Витамином производным оксиметилпиридина является

РЕТИНОЛ

РЕТИНОЛ (син. аксерофтол) — жирорастворимый витамин, один из витамеров витамина A; в медицине производные ретинола используют в качестве лекарственно-профилактических средств.

Биол. активностью витамина А в разной степени обладают его витамеры: ретинол, ретиналь, ретиноевая к-та и дегидроретинол.

Р.— один из первых идентифицированных витаминов (см.), он был открыт в 1915 г. Мак-Коллумом (E. V. McCollum) и Дейвисом (М. Davis), к-рые установили, что рост экспериментальных животных (крыс) зависит от вещества, растворимого в органических растворителях. Это вещество они назвали витамином А. Позднее из печени рыб был выделен витамер витамина А — витамин А 2 (дегидроретинол).

Чистый Р. образует крупные кристаллы светло-желтого цвета. Он существует в транс- и цис-формах (см. Изомерия). Для транс-изомера Р. характерен максимум поглощения при длине волны 325 нм, t°пл 63—64°; для цис-изомера максимум поглощения находится при длине волны 328 нм, а t°пл 59—60°. Ретинол устойчив к действию щелочей, но разрушается в кислой среде. В растворах Р. легко окисляется на воздухе, в результате чего исчезает характерный максимум поглощения в УФ-области спектра. Окисленный Р. теряет витаминную активность. Окисление Р. можно предотвратить с помощью антиокислителей (см.) или ингибиторов свободнорадикальных процессов (см. Радикалы свободные). Для этого используют а-токоферол (витамин Е) или синтетические антиоксиданты.

Роль витамина A в организме

Роль витамина А в организме связана с процессами размножения и роста, поддержанием иммунного статуса, функцией зрения (фоторецепцией), дифференцировкой эпителиальных тканей. Значение витамина А для нормальной дифференцировки и развития эпителиальной ткани (в т. ч. сперматогенного эпителия и плаценты), возможно, обусловлено его участием в форме ретинилфосфата в переносе остатков сахаров (фукозы, маннозы) при синтезе гликопротеидов клеточных мембран. Этот же механизм может лежать в основе участия витамина А в функционировании иммунной системы.

Р. участвует в механизме зрения (см.). Производное ретинола — ретиналь — является хромофором зрительных пигментов у всех животных (см. Зрительные пигменты, Родопсин) за исключением нек-рых рыб, у к-рых хромофором является дегндроретиналь.

Витамер витамина А — ретиноевая к-та — обладает лишь частичной активностью витахмина А. Она поддерживает дифференцировку эпителия и рост экспериментальных животных, но не активна в отношении процессов размножения и фоторецепции.

В организме животных (кроме хищников) Р. синтезируется в стенке кишечника из p-каротина (см. Каротин). Превращение каротина в витамин А в кишечнике зависит от поступления с пищей жиров и белков, а также от достаточного поступления в кишечник желчи и активной липазы (КФ 3.1.1.3). Витамины Е и С и другие естественные антиоксиданты предохраняют витамин А от разрушения в кишечнике. Транспортируется Р. кровью после образования комплекса со специальным ретинолсвязывающим белком плазмы крови. В тканях Р. находится в виде эфиров пальмитиновой и других жирных к-т, в таком виде он накапливается и в печени. Р.— один из немногих витаминов, к-рый может депонироваться в организме в больших количествах.

Биол. активность витамина А и его содержание в пищевых продуктах выражают в ретиноловых эквивалентах (микрограммах или миллиграммах ретинола) или в международных единицах (ME): 1 ME витамина А соответствует б иол. активности 0,3 мкг ретинола или 0,344 мкг ретинилацетата. Суточная потребность в витамине А для взрослого человека 1,0 мг, для беременных и кормящих женщин 1,25—1,5 мг, для детей и подростков от 0,4 до 1,0 мг.

Основным источником витамина А являются богатые каротином растения: морковь, шиповник, черешня, тыква, листовые зеленые овощи — шпинат, зеленая капуста; много каротина в сливочном масле, молоке, желтках куриных яиц. Наиболее богата витамином А печень животных, в т. ч. печень морских млекопитающих и рыб; печень крупного рогатого скота содержит ок. 500 ME витамина А в 1 г, печень свиньи — ок. 200 ME в 1 г. В рыбьем жире (жире печени трески) содержание витамина А не менее 350 ME в 1 г.

При поступлении Р. в организм в дозах, существенно превышающих физиол. потребность, возможно развитие гипервитаминоза А (см. Гипервитаминозы). При этом отмечают головную боль, рвоту, головокружение, повышенную раздражительность, шелушение кожи и выпадение волос. Есть данные, что в концентрациях, превышающих физиологические, Р. оказывает повреждающее действие на клеточные и субклеточные мембраны.

Р. количественно определяют спектрофотометрически (см. Бессея методы) и по цветной реакции Карра — Прайса: в хлороформном растворе SbCl₃ ретинол окрашивается в васильково-синий цвет (максимум поглощения при 620 нм). Большое распространение получил флюориметрический метод определения ретинола (см. Флюориметрия).

Первым проявлением недостатка Р. в организме служит нарушение сумеречного зрения — гемералопия (см.), т. е. нарушение способности глаза адаптироваться к темноте, так наз. куриная слепота. Затем может развиться ксерофтальмия (см.). В дальнейшем иногда появляется некроз роговицы — кератомаляция (см. Глаз, патология) и панофтальмит (см.). Кроме того, наблюдается ороговение кожи (см. Гиперкератоз) и слизистых оболочек, особенно слизистых оболочек рта, нижних отделов дыхательных путей и пищевода, повреждается ткань желез внутренней секреции, в т. ч. половых, повышается чувствительность к инф. заболеваниям. В тканях экспериментальных животных с авитаминозом А возрастает потребление кислорода, повышается содержание фосфатидов и снижается содержание холестерина. Возможно развитие так наз. вторичного гиповитаминоза А, обусловленного нарушением его всасывания в кишечнике.

Ретинол как препарат

В качестве лечебно-профилактических средств в медицине используют ретинола ацетат (Retinoli acetas) и ретинола пальмитат (Retinoli palmitas), к-рые относятся к группе витаминных препаратов (см.). Ретинола пальмитат быстрее и полнее всасывается в тонкой кишке, чем ретинола ацетат, что связано с повышенной способностью ретинола пальмитата к эмульгированию.

Ретинола ацетат представляет собой белые или бледно-желтые кристаллы, нерастворимые в воде, растворимые в маслах и спирте; он теряет активность под действием кислорода воздуха и на свету. Ретинола пальмитат представляет собой однородную массу светло-желтого цвета, плохо растворимую в воде; он плавится при температуре, близкой к 26°, превращаясь в прозрачную маслянистую жидкость.

Препараты Р. применяют при гипо- и авитаминозных А состояниях; при заболеваниях глаз — пигментном ретините (см. Тапеторетинальные дистрофии), ксерофтальмии (см.), гемералопии, поверхностном кератите (см.), поражении роговицы (см.), конъюнктивите (см.), пиодермии (см.), экзематозном поражении век (см.); при инфекционных болезнях и их осложнениях — дизентерии (см.), кори (см.), пневмонии (см.), бронхите (см.) и др.; при заболеваниях кожи — ихтиозе (см.), фолликулярном дискератозе (см. Дарье болезнь), старческом кератозе (см.), туберкулезе кожи (см. Туберкулез внелегочный), псориазе (см.), нек-рых формах экземы (см.); при заболеваниях органов пищеварения — хрон. гастритах (см.), воспалительных и эрозивно-язвенных поражениях кишечника (см.), циррозах печени (см.) и др.

Препараты назначают внутрь сразу после еды; ретинола ацетат назначают также внутримышечно. Р-ры ретинола ацетата для инъекций перед введением подогревают до температуры тела.

Суточные профилактические дозы витамина А для взрослых 5000 ME, для беременных 6600 ME, для кормящих женщин 8250 ME; для детей до 1 года 1650 ME, от 1 года до 6 лет 3300 ME, от 7 лет 5000 ME. В условиях Крайнего Севера профилактические дозы витамина А для беременных и кормящих женщин, а также для детей должны быть увеличены на 50%.

При гиповитаминозах или авитаминозах А средней тяжести суточные лечебные дозы для взрослых составляют 33 000 ME; для детей от 1000 до 5000 ME в зависимости от возраста. При заболеваниях кожи 50 000—100 000 ME в сутки для взрослых и по 5000—10 000— 20 000 ME для детей.

Высшие разовые дозы витамина А не должны превышать 50 000 ME для взрослых и 5000 ME для детей.

Препараты Р., особенно при лечении детей и при назначении высоких доз, следует применять под наблюдением врача, поскольку при передозировках могут возникать состояния гипервитаминоза, а также наблюдаться обострения желчнокаменной болезни и хрон. панкреатита. При внутримышечных инъекциях ретинола ацетата возможны местная болезненность и иногда образование инфильтратов.

Формы выпуска: драже по 3300 ME (для профилактических целей), таблетки ретинола ацетата по 33 000 ME; р-р ретинола ацетата в масле по 5000, 33 000 и 100 000 ME в капсулах; 3,44%, 6,88% или 8,6% р-ры ретинола ацетата в масле, содержащие в 1 мл соответственно 100 000, 200 000 и 250000 ME; р-ры ретинола ацетата в масле по 25 000, 50 000 или 100 000 МБ в 1 мл в ампулах для инъекций; 5,5%, 11,0% или 46,5% р-ры ретинола пальмитата в масле, содержащие в 1 мл соответственно 100 000, 200 000 и 300 000 ME; 1,651% р-р ретинола пальмитата, содержащий в 1 мл ок. 33 000 ME, применяют в педиатрии для комплексной терапии рахита (см.), респираторных вирусных болезней (см.), протекающих на фоне экссудативного диатеза, острых и хрон. бронхолегочных заболеваний, гипотрофии (см.) и коллагенозов (см. Коллагеновые болезни). Ретинола ацетат и ретинола пальмитат входят также в состав различных поливитаминных препаратов.

Хранят препараты витамина А во флаконах из темного стекла в прохладном, защищенном от света месте.

Библиография: Витамины, под ред. М. И. Смирнова, с. 46, М., 1974; Клиническая фармакология, под ред. В. В. Закусова, с. 353, М., 1978; Халмурадов А. Г., Топкий В. Н. и Чаговец Р. В. Транспорт жирорастворимых витаминов, Киев, 1980; Экспериментальная витаминология, под ред. Ю. М. Островского, с. 132 и др., Минск, 1979.

М. А. Островский; В. М. Авакумов (фарм.).

Источник

Оксиметилпиридиновые витамины и их производные

К производным пиридина относится группа витаминов В₆, или оксиметилпиридиновых витаминов. Они содержатся в различных растениях и органах животных. Наибольшее их количество находится в дрожжах, неочищенных зернах злаков, картофеле, овощах, мясе, рыбе, молоке, печени трески и крупного рогатого скота, яичном желтке.

Вещество, обладающее В₆-витаминной активностью, получено в нашей стране в 1937 г. из дрожжей. Затем было установлено, что витамин В₆ — это не одно, а несколько сходных по химической структуре веществ, общая формула которых:

Характерное свойство витаминов группы В₆ — их способность взаимопревращаться друг в друга по схеме:

Процесс превращения может идти в обратном направлении.

Основным лекарственным веществом витаминов группы В₆ является пиридоксина гидрохлорид. Сравнительно несложная химическая структура позволила осуществить синтез пиридоксина из алифатических соединений. Известно много различных вариантов синтеза. Наиболее эффективный из них основан на циклизации N-формил-D,L-аланина в производное оксазола, последующей его циклоконденсации с эфиром 1,4-бутендионовой кислоты. Полученный бицикл в кислой среде расщепляется и дегидратируется в производное пиридина, которое гидрируют до пиридоксина:

Применяют также фосфорный эфир пиридоксаля — пиридоксальфосфат, являющийся коферментной формой пиридоксина.

По физическим свойствам они отличаются друг от друга (табл. 60.5):

60.5. Свойства оксиметилпиридиновых витаминов и их производных

Пиридоксина гидрохлорид трудно растворим в этаноле, легко растворим в воде, пиридоксальфосфат медленно и мало растворим в воде, но практически нерастворим в этаноле и хлороформе.

Установить подлинность пиридоксина гидрохлорида и пиридоксальфосфата можно по УФ-спектрам. Их растворы в фосфатном буферном растворе (pH 7) имеют в области 280-450 нм максимумы поглощения: у пиридоксина гидрохлорида при 254 и 324 нм, у пиридоксальфосфата — при 330 и 388 нм.

Испытания этих лекарственных веществ (по ФС) основаны на химических свойствах, обусловленных наличием в молекулах пиридинового цикла, фенольного гидроксила, альдегидной группы, атомов азота, фосфора, связанной хлороводородной кислоты.

Фенольный гидроксил обнаруживают с помощью иона железа (III) (красное окрашивание, исчезающее от добавления разведенной серной кислоты). Наличие фенольного гидроксила в молекуле пиридоксина и в a-положении пиридинового цикла незамещенного атома водорода создает возможности для получения азокрасителей с различными диазосоединениями. А.М.Алиевым предложен способ идентификации и фотоколориметрического определения пиридоксина с помощью этой реакции. Для повышения стойкости образующихся окрашенных азосоединений им разработан способ, основанный на получении металлокомплекса пиридоксина с азокрасителем. В качестве реактива использована стабилизированная хлоридом цинка соль диазония. Образование металлокомплекса пиридоксина с азокрасителем происходит по схеме:

Эта реакция специфична для витаминов группы В₆ и позволяет их дифференцировать по различной окраске. Пиридоксина гидрохлорид образует стойкое красно-фиолетовое окрашивание, пиридоксамина дигидрохлорид — красное, пиридоксаль — желто-оранжевое.

Идентифицировать пиридоксин можно по образованию индофенольного красителя с 2,6-дихлорхинонхлоримидом. Образующийся окрашенный в голубой цвет продукт извлекают бутиловым спиртом:

В присутствии борной кислоты образование индофенольного красителя не происходит, так как пиридоксин связывается в боратный комплекс:

Отсутствие положительной реакции в этих условиях служит подтверждением подлинности пиридоксина гидрохлорида.

Из других реактивов используют для идентификации пиридоксина гидрохлорида гетерополикислоты — кремневольфрамовую и фосфорновольфрамовую. Они образуют белые осадки кремневольфрамата или фосфорновольфрамата пиридоксина. При действии на кристаллы пиридоксина гидрохлорида 1%-ным раствором ванадата аммония в концентрированной серной кислоте образуется сине-фиолетовое окрашивание, обусловленное восстановлением ванадия (V) до ванадия (IV) (VO 2+ — синего цвета) или ванадия (II) (V 2+ — фиолетового цвета). Водный раствор пиридоксина гидрохлорида имеет в УФ-свете голубую флуоресценцию.

Реактивом на альдегидную группу в молекуле пиридоксальфосфата служит фенилгидразина гидрохлорид, который при добавлении в виде солянокислого раствора вызывает образование желтого хлопьевидного остатка фенилгидразона:

Осадок растворяется при добавлении 0,1 М раствора гидроксида натрия.

Пиридоксина гидрохлорид дает положительную реакцию на хлориды, а пиридоксальфосфат — на фосфаты (после разрушения при кипячении в присутствии азотной кислоты). В качестве реактива на фосфат-ион используют молибдат аммония (желтый осадок).

При испытании на чистоту в пиридоксальфосфате устанавливают методом ТСХ (на пластинках Силуфол УФ-254) наличие примеси пиридоксаля (не более 1%) и спектрофотометрически (при 740 нм) содержание свободной фосфорной кислоты (не более 0,4%) на основе реакции с молибдатом аммония.

Количественно пиридоксина гидрохлорид определяют двумя способами. Один из них основан на использовании метода неводного титрования:

Второй способ заключается в нейтрализации связанной хлороводородной кислоты 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор бромтимоловый синий):

Содержание пиридоксальфосфата определяют методом неводного титрования, но без добавления ацетата ртути (II). При этом определении используют растворитель — смесь уксусного ангидрида и муравьиной кислоты, а в качестве индикатора раствор судана III.

Количественное определение пиридоксина гидрохлорида в таблетках может быть выполнено фотоэлектроколориметрическим методом на основе цветной реакции с 2,6-дихлорхинонхлоримидом (при длине волны 620 нм) и полярографическим методом (по высоте длин волн испытуемого и стандартного образцов).

Пиридоксина гидрохлорид хранят в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла в прохладном месте. Пиридоксальфосфат более устойчив, поэтому его хранят в сухом защищенном от света месте при комнатной температуре.

Пиридоксина гидрохлорид (витамин B₆) применяют при токсикозах у беременных, различных видах паркинсонизма, хорее, пеллагре, острых и хронических гепатитах, некоторых кожных и других заболеваниях. Назначают внутрь, подкожно, внутримышечно и внутривенно по 0,02–0,05–0,1 г в сутки.

Показания для применения пиридоксальфосфата, представляющего собой кофермент витамина B₆, аналогичны. Назначают его в виде таблеток по 0,01 и 0,02 г.

Источник