Витамин стимулирующий синтез глюкокортикоидов
Исходным соединением стероидогенеза служит холестерин, либо получаемый с пищей, либо синтезируемый эндогенно из ацетата. Три основных пути биосинтеза в корковом веществе надпочечников приводят к образованию глюкокортикоидов, минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов. Причем, наружная (клубочковая) зона участвует преимущественно в биосинтезе альдостерона, а внутренние (пучковая и сетчатая) служат местом биосинтеза глюкокортикоидов и андрогенов.
Основным глюкокортикоидным гормоном у человека является гидрокортизон (кортизол). Суточная секреция кортизола составляет 15-30 мг и обладает выраженным суточным ритмом. Пик максимального уровня кортизола приходится на ранние утренние часы (6-8 часов утра), а минимальное его содержание отмечается в ночные часы (0-4 часа). Кортизол в плазме присутствует в трех видах: свободном, связанном с белком и в виде метаболитов. В норме на долю свободного, биологически активного кортизола приходится около 5% его количества, присутствующего в крови.
Приблизительно 90% кортизола связываются специфическим белком (а2-глобулином) — транскортином, обладающим высоким средством к гормону и низкой емкостью. Менее 5% кортизола связывается белком с низким сродством и высокой емкостью — альбумином. Необходимо отметить, что именно от количества свободного кортизола зависит его биологическая активность, проявляющаяся в непосредственном воздействии на ткани.
Физиологическое действие глюкокортикоидов на межуточный обмен включает регуляцию метаболизма белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот. Большинство эффектов глюкокортикоидов имеет в основном катаболическую направленность и характеризуется ускорением распада белка и повышением экскреции азота. Глюкокортикоиды увеличивают содержание гликогена в печени и способствуют синтезу глюкозы в ней (глюконеогенез). Такое действие объясняется, главным образом, мобилизацией аминокислотных предшественников гликогена из периферических опорных структур, таких как кости, кожа, мышцы и соединительная ткань, вследствие усиления распада белка (катаболический эффект), а также торможения его синтеза и поглощения аминокислот этими тканями (антианаболический эффект).
Вызываемая глюкокортикоидами гипераминоацидемия способствует глюконеогенезу и за счет стимуляции секреции глюкагона. Однако глюкокортикоиды не во всех тканях оказывают катаболическое действие. Так, в печени они стимулируют синтез некоторых ферментов, таких как тирозинаминотрансфераза и триптофанпирролаза. В большинстве тканей кортикоиды ингибируют синтез нуклеиновых кислот, но в печени синтез рибонуклеиновой кислоты возрастает. Кроме того, глюкокортикоиды регулируют мобилизацию жирных кислот, повышая активирующее действие жиромобилизирующих гормонов (катехоламинов, гипофизарных пептидов) на клеточную липазу.
Глюкокортикоиды (кортизол) по-разному влияют на структурный белок и жировую ткань разных частей тела. Например, фармакологические дозы кортизола уменьшают содержание белкового матрикса в позвонках (трабекулярная кость), но в минимальной степени действуют на длинные трубчатые кости, имеющие преимущественно плотное строение); периферические жировые депо могут истощаться, тогда как в области живота и между лопаток жир накапливается.
Глюкокортикоиды обладают мощным противовоспалительным действием, которое связано с их влиянием на микрососуды, клетки и продукцию клетками медиаторов воспаления.
Одним из основных компонентов воспалительного процесса в бронхах и легких является повышение проницаемости сосудов микроваскулярного русла, пропотевание жидкой части плазмы в межклеточное пространство и формирование воспалительного отека. Экспериментальные исследования на грызунах показали, что вводимые внутривенно или местно глюкокортикоиды ингибируют вызванную медиаторами воспаления повышенную проницаемость микрососудов. Этот эффект обусловлен как прямым стабилизирующим действием глюкокортикоидов на эндотелий сосудов, так и повышением чувствительности сосудистой стенки к прессорным агентам, например катехоламинам (пермиссивное действие глюкокортикоидов).
Глюкокортик оиды угнетают также повышение проницаемости сосудов, вызванное нейрогенным воспалением в бронхах. Предполагается, что это происходит благодаря повышению активности нейтральной эндопептидазы, которая угнетает высвобождение тахикининов из чувствительных нервных окончаний.
Источник
Витамин стимулирующий синтез глюкокортикоидов
В связи с широким внедрением в последние годы стероидной терапии не только в терапевтических клиниках, но и в хирургии и анестезиологии (в частности, при предоперационной подготовке, во время операций для борьбы с коллапсом) появилось много сообщений, указывающих на опасность кортикотерапии (образование стероидных язв, желудочные кровотечения и перфорация ранее имевшихся язв желудочно-кишечного тракта) (Gray and Ramsey, Д. X. Глин, Muller, Г. П. Шульцев, А. О. Лихтенштейн с соавт., Г. Г. Караванов, Г. М. Соловьев и И. Я. Усватова, Л. И. Хнох; Е.А. Северова и Н.А. Кочина, С. Ф. Даценко, Соре, Georgiev).
В связи со сказанным необходимо затронуть еще один вопрос. Работами зарубежных и отечественных авторов установлено наличие высокой концентрации аскорбиновой кислоты в коре надпочечников, участие ее в синтезе глюкокортикоидов, а также улучшение адренокортикальной функции при насыщении организма старых и пожилых людей витамином С (Б. Л. Смолянский, С.М. Рысс, П. М. Лящук, Sayers and Sayers, Giroud et Rastimamanga1).
С другой стороны, работами Г. М. Керимова, А. К. Мендель, К. Г. Каюмова, Н. П. Медведева выявлено нарушение витаминного баланса, в частности аскорбиновой кислоты, у больных под влиянием операции. Витаминная недостаточность не только понижает окислительно-восстановительные процессы в организме, но и приводит к истощению функции коры надпочечников.
Работами А. К. Мендель, С. М. Рысс и А. В. Кретинской доказано, что при заболеваниях органов пищеварения, и, в частности, язвенной болезни (особенно при стенозах привратника, пенетрации язвы в соседние органы и гастродуоденальных кровотечениях), имеет место С-гиповитаминоз. Это обстоятельство диктует необходимость назначения аскорбиновой кислоты таким больным в пред- и послеоперационном периоде.
В связи с разноречивостью литературных данных и отсутствием ясного представления о функциональном состоянии ГГНС у больных язвенной болезнью, подвергающихся оперативному лечению, мы поставили перед собой задачу изучения относящихся сюда показателей у больных язвенной болезнью до, во время операции и в послеоперационном периоде.
Литературные данные об участии аскорбиновой кислоты в синтезе глюкокортикоидов обосновывали изучение ее действия на состояние адренокортикальной системы у больных язвенной болезнью в связи с оперативным вмешательством.
Функция коры надпочечников была исследована в динамике у 139 больных, страдающих осложненной язвенной болезнью. Помимо общеклинического обследования определялось содержание в суточном количестве мочи 17-гидроксикортикостероидов (17-ГОКС) по методу Ю. Н. Гурского и Г. В. Ордынец (модификация метода Reddi, Genkins a. Thorn).
В начальном периоде наших исследований у 17 больных определялись в суточном количестве мочи 17-кетостероиды (17-КС) по методу О. М. Уваровской, а в периферической крови до и после операции — абсолютное количество эозинофилов и ставилась проба Торна (Thorn et al.). Однако в дальнейшем всем больным исследовались 17-ГОКС, как более точно характеризующие глюкокортикоидную функцию коры надпочечников, а 17-КС — выборочно.
Содержание уропепсиногена исследовалось по методу В. Н. Туголукова в суточном количестве мочи. Однократная нагрузка АКТГ позволяла учитывать резервные возможности коры надпочечников перед предстоящей операцией.
Как продукты стероидного обмена, так и уропепсиноген определялись в течение 2 дней до пробы с АКТГ (фон), 3 дня после применения таковой (20 ЕД внутримышечно), 5 дней после операции и 5 дней перед выпиской (также с однократной нагрузкой АКТГ).
Учитывая данные Gray, С. М. Рысса, Т. А. Барсуковой о повышенной чувствительности слизистой желудка к гормонам, при гастродуоденальных кровотечениях и при прободных язвах АКТГ больным не вводился.
В связи с тем, что подготовка стероидными гормонами к операции по поводу язвенной болезни чревата опасными для жизни осложнениями, целой группе больных вводилась в больших дозах аскорбиновая кислота (500 мг внутривенно) до, во время и после оперативного вмешательства.
Источник
Витамин стимулирующий синтез глюкокортикоидов
а) Пути синтеза стероидов коры надпочечников. На рисунке ниже представлены основные этапы образования важнейших адреналовых стероидов: альдостерона, кортизола и андрогенов.
Пути синтеза стероидных гормонов коры надпочечников. Ферменты выделены серым фоном
Главными органоидами клетки, где осуществляются процессы стероидогенеза, являются митохондрии и эндоплазматический ретикулум. Изменение в схеме даже одного фермента приводит к громадным вариациям как количества синтезируемого гормона определенного типа, так и относительной представленности разных видов гормонов. Так, изменение активности единственного фермента ведет к продукции огромного количества половых гормонов и маскулинизации организма наряду с появлением стероидов, в норме отсутствующих в крови.
На рисунке выше сопоставлены химические формулы альдостерона и кортизола — двух важнейших минерало- и глюкокортикоидов. Кортизол имеет кетогруппу у углерода в третьем положении, гидроксилированный углерод — в одиннадцатом и двадцать первом. У альдостерона восемнадцатый по счету углерод связан с кислородом.
В норме дополнительно к альдостерону и кортизолу корой надпочечников синтезируются и другие стероиды с минерало- и глюкокортикоидной активностью. Созданы препараты, которые в норме не продуцируются надпочечниками, но обладают активностью стероидных гормонов и используются в терапии различных состояний. Сведения о некоторых наиболее важных кортикостероидах, включая синтетические, систематизированы в таблице ниже.
— Альдостерон (очень активен, обеспечивает почти 90% всей минералокортикоидной активности).
— Дезоксикортикостерон (активность соответствует 1/30 активности альдостерона, секретируется в очень малом количестве). Кортикостерон (обладает слабой минералокортикоидной активностью). — 9-флюорокортизол (синтетический, немного более активен, чем альдостерон). — Кортизол (обладает чрезвычайно слабой минералокортикоидной активностью, но синтезируется в большом количестве). — Кортизон (синтетический, слабая минералокортикоидная активность).
— Кортизол (очень активен, обеспечивает почти 95% общей глюкокортикоидной активности). — Кортикостерон (обеспечивает около 4% общей глюкокортикоидной активности, существенно менее активен, чем кортизол). — Кортизон (синтетический, почти так же активен, как и кортизол).
— Преднизон (синтетический, в 4 раза активнее кортизола).
— Метилпреднизон (синтетический, в 5 раз активнее преднизона).
— Дексаметазон (синтетический, в 30 раз активнее кортизона).
Очевидно, что некоторые из вышеприведенных гормонов обладают как глюко-, так и минералокортикоидной активностью. Особенно важно: кортизол, обладающий слабой минералокортикоидной активностью, ввиду громадной его продукции при некоторых синдромах может вызывать минералокортикоидные ответы наряду с более выраженными глюкокортикоидными влияниями.
В заключение нужно сказать о дексаметазоне, синтетическом препарате с его нулевой минерало- и чрезвычайно высокой глюкокортикоидной активностью, который имеет очень важное значение для получения глюкокортикоидных ответов.
Видео физиология гормонов надпочечника — профессор, д.м.н. П.Е. Умрюхин
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Источник
Витамин стимулирующий синтез глюкокортикоидов
Клетки пучковой зоны секретируют в кровь у здорового человека два основных глюкокортикоида: кортизол и кортикостерон, причем кортизола примерно в 10 раз больше. Секреция глюкокортикоидов регулируется кортикотропином аденогипофиза. Избыток кортизола в крови по механизму обратной связи угнетает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе и кортикотропина в гипофизе. Секреция глюкокортикоидов происходит непрерывно с отчетливой суточной ритмикой, повторяющей ритмику секреции кортикотропина: максимальные уровни гормона в крови у человека отмечаются в утренние часы, а минимальные — вечером и ночью (рис. 6.13). Поступающие в кровь гормоны транспортируются к тканям в свободной и связанной (до 95 %) с альфа2-глобулином плазмы (транскортин) формах. Механизм действия глюкокортикоидов на клетки-мишени представлен на рис. 6.14.
Благодаря растворимости в липидах кортизол проникает через мембрану клетки-мишени и взаимодействует с цитоплазматическим рецептором, образуя лиганд-рецепторный комплекс, что обеспечивает транспорт молекулы гормона в ядро, где кортизол связывается с ядерным рецептором, активируя синтез новых белков и ферментов, тем самым обеспечивая метаболические эффекты. Молекула кортизола может образовывать лиганд-рецепторный комплекс и с мембранными рецепторами. Хотя роль этого процесса в реализации эффектов гормона еще изучается, тем не менее известны быстрые негеномные эффекты гормона на возбудимость нервных клеток, связанные с изменением ионного трансмембранного транспорта, обусловливающие изменение поведения.
Рис. 6.13. Суточный ритм секреции кортикотропина и кортизола. Максимум концентрации гормонов в крови приходится на утренние часы, при этом прирост уровня кортикотропина опережает рост содержания кортизола.
Среди синтезированных под влиянием кортизола белков в клетке-мишени важнейшую роль для реализации опосредованных эффектов гормона играет семейство липокортинов. Последние, выходя из клетки, связываются со специфическими липокортиновыми рецепторами клеточной мембраны (аутокринный путь влияния), что вызывает подавление активности фосфолипазы-А. Липокортины способны ингибировать фосфолипазу-А и непосредственно, следствием чего является подавление синтеза в клетках простагландинов и лейкотриенов, ослабление их метаболических и регуляторных эффектов. Уменьшение проницаемости клеточных мембран и противовоспалительный эффект кортизола обусловлены ингибированием синтеза лейкотриенов.
Глюкокортикоиды прямо или опосредованно регулируют практически все виды обмена веществ и физиологические функции. Метаболические эффекты глюкокортикоидов проявляются, прежде всего, со стороны углеводного, белкового и жирового обменов. Обобщенно эти сдвиги можно свести к распаду белков и липидов в тканях, после чего метаболиты поступают в печень, где из них синтезируется глюкоза, использующаяся как источник энергии. Эффекты на углеводный обмен в целом противоположны инсулину, поэтому глюкокортикоиды называют контринсулярными гормонами. Гипергликемия под влиянием гормонов возникает за счет усиленного образования глюкозы в печени из аминокислот — глюконеогенеза и подавления утилизации ее тканями. Гипергликемия является причиной активации секреции инсулина. Чувствительность тканей к инсулину глюкокортикоиды снижают, а контр инсулярные метаболические эффекты могут вести к развитию стероидного сахарного диабета.
Рис. 6.14. Схема механизма действия кортизола на клетку-мишень. Проникая внутрь клетки через мембрану, молекула гормона последовательно взаимодействет с цитозольным, а затем с ядерным рецептором. Следствие геномного влияния — активация синтеза новых белков, в том числе являющихся внутриклеточными ферментами, что вызывает изменения обмена веществ. К числу синтезируемых под влиянием кортизола белков относятся липокортины. Последние либо выводятся из клетки и взаимодействуют со специфическими для них мембранными рецепторами, либо действуют внутриклеточно. Основной эффект липокортинов — ингибирование мембранного фермента фосфолипазы-А и образования из арахидоновой кислоты простагландинов и лейкотриенов.
На белковый обмен гормоны оказывают катаболический и антианаболический эффекты, приводя к отрицательному азотистому балансу. Распад белка происходит в мышечной, соединительной и костной тканях, снижается уровень альбумина в крови, уменьшается проницаемость клеточных мембран для аминокислот. Однако синтез некоторых белков в печени, например альфа2-глобулинов, глю-кокортикоиды повышают. Со стороны жирового обмена имеют место липо-литический эффект в тканях, гиперлипидемия и гиперхолестеринемия, активация кетогенеза в печени, угнетение липогенеза в печени, стимуляция липогенеза и перераспределения жира в жировой ткани центральной оси туловища и лица, стимуляция аппетита и потребления жира
Влияние глюкокортикоидов на реактивность тканей проявляется не только в виде подавления чувствительности к инсулину, но и в повышении чувствительности адренорецепторов к катехоламинам. Глюкокортикоиды вызывают снижение в крови количества лимфоцитов, эозинофилов и базофилов, повышение чувствительности сенсорных структур и возбудимости нервной системы, обеспечение оптимальной симпатической регуляции сердечно-сосудистой системы. Почечные эффекты глюкокортикоидов состоят в стимуляции диуреза путем снижения реабсорбции воды и повышении клубочковой фильтрации; подобно минералокортикоидам, они могут вызывать задержку натрия при потере калия. Глюкокортикоиды повышают синтез ангиотензиногена в печени и тем самым способствуют большему образованию в крови ангиотензина II и секреции альдостерона, увеличивают синтез катехоламинов в мозговом веществе надпочечников. Гормоны повышают устойчивость организма к действию чрезмерных раздражителей, подавляют сосудистую проницаемость и воспаление (поэтому их называют адаптивными и противовоспалительными), из-за катаболизма белка в лимфоидной ткани и угнетения иммунных реакций они оказывают антиаллергические эффекты. Физиологическое влияние кортизола на им-мунокомпетентные клетки носит защитный, регуляторный характер (рис. 6.15).
Рис. 6.15. Физиологическое значение влияния кортизола на иммунокомпетентные клетки (на примере макрофага). Кортизол тормозит выделение макрофагом фактора некроза опухолей (ФНО) и других токсичных для клеток организма макрофагальных цитокинов. Под влиянием иммунологического стимула макрофаг выделяет кортикотропин, что усиливает продукцию кортизола надпочечниками и ослабляет выделение макрофагом цитотоксические соединений. Кроме того выделяемые макрофагом интерлейкины, в частности интерлейкин-1, стимулируют гипоталамо-аденогипофизарно-надпочечниковую ось регуляции, что также повышает продукцию кортизола, снижающего цитотоксические эффекты макрофага.
Избыток гормонов в крови вызывает активацию желудочной секреции, выделения НСl, уменьшение числа мукоцитов и продукции слизи, что способствует возникновению язвы желудка — ульцерогенный эффект.
Источник