Витамин В12 в лечении заболеваний нервной системы
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Дефиниция, эпидемиология, патогенез, клиническое течение дорсопатий
Читайте в новом номере
Статья посвящена применению витамина В12 в лечении заболеваний нервной системы
Начиная со второй половины ХХ в. и по настоящее время продолжаются клинические исследования, изучающие эффективность применения витаминов группы В при различных неврологических заболеваниях. Витамины группы В (прежде всего В1 (тиамин), В6 (пиридоксин), В12 (цианокобаламин)) в течение многих лет широко используются в клинической практике. Одной из целей назначения витаминов является восполнение их дефицита, развивающегося при различных состояниях: неполноценном питании или диетических ограничениях у вегетарианцев, хроническом алкоголизме, применении некоторых лекарственных препаратов (например, изониазида), после хирургических вмешательств на желудочно-кишечном тракте, синдроме мальабсорбции. Проведенные исследования показали, что недостаток витаминов группы В даже в развитых странах – совсем не редкость. Так, в США и Великобритании дефицит витамина В12 отмечается у 6% населения, преимущественно в старших возрастных группах [1].
Некоторые генетические заболевания, например пиридоксин-ассоциированная эпилепсия, сопровождаются нарушением метаболизма витаминов группы В. Недостаток основных витаминов указанной группы приводит к разнообразной патологии, включая моно- и полиневропатии, энцефало- и миелопатии дефицитарного генеза [2]. Однако применение витаминов группы В является патогенетически обоснованным и при отсутствии их дефицита – в связи с тем, что в виде своих коферментов они принимают активное участие в биохимических процессах, обеспечивающих нормальную функциональную активность различных структур нервной системы. В этой связи витамины группы В часто называют нейротрофическими или нейротропными витаминами.
Одним из наиболее значимых для нормального развития и функционирования нервной системы является витамин В12 (цианокобаламин).
История открытия витамина В12 началась в середине XIX в. с описания заболевания, главным проявлением которого была особая форма анемии со смертельным исходом. Спустя 20 лет эта болезнь получила название «пернициозная анемия». В 1934 г. врачи Д. Майкот и У.П. Мёрфи получили Нобелевскую премию за открытие лечебных свойств витамина В12, и только спустя 12 лет началось производство лекарственного препарата [3].
Витамин В12 – общее название 2-х химических вариантов молекулы кобаламина – цианокобаламина и гидроксикобаламина. Это единственный витамин, который содержит незаменимые минеральные элементы (главным образом кобальт), а также единственный водорастворимый витамин, способный накапливаться в организме – он аккумулируется главным образом в печени, а также в почках, легких и селезенке. Организм человека не способен к его синтезу. При этом витамин В12 вырабатывается микроорганизмами в пищеварительном тракте любого животного, включая человека, как продукт жизнедеятельности микрофлоры, однако он не может усваиваться, т. к. образуется в толстой кишке и не попадает в тонкий кишечник для всасывания [4, 5].
Витамин В12 в организме человека
Основными источниками витамина B12 для человека являются мясо, говяжья печень, почки, рыба, молоко, яйца. Суточная потребность в витамине B12 для взрослых – от 2 до 3 мкг/сут, для детей – от 0,3 до 1 мкг/сут, беременных и кормящих женщин – от 2,6 до 4 мкг/сут [4].
Цианокобаламин (витамин В12), превращаясь в организме с помощью ферментных систем в активные коферменты (метилкобаламин и дезоксиаденозилкобаламин), участвует в процессе кроветворения и созревания эритроцитов, в синтезе креатинина, метионина, нуклеиновых кислот, необходим для роста и репликации клеток. Витамин B12 играет важную роль в аминокислотном и углеводном обмене, биосинтезе ацетилхолина, образовании и функционировании белковых и жировых структур миелиновой оболочки нервного волокна, регулирует работу свертывающей системы крови, уменьшает высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров (глутамата). Витамин B12 и метионин, а также витамин С играют значимую роль в работе центральной и периферической нервной системы, участвуя в обмене веществ при выработке моноаминов [6–8].
Причиной дефицита витамина В12 у 50–70% пациентов (чаще – у лиц молодого и среднего возраста, несколько чаще – у женщин) является недостаточная секреция слизистой желудка внутреннего фактора Кастла (ВФК), вызванная образованием антител к париетальным клеткам желудка, продуцирующим ВФК, или к участку связывания ВФК с витамином В12. Примерно в 20% случаев отмечается наследственная отягощенность в отношении дефицита ВФК [9]. В этих случаях следствием дефицита витамина В12 является развитие так называемой пернициозной анемии. Кроме того, дефицит витамина В12 может быть обусловлен опухолью желудка, гастрэктомией, синдромом мальабсорбции, гельминтозами и дисбактериозом, несбалансированным питанием. К другим причинам относятся наследственные заболевания, характеризующиеся нарушением продукции белков, связывающихся с витамином В12, или дефектом образования активных форм витамина; нарушения метаболизма и/или повышенная потребность в витамине (тиреотоксикоз, беременность, злокачественные новообразования), а также длительный прием блокаторов Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы. Следует отметить, что резерва витамина В12 в организме даже при ограниченном его поступлении хватает на 3–4 года [7–9].
Неврологические расстройства при дефиците витамина В12
Дефицит цианокобаламина, помимо пернициозной анемии, примерно у трети пациентов приводит к поражению нервной системы. Основными неврологическими проявлениями дефицита витамина В12 являются: поражение спинного мозга (подострая комбинированная дегенерация боковых и задних столбов, или фуникулярный миелоз), головного мозга (деменция), зрительных нервов и периферических нервов конечностей с развитием дистальной сенсорной полиневропатии [8]. Возможно также сочетанное поражение центральной и периферической нервной системы.
Непосредственными причинами неврологических расстройств являются нарушение синтеза метионина, замедление окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и накопление токсичного для нервной системы метилмалоната, вызывающего жировую дистрофию нейронов и демиелинизацию нервных волокон [10]. Кроме того, отмечены накопление в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) нейротоксичных веществ и уменьшение содержания нейротрофических факторов. В экспериментальных работах на лабораторных крысах установлено, что недостаток витамина В12 сопровождается увеличением содержания в ЦСЖ фактора некроза опухоли, уменьшением концентрации эпидермального фактора роста нервов и интерлейкина-6. Коррекция поступления витамина В12 устраняет данные нарушения [11].
В ряде исследований было установлено, что дефицит витамина В12 и витамина В9 (фолиевая кислота) у матери может привести к дефектам развития нервной трубки и формированию патологии нервной системы у плода. Нарушение формирования нервной трубки в период беременности проявляется патологией структур скелета (недоразвитие конечностей, расщепление твердого неба, spina bifida), спинного (миеломенингоцеле) и головного мозга (недоразвитие, кисты, мальформации, гидроцефалия) новорожденных. Результаты нескольких исследований показали, что включение в диету беременных продуктов, богатых фолиевой кислотой, прием адекватных доз фолиевой кислоты и витамина В12 значительно уменьшают риск развития дефектов закладки нервной трубки у плода [12–14].
В настоящее время доказано, что дефицит витаминов В6, В12 и В9, возникающий в результате особенностей диеты и/или нарушения абсорбции, является одним из основных факторов риска развития гипергомоцистеинемии, представляющей собой независимый фактор риска развития атеросклероза, тромбозов, сосудистых заболеваний головного мозга и деменции [15].
Фармакологические эффекты витаминов группы В
Показано, что использование препаратов витаминов группы В, в т. ч. В12, позволяет уменьшить содержание гомоцистеина в крови. Установлено, что назначение высоких доз витаминов группы В значительно снижает прогрессирование атеросклероза на ранних стадиях процесса. Обследование 779 здоровых людей и 188 пациентов с ишемическими инсультами и транзиторными ишемическими атаками показало, что низкий уровень витаминов В9 и В12 в крови, особенно в случаях их сочетанного дефицита, повышает риск развития ишемии головного мозга [16, 17]. Таким образом, дальнейшие перспективы применения витаминов группы В (В9, В1, В6, В12) при сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях головного мозга несомненны, однако необходимо проведение клинических контролируемых исследований для оценки эффективности и безопасности лекарственных препаратов.
В настоящее время доказано участие витаминов группы В и, в частности, витамина В12 в реализации познавательных способностей человека. Так, в Оксфордском университете (Великобритания) в течение 10 лет оценивались когнитивные функции 1648 испытуемых в различных возрастных группах. Было установлено, что низкие показатели содержания витамина В12 в сыворотке крови сочетались с повышением концентрации метилмалоновой кислоты и коррелировали с более быстрыми темпами снижения познавательных способностей у обследованных лиц [17,18].
J. Kalita и U.K. Misra (Индия) провели оценку когнитивных функций с использованием методики когнитивных вызванных потенциалов головного мозга у 36 пациентов с мегалобластной анемией в возрасте от 16 до 80 лет [19]. Установлено, что клинические и нейрофизиологические показатели состояния познавательных функций у обследованных были снижены и соответствовали таковым в 14-летнем возрасте. МРТ головы обнаружило изменения белого вещества и признаки корковой атрофии. Аналогичные изменения вещества головного мозга, по данным МРТ, были выявлены и другими исследователями [20, 21].
Установлено наличие корреляции содержания витамина В12 и метилмалоновой кислоты в плазме крови, темпов атрофии вещества головного мозга и снижения познавательных способностей человека. В проспективном исследовании с участием 107 испытуемых в возрасте от 61 до 87 лет в течение 5 лет оценивались вышеуказанные параметры. Ученые пришли к выводу, что низкое содержание витамина В12 в плазме крови является причиной прогрессирующей атрофии вещества головного мозга и последующих нарушений когнитивных функций [22].
Анальгетический эффект
Начиная с 1950-х гг. витамины группы В активно применяются для лечения болевых синдромов различной этиологии. Следует отметить, что до последнего времени болеутоляющий эффект витаминов В1, В6 и В12 неоднократно ставился под сомнение. Поскольку обезболивающий механизм действия указанных веществ долгое время оставался неясным, многие ученые полагали, что анальгетическое действие витаминов группы В – всего лишь эффект плацебо. Однако исследования последних лет позволили создать серьезную теоретическую базу, подтверждающую обезболивающий эффект витаминов группы В при ноцицептивной и невропатической боли. В настоящее время опубликованы результаты более 100 исследований, показавших клиническое улучшение при применении витаминов группы В у пациентов с болевыми синдромами. Предполагают, что витамин В12 имеет наиболее выраженный анальгетический эффект [23, 24].
В 2000 г. было проведено первое рандомизированное контролируемое исследование эффективности внутримышечных инъекций витамина В12 при хронических болях в спине. Результаты клинического неврологического обследования 60 больных в возрасте от 18 до 65 лет показали достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома и улучшение двигательных функций. В другом контролируемом исследовании проводилось сравнение эффективности витамина В12 и антидепрессанта нортриптилина в лечении нейропатической боли у 100 пациентов с диабетической полиневропатией (ДПН). Было отмечено достоверное снижение интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в группе, получавшей инъекции витамина В12, по сравнению с группой, получавшей нортриптилин. Кроме того, на фоне терапии витамином В12 у пациентов с ДПН отмечалось достоверное уменьшение выраженности парестезий, жжения и зябкости ног [23, 25, 26].
Ряд экспериментальных исследований показал наличие обезболивающего эффекта отдельных витаминов группы В и их комплексов при невропатической боли [27, 28]. При сдавливании дорзального ганглия или наложении лигатуры на седалищный нерв вводимые интраперитонеально витамины В1, В6 и В12 уменьшали температурную гипералгезию. Повторные введения витаминов группы В вызывали стойкое уменьшение температурной гипералгезии, причем комбинация витаминов группы В оказывала синергический эффект при обеих моделях невропатической боли.
Исследовано влияние витаминов группы В на активность ноцицептивных нейронов ЦНС. Установлено, что активность ноцицептивных нейронов при стимуляции С-волокон седалищного нерва дозозависимо уменьшается на фоне инъекций витамина В6 и комплекса витаминов В1, В6 и В12. В эксперименте на лабораторных крысах обнаружено подавление ноцицептивных ответов не только в заднем роге спинного мозга, но и в зрительном бугре. Инъекции витаминов В6 и В12 в большей степени уменьшали ноцицептивную активность, чем витамин В1. В экспериментальном исследовании формальдегидной модели ноцицептивной боли также был выявлен антиноцицептивный эффект комбинации В1, В6 и В12, что предполагает действие комплекса витаминов группы В на синтез и функциональную активность медиаторов воспаления [29]. Установлено также, что комплекс витаминов группы В усиливает действие главных антиноцицептивных нейромедиаторов – норадреналина и серотонина. Витамин В12 способен уменьшать высвобождение возбуждающего нейротрансмиттера глютамата в терминалях ЦНС [30, 31].
В исследовании M. Eckert, P. Schejbal (Германия) отмечено значительное уменьшение интенсивности боли и парестезий на фоне лечения комплексом витаминов группы В (пиридоксин, тиамин, цианокобаламин) пациентов с болевыми синдромами и парестезиями, обусловленными полиневропатиями, невралгиями, радикулопатиями и мононевропатиями [32, 33].
В клинических исследованиях и на экспериментальных моделях животных было показано, что при невропатиях витамины группы В усиливают анальгетический эффект нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также антиаллодиническое действие габапентина, дексаметазона и вальпроатов [34]. В результате комплексной терапии уменьшаются сроки лечения и риск развития побочных эффектов используемых лекарственных препаратов.
Особо отмечена эффективность сочетанного применения витаминов группы В и НПВП при болях в спине. Установлено, что добавление к диклофенаку комбинации витаминов группы В приводит к более быстрому достижению анальгетического эффекта и позволяет уменьшить дозу НПВП [35].
В 2009 г. в Бразилии проведено рандомизированное двойное слепое исследование эффективности добавления к диклофенаку комплекса витаминов группы В у больных с люмбаго. Через 3 дня лечения у 46,5% пациентов, получавших диклофенак в комбинации с комплексом витаминов группы В, отмечено исчезновение болей, в то время как при монотерапии диклофенаком боли регрессировали только у 29% пациентов [36].
Источник