Витамины при фиброзе печени

Фиброз печени

Фиброз печени (ФП) — это процесс замещения тканей органа соединительной тканью, являющийся универсальной реакцией организма на повреждение. 1 Фиброз печени опасен тем, что существенно нарушает функции печени, а при несвоевременной диагностике одним из исходов фиброза может стать цирроз. 1

Механизм развития фиброза

Фиброз развивается в ответ на различные повреждающие действия: вирусные, токсические, обменные нарушения и другие. Фиброз является результатом повреждения печеночной ткани и сопровождается активацией звездчатых клеток с последующей выработкой ими коллагена, который, в общем-то, и представляет собой соединительную ткань. Если баланс между фиброзированием и процессами восстановления сохраняется, то под действием фермента коллагеназы происходит процесс лизиса (разрушения) избыточного количества соединительной ткани. При хроническом повреждении печени процессы регенерации в печени нарушаются, и фиброз прогрессирует 1 . При фиброзе может наблюдаться так называемое «шунтирование» крови, то есть кровь, поступающая в печень проходит сразу в печеночные вены, не контактируя как следует с гепатоцитами. Без этого контакта печени, естественно, сложнее выполнить свои функции.

Фиброз в целом считается практически необратимым состоянием, хотя в недавних экспериментальных исследованиях и при некоторых заболеваниях, в случае успешного лечения, удается до некоторой степени добиться его регресса 1,2 . Данные разработки вселяют оптимизм и позволяют надеяться, что медицина будущего будет уверенно справляться даже с этой проблемой.

Причины фиброза

Как уже было сказано, к фиброзу приводит хроническое воспаление в гепатоцитах, которое в свою очередь может быть вызвано 1,5 :

Вирусными гепатитами (В, С, D)
Вирусом Эпштейн-Барр
Цитомегаловирусной инфекцией
Токсическим действием алкоголя
Аутоиммунными нарушениями
Нарушениями жирового и углеводного обмена
Врожденными заболеваниями, в том числе болезнями накопления
Токсическим действием некоторых лекарственных препаратов
Первичным склерозирующим холангитом и другими заболеваниями

Однако одной из наиболее частых причин развития фиброза печени считается неалкогольная жировая болезнь печени, которой страдают по данным широкомасштабного многоцентрового отечественного исследования DIREG2 37% взрослого населения РФ 6 , то есть практически каждый третий взрослый человек в стране. Ее возникновение связано с нарушением обмена жиров и углеводов, наличием избыточного веса или ожирения, а также сахарного диабета 2 типа, в частности лежащей в его основе инсулинорезистентности — снижения чувствительности рецепторного аппарата клеток и тканей к инсулину 6 Заболевание начинается со стадии стеатоза — так называемого «ожирения печени». В последствии к жировой дистрофии печени, то есть стеатозу, присоединяется воспаление, что и приводит в дальнейшем к замещению гепатоцитов соединительной тканью и формированию фиброза. 6

Формы фиброза

Различают несколько видов фиброза, например, выделяют перисинусоидальный фиброз — разрастание фиброзной ткани в перисинусоидальном пространстве Диссе (пространство между синусоидными капиллярами и гепатоцитами). В этом случае клетки печени быстро изолируются от кровотока. Установить форму фиброза можно только по результатам биопсии.

Стадии заболевания

По результатам биопсии (гистологическом исследовании ткани печени под микроскопом) оценивают выраженность фиброза.

Для этого используют шкалу оценки выраженности фиброза печени — систему Metavir 5 :

Однако у такого метода диагностики имеется ряд недостатков 5 : это инвазивный метод, не показанный к проведению каждому пациенту с фиброзом печени. Более того, проведение биопсии ассоциировано с высоким риском осложнений от кровотечения до случайного повреждения соседних органов, например желчного пузыря, и т.д.

Какие же методы диагностики фиброза можно применять практически у каждого пациента?

Диагностика

Нужно отметить, что так, как том, что печеночная ткань не имеет нервных окончаний, «печень не болит». Боль возникает только при значительном увеличении органа и растяжении капсулы печени. Если мы говорим о жировой болезни печени как причине фиброза, то на начальных стадиях заболевания, а именно на стадиях стеатоза и стеатогепатита, специфические жалобы, указывающие на развитие заболевания, могут отсутствовать.

Пациент может жаловаться на:

возникшую слабость, утомляемость

дискомфорт в правом подреберье

тошноту, нарушение аппетита 6

Пожелтение кожных покровов и слизистых, возникновение сосудистых звездочек на кожных покровах (телеангиоэктазии), возникновение асцита (свободная жидкость в брюшной полости) чаще всего указывают на наступление цирроза — состояния, являющегося необратимым, для лечения которого, как правило, требуется трансплантация печени.

В диагностике фиброза печени используются результаты лабораторных исследований.

Существуют так называемые маркеры фиброза печени, которые разделяют на:

Оценка результатов исследований непрямых маркеров в совокупности повышает их диагностическую ценность. На этом основано применение в клинической практике таких диагностических панелей, как ФиброТест, FibroMax, и др. Диагностическая точность составляет от 70 до 100% 1 , что дает возможность в определенной степени рассматривать данные диагностические панели оценки выраженности фиброза в качестве неинвазивных аналогов биопсии6.

Достаточно полезными являются и методы визуализации печеночной ткани: УЗИ, КТ и МРТ. С их помощью оценивают размеры, форму, структуру органа, а также состояние кровотока 1,6 .

К ультразвуковым методам диагностики относят и эластометрия печени, которая проводится с помощью аппарата FibroScan 1 и позволяет судить об эластичности печеночной ткани на различных участках.

Своевременная диагностика, позволяющая оценить выраженность фиброза, позволяет назначить оптимальную терапию и улучшить прогноз заболевания.

Лечение фиброза печени

Как мы уже поняли, фиброз – общее следствие разных заболеваний, и лечить поэтому нужно не фиброз, а патологию, которая его вызвала.

К основным направлениям терапии заболеваний печени, которые могут привести к фиброзу, относят 3 :

Устранение действие повреждающего фактора
Отказ от алкоголя при алкогольной болезни печени
Отмена лекарственных препаратов, обладающих токсическим действием на гепатоциты при лекарственном поражении печени
Изменение образа жизни, адекватная физическая нагрузка, снижение массы тела и нормализация углеводного и жирового обмена в случае жирового гепатоза
Специализированная противовирусная терапия в случае вирусных гепатитов для устранения вирусных частиц, повреждающих клетки печени

Вообще, медикаментозная терапия включает те лекарственные препараты, которые актуальны при конкретном заболевании, ставшем причиной фиброза. Если при вирусном гепатите есть специализированная лекарственная терапия, то при алкогольной болезни печени ее нет. Показано, что ни одно средство не продлевает жизнь пациенту кроме отказа от алкоголя. Можно принимать любые препараты и обманывать себя тем, что «проглотил лекарство и поддержал печень после алкоголя», но это никак не влияет на прогноз. Главное при этой патологии — принять твердое решение прекратить принимать алкогольные напитки. При жировом гепатозе неалкогольного происхождения невероятно важно изменить образ жизни, заняться спортом. В то же время есть и лекарственные препараты, снижающие «жировую нагрузку» (стеатоз) в печени 9 . Это препараты эссенциальных фосфолипидов, которые не только помогают восстанавливать клетки печени, защищая их от токсических воздействий, но и способствуют замедлению прогрессирования заболевания. 7-9

Источник

Место витамина Е в терапии НАЖБП

Исходя из имеющейся доказательной базы по вопросу эффективности и безопасности применения витамина Е, Американская Ассоциация по изучению заболеваний печени включила фармакотерапию витамином Е в новые рекомендации (май, 2012г.) Применение витамина Е открывает новые возможности в лечении стеатогепатита. Не только общие усилия врача и пациента по изменению образа жизни, использование лекарственных средств, влияющих на инсулинорезистентность, но и препараты, непосредственно воздействующие на имеющееся повреждение печени, помогут добиться клинического успеха в лечении НАЖБП.

Уже ни для кого не секрет, что неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является отдельным заболеванием, которое согласно ключевым патогенетическим механизмам входит в понятие метаболического синдрома. Распространенность НАЖБП в российской популяции колеблется около 27% [1], что сравнимо с уровнем в США (по некоторым данным до 34%). Более того, в структуре заболеваний печени НАЖБП занимает лидирующее положение, а прогрессирование заболевания в 15% случаев приводит к циррозу печени.

Широкое внимание специалистов к данной патологии трудно переоценить. За многие годы изучения НАЖБП и смежных проблем предпринимались попытки разработки терапии, воздействующей на течение заболевания. Так, среди патогенетических средств особо выделяются инсулиносенситайзеры и антиоксиданты, так как эти агенты оказывают влияние на ключевые пути гепатоцеллюлярного повреждения: инсулинорезистентность и оксидативный стресс (2-ой толчок «теории двух ударов»).

Препараты витамина Е, в качестве антиоксидантов в терапии НАЖБП, изучались в течение последних 10 лет. Теоретическое обоснование возможного клинического успеха объяснялось известными эффектами витамина Е. Среди них антиоксидантные и противовоспалительные свойства (антагонист продукции медиаторов воспаления – цитокинов и эйкозаноидов, ингибитор активации транскрипционного фактора NF-kB). В исследованиях на моделях мышей, кроме вышеназванных, были показаны эффекты угнетения апоптоза гепатоцитов и уменьшения воспаления на фоне экспериментального стеатогепатита [2].

На данный момент времени мы имеем целый «багаж» клинических исследований и мета-анализов по вопросу применения витамина Е при НАЖБП в фазе стеатогепатита. Сравнение результатов всех проведенных исследований весьма затруднительно из-за различных критериев включения, использования различных доз и форм выпуска витамина Е. Некоторые исследования не отвечают принципам медицины, основанной на доказательствах.

В то же время можно выделить главные вехи в изучении этой проблемы. В 2000г. было проведено небольшое пилотное исследование, включившее 11 человек с НАЖБП, принимавших ежедневно витамин Е в дозах 400-1200 МЕ в течение 4-10 месяцев. Результаты исследования свидетельствовали о снижении уровней АЛТ (р

Источник

Лекарственное повреждение печени, индуцированное приемом витаминов А и E

По данным DILIN (Drug Induced Liver Injury Network), лекарственные поражения печени (ЛПП) заметно участились в результате использования витаминных препаратов лицами, ведущими здоровый образ жизни. Наибольшую опасность представляет бесконтрольное употребление препаратов в повышенных дозах, что может привести к токсическим повреждениям печени. ЛПП могут быть связаны в том числе с приемом высоких доз витаминов А и Е. В статье представлены данные литературы о ЛПП, обусловленных применением препаратов и диетических добавок, содержащих витамины А и Е. Результаты ряда исследований демонстрируют повышение уровня печеночных трансаминаз, развитие нецирротической портальной гипертензии, гепатита и цирроза печени при гипервитаминозе А, тяжелых поражений печени, приводящих к трансплантации. Высокий риск развития геморрагического инсульта и даже увеличение смертности от разных причин ассоциируются с гипервитаминозом E, особенно при сочетанном применении высоких доз обоих витаминов. Проанализирован редкий случай ЛПП, ассоциированный с неконтролируемым приемом высоких доз комбинированного витаминного препарата Аевит. 23-летняя женщина без алкогольного анамнеза с отечно-асцитическим синдромом, синдромом гепатодепрессии без желтухи самостоятельно принимала препарат Аевит ежедневно по 15 капсул в течение двух лет. Заболевание дебютировало появлением отечно-асцитического синдрома. Тщательное исследование исключило вирусный гепатит (A, B, C и E), аутоиммунную, токсическую, ишемическую и метаболическую этиологию, в частности болезнь Вильсона. Аевит с высокой степенью вероятности был определен как этиологический фактор ЛПП. На основании результатов биопсии печени диагностирован хронический фокальный лобулярный гепатит лекарственной этиологии. Диагностирована нецирротическая портальная гипертензия, вызванная гипервитаминозом витамина А.

Лекарственные поражения печени (ЛПП) – одна из распространенных причин ее дисфункции [1, 2]. Гепатотоксические свойства и клинические проявления в виде печеночного цитолиза, которыми характеризуются современные препараты, а таковых насчитывается более тысячи, приводят к печеночной недостаточности [1–4].

В международной базе данных по мониторингу побочных действий лекарственных средств (Vigi Base) Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization) за 2016 г. содержалось 13 208 000 отчетов об индивидуальных неблагоприятных реакциях на препараты (ICSR – Individual Case Safety Report) [5–7].

В европейских странах и США ЛПП наблюдаются в среднем у 15 из 100 тыс. пациентов, использующих лекарственные средства (ЛС) [2, 8]. Острый гепатит и печеночная недостаточность развиваются в 10% случаев ЛПП [1, 8]. Согласно результатам проспективных исследований, хроническое течение отмечается в 7–14% ЛПП, показатели летальности или трансплантации органа варьируются от 3,7 до 11% [9–11].

ЛПП могут быть вызваны применением не только ЛС, но также растительных и поливитаминных биологически активных добавок (БАД) [12–14]. Эффективность БАД весьма сомнительна. Тем не менее они популярны среди населения. Количество зарегистрированных повреждений печени в результате их употребления ежегодно возрастает [14–16]. По данным ряда реестров ЛПП, доля подобных ЛПП колеблется от 2 до 20% всех выявленных случаев [17–19].

Согласительный консенсус по использованию ряда витаминов отсутствует. Между тем их употребление лицами обоего пола, ведущими здоровый образ жизни, возрастает [14, 16]. Врачи и пациенты недооценивают возможность развития гепатотоксического эффекта вследствие бесконтрольного приема витаминов [14, 16].

Во многих исследованиях продемонстрированы индивидуальные особенности гепатотоксичности аюрведических и китайских трав, зеленого чая, гербалайфа, в том числе витаминов А и E [20–23]. Жирорастворимые витамины А и E чаще рассматриваются как антиоксиданты, которые тормозят реакции, предупреждающие образование свободных радикалов, повреждающих клеточные мембраны [24–26]. Однако на фоне нарушения режима приема или сбоя в гепатобилиарной системе они оказывают токсическое воздействие на печень [25–27]. Более опасной считается передозировка этих витаминов при наличии острых и хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности печени [27, 28]. Из побочных эффектов передозировки витамина E следует отметить угнетающее воздействие на процесс свертывания крови и, как следствие, возможные кровотечения [26].

В ряде исследований у пациентов вследствие передозировки витамина А развивались ЛПП в виде гепатита, нецирротической портальной гипертензии (НПГ), цирроза печени [26–28].

G. Bucciol и соавт. в 2018 г. и Т. Mounajjed и соавт. в 2014 г. объяснили развитие НПГ при гипервитаминозе А облитерацией пространства Диссе в результате гиперплазии и гипертрофии звездчатых клеток, стимулированных липидными вакуолями их цитоплазмы, аккумулирующими ретинол [29, 30]. Дальнейшая активация клеток Ито может приводить к их трансформации в миофибробласты с выработкой большого количества коллагена и развитию перисинусоидального фиброза печени с формированием цирроза [30, 31]. Внутриклеточное удержание витамина А способствует не только прогрессированию фиброза, но и развитию канцерогенеза [30, 31].

При гипервитаминозе E зарегистрирована повышенная смертность по разным причинам [32, 33]. Тяжесть поражения печени в результате сочетанного гипервитаминоза А и E варьируется от легкого гепатита до острой печеночной недостаточности, требующей трансплантации [34, 35].

Витамин А (ретинол и другие ретиноиды) является основным компонентом для функционирования сетчатой оболочки глаза, поскольку образует зрительный пурпур родопсин, необходимый для зрительной адаптации в темноте [20, 28]. Витамин А в различных биохимических процессах играет роль кофактора, повышает митотическую активность эпителиальных клеток, а также предотвращает гиперкератоз через синтез РНК и сульфатированные мукополисахариды [20, 21, 28]. Ретинол всасывается в тонкой кишке при участии желчных кислот. Из кишечника он поступает в печень, где около 90% депонируется в звездчатых клетках. Суточная потребность в витамине А взрослого человека около 3000–3500 МЕ [26, 28].

Функция витамина E (альфа-токоферола) до конца не изучена. Структура витамина E делает его высокоэффективным антиоксидантом, он тормозит свободнорадикальные реакции, предупреждает образование перекисей, оказывающих повреждающее воздействие на клеточные мембраны, что обеспечивает функционирование нервной и мышечной систем [22–34]. Альфа-токоферол, находясь внутри фосфолипидного слоя клеточных мембран, защищает клеточные мембраны от окисления свободными радикалами [24]. Совместно с селеном он тормозит гемолиз эритроцитов, является кофактором некоторых ферментных систем – восстанавливает капиллярное кровообращение и повышает устойчивость тканей к гипоксии [23].

Гепатотоксичность витамина А

В 1937 г. швейцарскому химику Р. Karrer была присуждена Нобелевская премия по химии за работу «Исследование каротиноидов и флавинов», а также за изучение витаминов А и В₂ [36]. В клинической практике витамин А применяют в целях лечения и профилактики его дефицита. Высокие дозы жирорастворимых витаминов содержат многие БАД, как правило бесконтрольно используемые населением. Как следствие – увеличение частоты случаев хронической интоксикации жирорастворимыми витаминами [22, 34]. Только в США ежегодно регистрируется 10–15 случаев подобной хронической интоксикации [8–10].

Тяжелое повреждение печени в результате хронической интоксикации развивается при использовании высоких доз витамина А (> 40 000 МЕ/сут в течение нескольких лет) или сверхвысоких доз в течение непродолжительного периода (> 100 000–200 000 МЕ/сут в течение дней/недель) [26, 28]. Около 90% общего витамина А находится в печени, в основном в звездчатых клетках, которые склонны активироваться, приобретая миофибробластоподобный фенотип и производя большое количество внеклеточного матрикса [31].

Гистопатологическая картина при заболеваниях печени, обусловленных применением витамина А, характеризуется гиперплазией звездчатых клеток печени с наличием крупных, заполненных липидами вакуолей в цитоплазме клеток при электронной микроскопии, и облитерацией пространства Диссе с отложениями коллагена, что вызывает портальную гипертензию [29, 30].

Ряд авторов обнаружили гистологическое сходство между заболеваниями печени, вызванными витамином А, и первичным билиарным холангитом. Это позволило рекомендовать урсодезоксихолевую кислоту в качестве терапии холестатических типов поражения печени [37].

В литературе описано несколько клинических случаев ЛПП в результате гипервитаминоза А [31, 34, 36, 38–40].

N.L. Jeoffrey и соавт. в 2015 г. диагностировали НПГ вследствие воздействия лекарственных средств и поливитаминных добавок. При однозначных признаках портальной гипертензии отсутствовали цирроз и тромбоз в системе воротной вены [38].

Тесную корреляционную связь между тяжестью перисинусоидального фиброза и суточной дозой ретинола в виде зависимости «доза – эффект» установили M.C. Nollevaux и соавт. в 2006 г. Ученые пришли к выводу, что витамин А в высоких дозах токсичен для печени и может приводить к циррозу [31].

A.P. Geubel и соавт. в 1991 г. опубликовали результаты исследования клинической симптоматики и морфологических характеристик печени 41 пациента с ЛПП, обусловленных применением витамина А. Гистологические характеристики свидетельствовали о гиперплазии жировых клеток с флуоресцентными вакуолями. Цирроз печени зарегистрирован у 17 больных, легкий хронический гепатит – у десяти, НПГ – у пяти, «повышенное содержание вакуолей витамина А» – у девяти пациентов. За 4,6 года наблюдения зарегистрировано шесть летальных исходов вследствие заболевания печени. Точный факт употребления витамина А доказан в 29 случаях. Среди них суммарный кумулятивный прием был самым высоким у больных циррозом печени (423 ± 103 × 10 6 МЕ) и значительно ниже у больных нецирротической болезнью печени (88,5 ± 41 МЕ; р TM с двумя мультивитаминными таблетками (суточная норма потребления витамина А). Нарушенные функциональные пробы печени соответствовали холестатическому синдрому. Биопсия печени выявила патогномоничные признаки гепатотоксичности витамина А без обычного фиброза. После прекращения приема БАД и мультивитаминов проявления холестаза были полностью купированы. Этот случай доказывает, что длительное употребление витамина А в низких дозах может вызывать холестатические повреждения печени [37].

H.J. Kistler и соавт. в 1977 г. наблюдали обратимость портальной гипертензии у пациента с псориазом, длительно использовавшего ретинол в чрезмерных количествах. Авторы представили клинический случай манифестации гипервитаминоза А с портальной гипертензией без гистологических признаков цирроза печени. Все характерные признаки хронической интоксикации были обратимы после отмены препарата, нарушенная функция печени нормализовалась, а признаки портальной гипертензии полностью исчезли [40].

В настоящее время не существует надежного метода подсчета оптимальной дозы витамина А. Уровни ретинола в крови не отражают его накопления в печени. Поэтому уровень витамина А может оставаться в пределах нормы, несмотря на доказанную гиперплазию звездчатых клеток печени и повреждение печени [31]. Наиболее чувствительным методом оценки состояния витамина А по отношению к его запасам в печени является тест на разбавление изотопов [41, 42].

Гепатотоксичность витамина E

Витамин E (альфа-токоферол, токотриенол) – жирорастворимый антиоксидант, известный как ингибитор перекисного окисления липидов [24, 25]. С учетом данного свойства токоферол рассматривается как протектор при сердечно-сосудистых заболеваниях и используется при ишемической болезни сердца [26]. Однако эксперименты на животных показали, что большие дозы этого витамина нарушают абсорбцию других жирорастворимых витаминов [26]. Длительный прием высоких доз витамина E может вызвать дефицит витаминов D, А и K [25, 26, 43]. Суточная потребность витамина E для мужчин составляет 13 мг/сут, для женщин – 10 мг/сут. Исходя из результатов проведенных исследований, при длительном применении в дозах до 300 МЕ серьезные побочные эффекты регистрировались редко [23, 28]. При длительном приеме токоферола в количестве, превышающем 800 МЕ/сут, возрастал риск развития кровотечений, особенно при дефиците витамина К. Тяжелая форма передозировки влечет за собой развитие тромбофлебита, закупорку кровеносных сосудов [23, 28, 43]. Так, данные метаанализа показывают повышение риска развития геморрагического инсульта на 20% при использовании витамина E. Применение высокодозной добавки витамина E приводит к статистически значимому увеличению общей смертности [33, 44]. Учитывая указанные риски, эксперты Американской ассоциации по изучению заболеваний печени рекомендуют использовать витамин E только у взрослых пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, но не у больных сахарным диабетом и детей [45].

В одном из крупных обзоров литературы по гепатопротективным свойствам витамина E у человека и животных сказано, что витамин E характеризуется высоким гепатопротективным эффектом у животных, но не у человека. Гепатопротективное действие токоферола связано с уменьшением окислительного стресса в печени. При этом снижаются микросомальное перекисное окисление липидов, уровни фактора некроза опухоли, печеночного порфирина, воспаление и фиброз печени, нормализуются уровни аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, билирубина, глутатиона и улучшаются гистопатологические изменения в печени [22, 35]. В связи с этим исследователи изучали роль витамина E при заболеваниях печени. Однако анализ гистологического эффекта добавок альфа-токоферола при неалкогольном стеатогепатите не показал гистологического улучшения по сравнению с плацебо [45]. У пациентов с хроническим гепатитом С высокие дозы альфа-токоферола значительно снижали окислительный стресс, но не влияли на ферменты печени или гистологические особенности повреждения [32].

В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании алкогольного гепатита не зафиксировано положительного эффекта на фоне применения витамина E в дозе 1000 МЕ/сут [33].

Гепатотоксичность сочетанного применения витаминов А и Е

В литературе описаны единичные случаи ЛПП, спровоцированные одновременным приемом высоких доз жирорастворимых витаминов. Как правило, это отдельные наблюдения, связанные с гипервитаминозом А и E [35]. Самые опасные осложнения гипервитаминоза А и E – инфаркт миокарда, сепсис, расстройство центральной нервной системы. При назначении высоких доз появляются сонливость, головная боль и тошнота [25, 35]. Избыток витаминов А и E блокирует всасывание витамина K, возможно в результате конкурентного действия при диффузии в проксимальном отделе тонкой кишки [26]. В результате такого ферментативного процесса остатки глутаминовой кислоты превращаются в остатки гамма-карбоксилглутаминовой кислоты (Gla-радикалы). Gla-радикалы благодаря двум свободным карбоксильным группам участвуют в связывании кальция и играют важную роль в биологической активности всех известных Gla-белков [28]. Gla-белки участвуют в регулировании свертывания крови (протромбин (фактор II), факторы VII, IX, X, белки C, S и Z), метаболизме костной ткани (остеокальцин – Gla-белок кости или матрица Gla-белка) [35, 43].

G. Bjelakovic и соавт. в 2007 г. провели метаанализ 68 рандомизированных исследований с участием 232 606 пациентов (385 публикаций), посвященный влиянию антиоксидантных добавок на смертность от всех причин. Доказано, что и витамин А (относительный риск (ОР) 1,16; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,10–1,24), и витамин E (ОР 1,04; 95% ДИ 1,01–1,07) отдельно или в совокупности значительно повышают смертность. Одновременное лечение бета-каротином, витамином А и витамином E также повышает летальность [44].

Больная Л. 23 лет, домохозяйка, поступила в Центр диагностики заболеваний печени Московского клинического научно-практического центра им. А.С. Логинова в сентябре 2018 г. с жалобами на тяжесть в правом подреберье и эпигастральной области, общую слабость, сухость кожи, выпадение волос, увеличение живота, отеки нижних конечностей. Пациентка в течение двух лет самостоятельно для «общего оздоровления» принимала препарат Аевит (комплекс жирорастворимых витаминов А и Е) в повышенных дозах (15 капсул в сутки), что соответствовало 1500 МЕ/сут альфа-токоферола ацетата и 1 500 000 МЕ/сут ретинола. Использование травяных добавок, чаев, наркотических и любых других ЛС отрицала, алкоголь употребляла крайне редко. Семейный анамнез без особенностей. При физическом осмотре – субиктеричность склер, увеличение печени на 1,5 см из-под края реберной дуги, селезенки на 3 см. Признаков печеночной энцефалопатии нет. Начальные лабораторные исследования выявили умеренное повышение уровней аспартатаминотрансферазы – 62,4 МЕ/л, щелочной фосфатазы – 251 МЕ/л, гипоальбуминемию (альбумин – 30 г/л). Гемоглобин – 114,0 г/л, эритроциты – 3,58 × 10 6 /мкл, лейкоциты – 3,8 × 10 9 /л, тромбоциты – 97,0 × 10 3 /мкл. Остальные лабораторные показатели, включая уровни глюкозы и креатинина, в пределах нормы. Больной начато внутривенное введение адеметионина. Проведена полная оценка причин повреждения печени: исключен вирусный гепатит (гепатит A, B, C и E), вирус иммунодефицита человека, аутоиммунный гепатит (исследован полный спектр аутоантител, уровень иммуноглобулина G), исключены системные воспалительные заболевания (системная склеродермия, синдром Шегрена), болезни накопления, в частности болезнь Вильсона. Этиологию повреждения печени предварительно определили как связанную с ЛС. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) брюшной полости выявлены диффузные изменения печени, гепатоспленомегалия, портальная гипертензия, небольшой асцит. По данным фиброэластометрии печени, эластичность – 13,3 кПА, что соответствовало стадии F4 по шкале METAVIR, то есть циррозу печени. Была проведена стандартизированная оценка причинной связи и степени тяжести повреждения печени по шкале Русселя Юклафа (RUCAM), согласно которой этиологическая связь с ЛС (Аевит) была определена с высокой вероятностью (≥ 7 баллов).

На основании результатов лабораторных и инструментальных исследований (цитолитический и холестатический синдромы, синдром гиперспленизма, выраженный фиброз печени при фиброэластометрии, УЗИ-признаки портальной гипертензии) установлен предварительный клинический диагноз: цирроз печени лекарственной этиологии, минимальной биохимической активности с синдромом холестаза, класс В по шкале Чайлда – Пью (6 баллов), портальная гипертензия – расширение воротной и селезеночной вен, спленомегалия, синдром гиперспленизма – латентная тромбоцитопения, лейкопения легкой степени, печеночная энцефалопатия 0–1-й степени. Для верификации диагноза выполнена биопсия печени. Гистологических признаков цирроза печени не выявлено. При окраске биоптата на медь болезнь Вильсона исключена. При окрашивании на железо изменений, характерных для гемохроматоза, не обнаружено. Патоморфологическое заключение свидетельствовало о фокальном лобулярном гепатите лекарственной этиологии (гипервитаминоз А) (рис. 1 и 2). Морфологическое заключение: хронический фокальный лобулярный гепатит низкой степени активности, вероятнее всего лекарственной этиологии (гипервитаминоз А). Активность по METAVIR A1, стадия фиброза F1.

По данным биопсии печени, диагностирован лекарственный гепатит вследствие гипервитаминоза А. Дополнительно выполнено дуплексное сканирование сосудов брюшной полости и сосудов печени для уточнения наличия портальной гипертензии. Выявлено увеличение диаметра вен портальной системы (воротная вена – 14,5 мм, селезеночная – 8,8 мм), свидетельствовавшее об умеренно выраженных признаках внепеченочной формы портальной гипертензии с повышением скоростных показателей по висцеральным артериям.

У больной Л. 23 лет, принимавшей длительно препарат Аевит в повышенных дозах, развился гипервитаминоз А и Е, клинически проявившийся астеническим, отечно-асцитическим, цитолитическим и холестатическим синдромами. На основании клинических данных и результата фиброэластометрии печени предварительно диагностирован цирроз печени. Однако результаты морфологического исследования не подтвердили цирроз печени и показали характерную гистологическую картину лекарственного гепатита. Развитие НПГ скорее всего было вызвано облитерацией пространства Диссе в результате гиперплазии и гипертрофии звездчатых клеток, стимулированных липидными вакуолями, аккумулирующими в их цитоплазме ретинол. Результаты фиброэластометрии, показавшие выраженный фиброз печени, можно объяснить завышением показателей на фоне значительного количества жировых вакуолей в структуре печени.

Заключительный диагноз был сформулирован как лекарственный гепатит, индуцированный гипервитаминозом А и E, низкой биохимической активности с синдромом холестаза, A1, F1 по шкале METAVIR, НПГ.

Пациентке при выписке из стационара было рекомендовано продолжить гепатопротективную терапию препаратом урсодезоксихолевой кислоты в дозе 750 мг/сут, исключить прием любых лекарственных препаратов (в том числе поливитаминных биодобавок). После трехмесячного амбулаторного наблюдения у пациентки не зарегистрировано прогрессирования симптомов заболевания, она сообщила о хорошем самочувствии. Повторные функциональные тесты печени не выявили отклонений от нормальных величин. Признаки портальной гипертензии не определялись, что еще раз свидетельствовало в пользу диагноза НПГ, которая регрессирует при устранении этиологического фактора.

Источник