
Исходя из этого, в настоящее время Ассоциация Ревматологов России не находит достаточных оснований для ограничения использования нимесулида для лечения ревматических заболеваний в России.
Тем не менее, Ассоциация Ревматологов России рекомендует всем врачам при назначении нимесулида, как и всех иных препаратов из группы НПВП, учитывать наличие факторов риска развития поражения печени (прежде всего, гепатотоксических реакций в анамнезе, хронических и острых заболеваний гепатобилиарной системы, сопровождающихся нарушением функции печении, сопутствующий прием иных гепатотоксических препаратов). В процессе длительного лечения нимесулидом (как и другими препаратами из группы НПВП) необходимо контролировать биохимические показатели крови, отражающие состояние функции печени (АЛТ, АСТ, ЩФ) не реже чем 1 раз в месяц. Появление достоверной негативной динамики соответствующих биохимических показателей следует рассматривать как показание к прекращению использования нимесулида у конкретного пациента.
Кроме того, Ассоциация Ревматологов России считает необходимым провести собственный независимый анализ безопасности использования коммерческих препаратов и иных препаратов из группы НПВП, основанный на Российском опыте, с целью уточнения риска развития гепатотоксических реакций. С этой целью планируется сбор соответствующей информации в ряде регионов России с привлечением ведущих специалистов-ревматологов в течение 12 месяцев, с последующим представлением полученных результатов в виде официального заключения Ассоциации Ревматологов России. После проведения данного анализа и с учетом имеющихся на тот момент данных зарубежных исследователей, будет повторно рассмотрен вопрос о необходимости введения тех или иных ограничений, связанных с применением нимесулида в России.
Ассоциация Ревматологов России отмечает явную недостаточность собственных российских данных по безопасности основных противоревматических препаратов. Поскольку в настоящее время проблеме безопасности фармакотерапии придается чрезвычайно важное значение, необходимо усилить контроль за учетом нежелательных эффектов, связанных с приемом противоревматических препаратов. Необходимо предпринять неотложные меры по созданию собственных российских регистров для учета нежелательных эффектов противоревматических препаратов, с участием всех регионов России. Для выполнения этой задачи представляется целесообразным создание независимой рабочей группы с привлечением ведущих российских специалистов-ревматологов.
Настоящее решение следует довести до сведения всех членов Ассоциации Ревматологов России, а также врачей, занимающихся лечением ревматических заболеваний в РФ. С этой целью текст настоящего решения должен быть опубликован в журнале «Научно-практическая ревматология», размещен на сайте Ассоциации Ревматологов России и роздан в виде соответствующего печатного документа ревматологам и терапевтам.
В конце дискуссии Насонов Е. Л. предложил ассоциации ревматологов России быть более активными в решении вопросов, касающихся нимесулида, и рассмотреть данный проект на ближайшем заседании ассоциации, приняв во внимание, что программа проведения дальнейшего анализа безопасности нимесулида требует доработки. После одобрения проекта ассоциацией ревматологов России и внесения необходимых поправок, данные рекомендации будут опубликованы в журнале «Научно-практическая ревматология».
Нимесулид: казнить нельзя, помиловать
Интервью с председателем круглого стола доктором медицинских наук Андреем Евгеньевичем Каратеевым.
— Андрей Евгеньевич, каков итог сегодняшнего круглого стола? Всё-таки казнить или помиловать нимесулид?
— Конечно, помиловать. Мы правильно поставили запятую, потому что для нашей страны нимесулид имеет очень большое значение. Проблема боли очень важна, особенно для ревматологических больных, потому что это основной симптом, который беспокоит наших пациентов. Не смотря на то, что появляются самые современные методы лечения ревматических заболеваний, основой лечения остаётся базисная противовоспалительная терапия. Симптоматическая терапия, которая облегчает страдания и улучшает качество жизни, играет колоссальную роль. И поэтому НПВП использовались и будут использоваться в будущем. Это решение не только России, но и всего мира.
— На чём были основаны обвинения нимесулидов?
— Это очень интересный вопрос. Дело в том, что обвинения были основаны на единичных сообщениях о тяжёлых осложнениях со стороны печени. Но поскольку НПВП используются чрезвычайно широко во всём мире, это самый применяемый класс препаратов, потому что боль — самый распространенный симптом для всех заболеваний, разумеется, что самые разнообразные осложнения возникают довольно часто. Не потому что НПВП чрезвычайно вредны, а потому что они часто используются, они на слуху. Мы видим эти осложнения чаще, чем при использовании других классов лекарственных препаратов. Но мы всегда должны учитывать пользу и риск и взвешивать частоту применения и развитие смертельных случаев. Получилось так, что сейчас, оценивая ситуацию, мы видим, что такие осложнения, несомненно, есть, но их относительное число очень невелико. Получается следующее: есть традиционные НПВП, типа диклофенака, индометацина и пероксикама. Они эффективны, но они повышают риск опасных осложнений, в первую очередь, со стороны желудочно-кишечного тракта. А нимесулид — препарат, который более безопасен. Разумеется, если он даже немного повышает риск каких-то редких побочных эффектов, но снижает риск гораздо более частых побочных эффектов, то, конечно, этот препарат выгоден для нас, мы должны его сохранить.
— Какие 3 препарата Вы бы назвали самыми лучшими, наиболее безопасными при ревматологической боли?
— Это не сложно сделать. Это, во-первых, диклофенак, препарат исключительный по своей дешёвой стоимости и доступности, быстрому эффекту. Другой препарат — целекоксиб — дорогой, но очень безопасный для желудочно-кишечного тракта. А нимесулид занимает промежуточное положение.
— Спасибо!
Опрос о бремени болезни среди пациентов
Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!
Источник
Нимесулид: вопросы безопасности и возможность длительного применения
А.Е. Каратеев ГУ «Институт ревматологии» РАМН, Москва
Хроническая боль, в т. ч. при ревматических заболеваниях, оказывает выраженное негативное влияние на качество жизни больных, ведет к потере трудоспособности и социальной активности. Рассматривается место нестероидных противовоспалительных средств, в частности нимесулида, в лечении хронического болевого синдрома при заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Подробно обсуждаются вопросы безопасности нимесулида в сравнении с другими НПВС. Сделан вывод, что нимесулид — препарат с весьма благоприятным сочетанием мощного анальгетического, противовоспалительного действия и хорошей переносимости. Клинические исследования и большой опыт применения этого препарата в реальной клинической практике показывают, что риск развития побочных эффектов при длительном использовании нимесулида суммарно ниже, чем при применении традиционных (неселективных) НПВС. Поэтому нимесулид представляется препаратом выбора лечения ХБ, связанной с поражением суставов и позвоночника. Ключевые слова: ревматические заболевания, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), нимесулид, побочные явления, НПВС-гастропатия
Значение хронической боли и место НПВС в ее лечении Боль является наиболее тягостным проявлением заболеваний человека, определяющим основные страдания и снижение качества жизни. По современным представлениям, это не только неприятный симптом, но и важнейший фактор, серьезно влияющий на жизненный прогноз. Хорошо известно, что неадекватное обезболивание после тяжелых травм и в послеоперационном периоде существенно увеличивает риск развития таких жизнеугрожающих состояний, как респираторный дистресс-синдром, парез кишечника, кардиоваскулярные катастрофы [1—4].
Важнейшей причиной потери трудоспособности и социальной активности в современной популяции является хроническая боль (ХБ), связанная с заболеваниями суставов и позвоночника. ХБ тесно ассоциируется с такими патологическими состояниями, как депрессия, нарушения сна, развитие и дестабилизация сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармакотерапия хронических болевых синдромов различного генеза является серьезным финансовым бременем для общества и государства. Поэтому глобальная проблема ХБ привлекает все большее внимание представителей многих медицинских специальностей и организаторов медицины [5—8].
Четким подтверждением роли ХБ как важнейшего фактора, влияющего на жизненный прогноз, стала работа австралийских ученых Zhu K. и соавт. (2007). В течение 5 лет они наблюдали когорту из 1484 пожилых женщин (старше 70 лет) с ХБ в нижней части спины. Среди этих пациенток 21,7 % исходно и 26,9 % в конце периода наблюдения испытывали эти боли ежедневно. Результаты наблюдения показали, что в данной подгруппе риск гибели от инфаркта миокарда и ишемического инсульта был более чем в 2 раза выше (относительный риск — 2,13) в сравнении с пациентками, испытывавшими боли реже, чем 1 раз в день [9].
Эти данные имеют принципиальное значение, поскольку многие больные пожилого возраста, испытывающие ХБ, имеют сопутствующую патологию сердечно-сосудистой системы. Анализ коморбидных заболеваний у 15 тыс. жителей США в возрасте 65 лет и старше, страдающих остеоартрозом (ОА), показал, что у 80 % из них имеется артериальная гипертензия (АГ), у 31,3 % — сахарный диабет, у 38 % -признаки сердечной недостаточности (СН), у 16,9 % — ишемическая болезнь сердца, у 17,3 % -цереброваскулярные нарушения [10].
Поэтому быстрое и максимально полное купирование боли относится к числу первоочередных задач фармакотерапии большинства острых и хронических заболеваний. Не будет преувеличением сказать, что, с точки зрения пациента, эффективность купирования боли является важнейшим критерием качества медицинской помощи и квалификации лечащего врача.
Важнейшим классом лекарств, используемых для патогенетической терапии болевого синдрома (особенно в ситуациях, когда развитие боли тесно связано с процессами тканевого воспаления), являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Их отличают хорошо доказанная эффективность, предсказуемость фармакологического действия, доступность и удобство применения [11, 12].
Особое значение НПВС имеют в комплексной терапии ревматических заболеваний (РЗ), при которых боль и воспаление являются основными симптомами поражения суставов и позвоночника. Только для них характерно сочетание анальгетического, противовоспалительного и жаропонижающего эффектов, обеспечивающих контроль практически всех основных симптомов, характерных для поражения суставов и позвоночника. Поэтому, по мнению ведущих экспертов, назначение НПВС не просто желательно, но и определенно показано всем больным РЗ, испытывающим боли, связанные с острым или хроническим поражением опорно-двигательного аппарата 11.
Эффективность, доступность и удобство применения сделали НПВС наиболее популярным классом лекарственных препаратов. Так, в США 70 % людей старше 65 лет принимают эти препараты не реже 1 раза в неделю. По данным на 2001 г., в этой стране ежегодно выписывалось около 100 млн рецептов на НПВС на сумму более 5 млрд долл. В Дании, где общая численность населения составляет 4 614 800 человек, с 1997 по 2005 г. НПВС были назначены 2 663 766 жителям, т. е. 57,8 % [18, 19]. В нашей стране, где в настоящее время насчитывается 141,7 млн жителей, за 2007 г. было продано свыше 105 млн упаковок различных НПВС и более 11 млн упаковок «кардиологического» аспирина.
Фармакологические свойства и эффективность нимесулида
Одним из наиболее популярных НПВС в России является нимесулид 21. Этот препарат удачно сочетает быстрое обезболивающее и выраженное противовоспалительное действие, что особенно ценно для симптоматической терапии РЗ. Важнейшим достоинством нимесулидаявляется наличие на отечественном фармрынке весьма доступных по цене генериков, таких как Найз®, эффективность и хорошая переносимость которого доказаны серией пострегистрационных исследований.
Нимесулид — весьма эффективное и удобное средство для купирования острой боли. В отличие от многих других НПВС молекула нимесулида обладает «щелочными» свойствами, что затрудняет ее проникновение в слизистую верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), существенно снижая вероятность контактного раздражения. С другой стороны, благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать и накапливаться в очагах воспаления (например, в воспаленном суставе) в концентрации, большей, чем в плазме крови [24, 25].
Нимесулид отличает высокая биодоступность. Уже через 30 минут после приема внутрь его концентрация в крови составляет 25-80 % от максимального уровня и отмечается обезболивающий эффект. Пик концентрации препарата, а соответственно, и максимальное анальгетическое действие достигаются через 1-3 часа [24, 25].
Основное фармакологическое действие НПВС определяется блокадой циклооксигеназы (ЦОГ) типа 2 — фермента, активно синтезирующегося в очагах повреждения и воспаления клетками воспалительного ответа и отвечающего за синтез важнейших медиаторов боли и воспаления — простагландинов. В то же время ассоциированные с приемом НПВС осложнения (прежде всего со стороны ЖКТ) в основном определяются блокадой «структурной» формы циклооксигеназы — ЦОГ типа 1, играющей важную роль в поддержании многих параметров гомеостаза человеческого организма. Тем не менее ЦОГ-1 также принимает участие в воспалительном процессе, поэтому локальное подавление ее активности в области повреждения следует рассматривать как позитивный момент. Нимесулид, обладающий умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2, относительно слабо воздействуя на «структурную» ЦОГ-1 слизистой оболочки желудка, эффективно блокирует ее активность в очагах воспаления и тканевого повреждения 25.
Необходимо отметить, что нимесулид имеет ряд фармакологических эффектов, не зависимых от класс-специфического влияния на активность ЦОГ и во многом определяющих его терапевтические достоинства. Он способен блокировать синтез основных провоспалительных цитокинов (интерликин-6, фактор некроза опухоли α), подавлять активность металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при остеоартрозе), оказывать антигистаминное действие, а также вызывать блокаду фермента фосфодиэстеразы IV, снижая активность клеток воспалительной агрессии — макрофагов и нейтрофилов 27.
Быстрые и мощные обезболивающий и противовоспалительный эффекты нимесулида хорошо подтверждены данными многочисленных клинических исследований. Важным доказательством целесообразности назначения этого препарата при ургентном обезболивании стал успешный опыт его использования в анестезиологической практике. Это демонстрирует, в частности, работа Binning A. и соавт. (2007). В ходе этого исследования 94 больным, перенесшим артроскопическую операцию, в качестве анальгетика на 3 дня назначались нимесулид 200 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Полученные результаты показали, что оба НПВС достоверно превосходили плацебо, при этом нимесулид обеспечивал более выраженный обезболивающий эффект в первые 6 часов после операции [30].
