Витамин в12 для онкологии

Витамин В12 помогает раковым клеткам умирать

Витамин В12 вместе с противоопухолевым веществом запускает в раковых клетках особую программу клеточной гибели, которой клетки не могут противиться.

Один из способов борьбы с опухолевыми клетками состоит в том, чтобы спровоцировать в них окислительный стресс: агрессивные молекулы-окислители начнут активно портить белки, липиды и ДНК клеток, так что, несмотря на всю свою злокачественность, им всё равно придётся погибнуть. Одно из прооксидантных веществ, наполняющее раковые клетки агрессивными окислителями, это диэтилдитиокарбамата (DDC). Ранее сотрудники Института теоретической и экспериментальной биофизики (ИТЭБ) РАН показали, что действие DDC можно усилить витамином В12.

В новой статье, опубликованной в Biomolecules, исследователи объясняют, что при этом с раковыми клетками происходит. Как известно, клетки вообще и раковые клетки в частности могут гибнуть разными способами. Некроптозом называют быструю неуправляемую гибель – это не очень удачная смерть, потому что клетка в таком случае доставляет много неприятностей окружающим, провоцируя воспаление. Более аккуратные формы гибели – апоптоз и аутофагия, которые ещё называют запрограммированным самоубийством: клетка сама отключает в себе все жизненные процессы и постепенно расщепляет – переваривает – саму себя. Апоптоз и аутофагия играют большую роль и в нормальной жизни организма: и то, и другое – удобный способ избавиться от состарившихся клеток или от клеток, просто ставших ненужными (во время эмбрионального развития, например).

Противоопухолевые лекарства часто создают с тем расчётом, чтобы в раковых клетках включилась программа суицида, чтобы они умерли, не беспокоя окружающих. Но некоторые опухолевые клетки приобретают защиту и от собственного апоптоза, и от аутофагии. Оказалось, что витамин В12 вместе с DDC может убивать такие клетки, включая в них третью самоубийственную программу – параптоз. При параптозе в клетке образуются гигантские пузырьки-вакуоли, которые механически ломают цитоскелет и митохондрии, которые обеспечивают клетку энергией, что в конечном счете заканчивается клеточной гибелью. Возможно, что в скором будущем на основе сочетания В12 и DDC будут разработаны новые средства для лечения злокачественных заболеваний.

По материалам пресс-службы ИТЭБ РАН.

Источник

Витамин В12 и рак

Витамин В₁₂ это группа кобальтсодержащих биологически активных соединений, наиболее известен из которых цианокобаламин. Именно эта форма витамина В₁₂ поступает в организм человека, в том числе в виде лекарственных препаратов.

Источники витамина В₁₂

В₁₂ это единственный витамин, который не синтезируется ни животными, ни растениями. Он вырабатывается в процессе жизнедеятельности бактерий и попадает в организм человека с пищей. Наиболее богаты цианокобаламином печень говяжья, печень куриная и свиная, морепродукты, морская рыба. Несколько меньше его содержание в мясе, яйцах и молоке. Продукты растительного происхождения не содержат витамин В₁₂, поэтому так важно для вегетарианцев принимать В₁₂ в виде витаминных комплексов.

Причины гиповитаминоза В₁₂

Суточная потребность в цианокобаламине составляет 2-5 мкг. Она повышается при беременности, при острых инфекционных заболеваниях, при хроническом алкоголизме или регулярном злоупотреблении спиртным, например, при длительном запое.

Но дефицит В12 может возникнуть и при достаточном его поступлении с пищей. При атрофическом гастрите со сниженной кислотностью в желудке не вырабатывается Внутренний Фактор Касла, без которого усвоение витамина В₁₂ из пищи невозможно. Аналогичная ситуация возникает после резекции желудка. При заболеваниях или резекции тонкого кишечника недостаток витамина В₁₂ обусловлен нарушением всасывания его активной формы. Нехватка витамина В₁₂ также может быть вызвана внутрикишечными паразитами, в частности инвазией широким лентецом — дифиллоботриоз. Еще один привет любителям сырой рыбы и малосольной щучьей икры. И, наконец, относительный дефицит цианокобаламина возможен при гиповитаминозе В₉ или фолиевой кислоты. В этом случае недостаточность В₁₂ носит функциональный характер.

Биологическая роль цианокобаламина

Принято считать, что основная роль В₁₂ — участие в кроветворении. Это не совсем так. Витамин В₁₂ необходим во всех биохимических процессах, требующих переноса метильной группы —CH₃ . Просто дефицит метилирования в первую очередь сказывается в тканях, где высока скорость деления клеток. Это кроветворные органы, эпителий кожи и слизистых, ткани оболочек нервных волокон. Поэтому при недостатке В₁₂ для обеспечения жизненно важных функций организм начинает «обкрадывать» костный мозг, кожу и слизистые, а в дальнейшем и структуры нервной ткани. Вот тогда и развивается пернициозная анемия.

Пернициозная анемия

Пернициозная или мегалобластная анемия, или болезнь Аддисона — Бирмера, или устаревшее название злокачественное малокровие. Хотя в основе этого заболевания лежат тонкие биохимические механизмы, ведущим симптомом дефицита витамина В₁₂ является анемия. В отличие от железодефицитной анемии болезнь Аддисона — Бирмера проявляется не снижением гемоглобина и железа в крови, а снижением количества красных кровяных телец, появлением в крови незрелых или атипичных гигантских форм эритроцитов: макроцитов, мегалоцитов, эритроцитов с тельцами Жолли, кольцами Кебота. При этом содержание гемоглобина в эритроцитах повышено. Поэтому пернициозная анемия классифицируются как гиперхромная анемия. Количество тромбоцитов и лейкоцитов также снижено.

Со стороны слизистых ярким симптомом мегалобластной анемии является «лакированный язык» ярко-красного цвета с атрофией сосочков языка.

В желудке также идет процесс атрофии слизистой, возникает атрофический гастрит со сниженной кислотностью, что еще больше усугубляет заболевание в результате нарушения усвоения витамина В12 из пищи.

Из кожных проявлений можно выделить появление или обострение экземы и дерматитов.

Со стороны нервной системы при недостатке витамина В₁₂ наблюдаются т.н. фуникулярный миелоз, при котором появляются парестезии, онемение в конечностях, чувство ползания мурашек, жжение и покалывания, слабость мышц с развитием паралича в запущенных случаях.

Витамин В12 и рак

На сегодняшний день однозначного вывода о реальном воздействии цианокобаламина на опухолевый процесс нет. Однако, при обследовании онкологических больных было выявлено многократное повышение содержания витамина В₁₂ в крови. Логично сделать вывод, что быстро растущие клетки опухоли потребляют повышенное количество цианокобаламина. Но пока это предположение не коррелирует с результатами клинических наблюдений. Достоверных научных данных о влиянии В₁₂ на рост и развитие рака пока не представлено. И все же врачи крайне неохотно назначают витамин В₁₂ онкологическим больным, избегая возможной стимуляции роста опухоли.

Выводы

1. Абсолютным показанием для назначения цианокобаламина является снижение уровня Витамина В₁₂ в крови и наличие симптомов пернициозной анемии.
2. При заболеваниях желудка и кишечника усвоение и всасывание цианокобаламина снижается, поэтому витамин В₁₂ в таблетках или витаминных комплексах целесообразно заменить на инъекционные формы.
3. Назначение цианокобаламина больным раком должно проводится только по прямым показаниям.
4. Вопрос о применении цианокобаламина при железодефицитной анемии дискутабелен. Большинство врачей, и я в том числе, не назначают цианокобаламин при железодефицитных состояниях без признаков гиповитаминоза В₁₂
5. Одновременный прием витамина С, препаратов калия, салицилатов и некоторых других препаратов снижает всасывание В₁₂
6. В₁₂ нельзя смешивать в одном шприце с витамином В₁ и В₆ из-за их химического взаимодействия!

Витамин В₁₂ описание, и нструкция по применению витамина В₁₂, способ применения и дозировки можно посмотреть здесь.

Источник

Ученые: повышенный уровень витамина B12 может быть связан с раком

МОСКВА, 19 ноя — РИА Новости. Увеличение уровня витамина B12 в организме указывает на возможные раковые процессы, установили ученые из Дании, труд которых опубликован в Journal of the National Cancer Institute.

Исследователи из Университетской больницы Орхуса (Aarhus University Hospital) использовали истории более 333,6 тысячи пациентов, прошедших через тесты на уровень кобаламина (витамин B12) и не имевших онкологических диагнозов на момент начала исследования. Наблюдения велись с 1998 по 2010 год.

Ученые исключили участников, получавших препараты кобаламина в рамках терапевтического лечения. В целом, они обнаружили, что риск развития рака возрастал при повышенных уровнях витамина B12, особенно в первый год после анализов, показавших значения от 800 пикомоль на литр (800pmol/L). Кроме того, в пятилетней перспективе у таких пациентов оказался выше риск развития рака крови, а также рака печени или легких, часто обусловленных употреблением алкоголя и курением.

В то же время авторы отмечают, что высокие уровни кобаламина в плазме крови не связаны с обычным поступлением витамина B12 в организм, потому что потребление продуктов или добавок с его содержанием не приводило к устойчивому увеличению кобаламина. Ученые предполагают, что высокие показатели могут быть результатом какого-то неизвестного воспалительного процесса.

Источник

О потенциальном противоопухолевом эффекте витамина В12

Опубликовано в журнале:
Российский журнал боли 2 2017

О.А. Громова 1 , Л.В. Стаховская 3 , И.Ю. Торшин 2 , М.В. Филимонова 4 , Е.А. Ковражкина 3

1 ФГБОУ ВО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России, Иваново, Россия;
2 ФГАОУ ВО «Московский физико-технический институт (государственный университет)» (МФТИ), Москва, Россия;
3 НИИ ЦВПиИ РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия;
4 Национальный медицинский исследовательский радиологический центр МЗ РФ, Москва, Россия

В неврологии витамин В12 используется для лечения болевого синдрома и восстановления миелина. Витамин В12 принципиально необходим для фолатного метаболизма и важен для обезвреживания гомоцистеина, метилирования ДНК, биосинтеза нуклеотидов, профилактики анемических состояний.
Нарушение протекания этих процессов, происходящее на фоне дефицита витамина В12 и других витаминов группы В, способствует канцерогенезу.
Показана перспективность использования препаратов витамина В12 в качестве адъювантной терапии у пациентов с опухолевыми заболеваниями, проходящих химиотерапию.
Ключевые слова:
цианкобаламин, гипергомоцистеинемия, тиамин, пиридоксин, фолаты, противоопухолевое действие.

On the antitumor potential of vitamin B12

O.A. Gromova 1 , L.V. Stakhovskaya 3 , I.Yu. Torshin 2 , M.V. Filimonova 4 , E.A. Kovrazhkina 3

1 Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of Russia
2 ”Moscow Institute of Physics and Technology (State University)” (MIPT)
3 NII ZVPiI RNIMU him. N.I. Pirogova
4 National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

In neurology, vitamin B12 is used to treat pain syndrome and restore myelin sheath of the neurons. Vitamin B12 is essential for folate metabolism and is important for neutralizing homocysteine, DNA methylation, biosynthesis of nucleotides and prevention of anemic conditions. Violation of the course of these processes, taking place against a background of deficiency of vitamin B12 and other B vitamins, contributes to carcinogenesis.
The results of clinical studies show that the relationship between vitamin B12 and the risk of tumor diseases is mediated by such factors as the consumption of red meat, alcohol and deficiencies of B vitamins (primarily folates). The prospects of using vitamin B12 preparations as adjuvant therapy in patients with tumorous diseases undergoing chemotherapy are shown herewith.
Keywords:
cyanocobalamin, hyperhomocysteinemia, thiamine, pyridoxine, folate, antitumor effect.

Введение

Среди используемых в неврологии лекарственных средств витамин В12 (цианкобаламин и др.) и другие витамины группы В занимают особое место. Витамин В12 используется, прежде всего, для лечения болевого синдрома и восстановления миелиновых оболочек нервов. У пациентов с гиповитаминозом В12 отмечаются онемение или покалывание конечностей, атаксия, возможно возникновение стойкого парапареза нижних конечностей. Осмотр невролога часто выявляет нарушение чувствительности (болевой, тактильной, вибрационной), повышение сухожильных рефлексов, симптомы Ромберга и Бабинского, признаки периферической полиневропатии и фуникулярного миелоза. При тяжёлой В12-дефицитной анемии могут развиваться психические нарушения – бессонница, депрессия, психозы, галлюцинации, деменция [1].

Дефицит витамина B12 наиболее часто встречается у пациентов в пожилом и старческом возрасте. Дефицит витамина B12 у пожилых людей является проблемой во всем мире и затрагивает не менее 10–15% людей в возрасте старше 60 лет [2]. Атрофический гастрит, в т.ч. возрастной, является основной причиной дефицита B12 вследствие ухудшения всасывания витамина В12 из пищи [3]. Кроме того, гипохлоргидрия при атрофическом гастрите приводит к избыточному росту патогенных бактерий в желудке и тонком кишечнике, что не только приводит к дальнейшему ухудшению всасывания витамина В12, но и к захвату патогенными бактериями витамина В12 для собственных нужд [4].

Последствия дефицита витамина B12 в пожилом возрасте весьма разноплановы. Во-первых, при дефиците кофермента 5-дезоксиаденозилкобаламина накапливаются токсичные метилмалоновая и пропионовая кислоты, которые повреждают миелиновые оболочки, нейроны и провоцируют болевой синдром. Во-вторых, недостаток метилкобаламина нарушает синтез нуклеиновых кислот и метилирование ДНК, что приводит к расстройству образования и созревания эритроцитов, нарушению функции транспорта кислорода и, следовательно, к развитию анемического синдрома. В-третьих, нарушения фолатного метаболизма, обезвреживания гомоцистеина, метилирования ДНК, биосинтеза нуклеотидов, возникающие на фоне дефицита витамина В12, способствуют канцерогенезу [1].

Роль гиповитаминоза В12 как фактора канцерогенеза зачастую недооценивается. Между тем опухолевые заболевания (в частности, опухоли желудка и кишечника) сопровождаются дефицитом витамина B12. При этом, с одной стороны, было показано, что некоторые виды опухолей являются своего рода «ловушками» витамина В12, захватывая витамин из организма пациента и создавая недостаточность витамина В12 в организме. При распаде клеток таких опухолей у пациентов отмечаются кратковременные периоды повышения концентрации витамина В12 в плазме крови. С другой стороны, результаты многочисленных экспериментальных исследований указали на то, что витамин B12 может ингибировать рост опухолевых клеток. Данных о стимулирующем действии витамина B12 на рост опухолей не имеется [5].

Более того, витамины группы В проявляют противоопухолевые эффекты. Например, витамин B12, тиамин, рибофлавин, фолиевая кислота защищают от возникновения плоскоклеточного рака шейки матки [6]. Другой пример – при сниженных уровнях витамина B12 в сыворотке крови у женщин в постменопаузе риск развития рака молочной железы достоверно повышается [7]. Адъювантная терапия витаминами группы В снижает тяжелые токсические осложнения при проведении химиотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого препаратом пеметрексед за счет снижения гипергомоцистеинемии и уровней метилмалоната в крови [8].

В то же время у врачей может отмечаться своего рода «фобия» к использованию препаратов витамина В12 у пожилых пациентов и в особенности у пациентов с уже имеющимся онкологическим диагнозом. Ядром этой «фобии» являются вольные интерпретации повышенного уровня витамина В12 в сыворотке крови. Нельзя забывать, что повышенные уровни витамина В12 (более 650 пмоль/л) могут возникать вследствие многочисленных причин: распад тканей печени при остром и хроническом гепатите, циррозе печени, эритролейкемии, миелолейкозе, опухоли печени, метастазов печени, хронической почечной недостаточности, повышенных уровней белка-транспортера витамина В12 (транскобаламина) и др. [1].

При этом эпизоды повышения уровня витамина В12 в сыворотке крови могут наблюдаться даже при дефиците витамина В12 в тканях организма (в первую очередь в печени). Поэтому однократные измерения уровней витамина В12 в сыворотке малоинформативны, и только оценка динамики уровней витамина В12 позволяет делать гораздо более обоснованные выводы. Игнорирование многообразия возможных причин, приводящих к повышению уровней витамина В12 в сыворотке крови, как раз и порождает необоснованные опасения вроде «препараты витамина В12 стимулируют развитие опухолей».

Анализ взаимосвязей между обеспеченностью организма витамином В12 и риском опухолевых заболеваний не может быть рассмотрен в отрыве от фактов, указывающих на важность витамина В12 и др. витаминов группы В в качестве факторов противоопухолевой защиты организма, без учета результатов фундаментальных исследований взаимосвязи дефицита витамина В12 и риска развития опухолевых заболеваний, а также без анализа факторов, «вмешивающихся» в ассоциацию между витамином В12 и риском возникновения опухолевых заболеваний. Все эти направления рассмотрены далее в настоящей статье. Показана перспективность использования препаратов витамина В12 у пациентов с опухолевыми заболеваниями.

Витамины группы В как факторы противоопухолевой защиты организма

Витамин В12 проявляет свои биологические свойства в контексте других витаминов группы В. Прежде всего, следует отметить, что метаболизм фолатов осуществляется при участии витаминов В2, B6, B12 и необходим не только для эпигенетического метилирования геномной ДНК и обезвреживания гомоцистеина, но также для процессов синтеза и репарации ДНК, в особенности синтеза пуринов и пиримидинов. Следовательно, обеспеченность организма этими витаминами существенно влияет на процессы канцерогенеза [9].

Одним из наиболее явных проявлений дефицита витаминов В12, В6 и фолатов является повышение уровней гомоцистеина, который является доказанным фактором риска цереброваскулярной патологии и, кроме того, повышается при опухолевых заболеваниях. Например, средний уровень общего гомоцистеина у пациентов с ларингеальной карциномой (n=25) составил 2,84±1,62 мг/л, в контрольной группе (n=80) – 0,99±0,24 мг/л (p 1000 пмоль/л, n=199) уровнями кобаламина в крови. Для сахарного диабета 2-го типа установлен небольшой защитный эффект более высоких уровней B12 в сыворотке крови. С очень высокими уровнями B12 в сыворотке крови были ассоциированы алкоголизм (ОР 5,74, 95% ДИ 2,76–11,96), заболевания печени (ОР 8,53, 95% ДИ 3,59–20,23) и опухолевые заболевания (ОР 5,48, 95% ДИ 2,85–10,55) [23] (табл. 1).

Таблица 1
Ассоциации между уровнями витамина В12 в крови, указывающими на степень цитолиза клеток, и различными патологиями. Результаты получены при скрининговом обследовании пациентов многопрофильных стационаров [23].

Группа пациентов с опухолевыми заболеваниями была подразделена на три подгруппы, соответствующие миелоидным, лимфатическим и солидным (твердым) опухолям. Для этих трех подтипов опухолей была отмечена более частая встречаемость очень высоких уровней витамина B12 (более 1000 пмоль/л), что указывало на активное протекание цитолиза клеток опухолей и высвобождение витамина В12 в кровь [23].

В ряде исследований, проведенных в Дании, было подтверждено наличие повышенных уровней витамина В12 в крови у пациентов с опухолевыми заболеваниями. Например, в когорту, включающую данные медицинских реестров (1998–2014), входила информация о 25 017 пациентах с опухолевыми диагнозами и с уровнями B12, измеренными за 1 год до установления диагноза. Вероятность выживания была ниже среди пациентов с повышенным уровнем B12 (200–600 пмоль/л: 69%, 601–800 пмоль/л: 50%, >800 мкмоль/л: 36%, контроль – 72%) [24]. При метаанализе данных для пациентов из 6 когорт (суммарно, 6 875 случаев рака простаты и 8 104 участника в контрольной группе) было показано, что более высокие концентрации фолатов и витамина B12 в сыворотке крови ассоциированы с небольшим увеличением риска рака простаты: фолаты – на 13% (95% ДИ 2–26%, р=0,018), витамин B12 – на 12% (95% ДИ 1–25%, р=0,017) [25] (рис. 3).

Рисунок 3
Отношение шансов и 95% доверительные интервалы для метаанализа исследований по взаимосвязи рака простаты и уровней фолатов и витамина B12 в сыворотке крови.

Однако само по себе установление статистически достоверной ассоциации между повышенными уровнями витамина В12 в сыворотке/плазме крови и наличием у пациентов опухолевых заболеваний не позволяет сделать никаких практически важных выводов. Это обусловлено тем, что при установлении такого рода «однобоких» ассоциаций исследователи зачастую пренебрегают другими факторами. Например, несмотря на достаточно большой суммарный размер датской когорты (более 14 900 участников) в метаанализе [25], данную работу отличают многочисленные грубые ошибки в анализе данных. Из наиболее вопиющих ошибок следует отметить, во-первых, практически полное отсутствие анализа подгрупп пациентов и, во-вторых, отсутствие адекватного анализа взаимозависимости между другими факторами, имеющимися в наличии у пациентов (в частности, наличие диеты и употребления алкоголя) и риском развития рака.

Важно отметить, что в тексте статьи [25] не встречается даже упоминания о диетических факторах вообще, не говоря о более детальных факторах риска опухолей (таких, как употребление красного мяса и копченостей). В то же время, потребление красного мяса является весьма важным фактором, обеспечивающим взаимосвязь риска опухолевых заболеваний и обеспеченности организма витамином В12.

Как известно, мясо является не только важным источником белка и железа, но и источником витамина B12. С другой стороны, высокий уровень потребления красного и переработанного мяса ассоциирован с повышенным риском развития диабета 2-го типа, опухолей (в частности, ободочной/прямой кишки, простаты и др.) и смертности. Здоровыми альтернативами мясу являются рыба, орехи, овощи и фрукты, бобовые [1, 26].

Поскольку при проведении метаанализа [25] не были проведены адекватный анализ подгрупп и анализ эффектов диетических факторов, то установление ассоциации между риском рака простаты и более высокой концентрацией витамина B12 в плазме крови может иметь весьма тривиальный характер. А именно, более высокое потребление красного мяса (которое, подчеркнём, является доказанным фактором риска опухолей простаты) приводит одновременно и к повышению риска заболевания, и к повышению уровней витамина В12 в крови.

Учет диетарного потребления мяса может приводить к «исчезновению» ассоциации между повышенными уровнями витамина В12 и раковыми заболеваниями. Например, более высокое диетарное потребление фолиевой кислоты и/или витамина B6 ассоциировано с более низким риском рака носоглотки (фолаты ОР 0,66, 95% ДИ 0,48–0,91, р 8 мкг/сут). ОР и 95% ДИ представлены черной точкой и горизонтальной линией соответственно; площадь серого квадрата пропорциональна весу исследования в метаанализе.

Об использовании препаратов витамина В12 у пациентов с опухолевыми заболеваниями

Витамин В12 и фолаты применяются для компенсации глубоких дефицитов этих микронутриентов у пациентов с опухолевыми заболеваниями. Например, дефицит витамина B12 и гипергомоцистеинемия характерны для пациентов после хирургического удаления рака желудка. Установлено, что степень резекции желудка является независимым фактором риска дефицита витамина B12. В то время как уровни сывороточного B12 у пациентов были значительно ниже (221±126 пг/мл), чем у здоровых (309±174 пг/мл, р=0,002), уровни гомоцистеина были значительно выше у пациентов с карциномой желудка (14±7 мкмоль/л, контроль – 12,5±6,1 мкмоль/л, р=0,016) [32]. В группе 645 пациентов, перенесших дистальную субтотальную резекцию желудка (ДР, N=469) или тотальную гастроэктомию (ТГ, n=176) дефицит витамина В12 установлен у 100% для ТГ и у 16% для ДР через 4 года после операции (р

Источник