Витамин с содержанием лития

Внимание, литий!

Опубликовано в журнале:
ПРАКТИКА ПЕДИАТРА, ШКОЛА ПО МИНЕРАЛАМ. Октябрь, 2007

И.В. Гоголева, О.А. Громова, ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Росздрава

В рамках рубрики «Школа по витаминам и минералам» начинаем публиковать серию лекций для врачей и студентов по наиболее актуальным и малоизученным вопросам клинической биоэлементологии — быстроразвивающейся ветви клинической фармакологии и нутрициологии. Первым в этой серии публикаций мы рассмотрим микроэлемент литий.

Литий (в переводе с греч. камень) был открыт в 1817 году шведским химиком Иоганом Августом Арфведсоном в минерале петалит. Элемент широко распространен в природе. В почвах содержится от 1,4 до 9,9 ммоль/кг лития (Li). Растения, накапливающие литий, относятся к пасленовым (табак, дереза, паслен сладко-горький), лютиковым (василистник), астровым (бодяк полевой, чертополох полевой). При этом пасленовые и лютиковые обладают снотворным и нормотимическим эффектом. Хорошим донором пищевого лития является варенье из лепестков крымской или болгарской розы (растение максимально концентрирует элемент в лепестках, особенно при условии произрастания на почвах вулканических и горных пород). Литий может незначительно всасываться кожей при купании в морской и минеральной воде. Уменьшают содержание лития в организме пересоленная (поваренная соль) и пережаренная (трансжиры) пища, избыточное употребление кофе, курение.

Литий содержится во всех органах и тканях организма человека. Его наибольшая концентрация отмечается в почках и в головном мозге. Концентрация лития в слюне значительно выше его концентрации в плазме, a содержание элемента в спинно-мозговой жидкости составляется 40% от концентрации в плазме [Авцын А.П. и соавт., 1991].

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЛИТИЯ

В 1949 году австралийский врач Джон Кейд продемонстрировал, что назначение лития вызвало снотворный эффект у больных с маниакальным синдромом. В настоящее время установлено, что действие лития опосредовано очень сложным и многообразным влиянием на различные внутриклеточные процессы, включая генную транскрипцию. В целом можно выделить два основных механизма терапевтического действия лития.

1. Ингибирование глутаматной эксайтотоксичности [Chen G., 1999]. Литий ингибирует NMDA-рецепторы за счет значительного ослабления фосфорилирования их субъединиц -NR2A и NR2B, что предотвращает активацию проапоптотических белков, запускающих каскад глютаматной эксайтотоксичности [Kopnisky К., 2003; Ma J., 2003]. При этом действие лития на молекулярные мишени связано с вытеснением ионов магния, необходимых для активации ряда ферментов [Mora A., 2001].

2. Активация сигнальных путей клеточного выживания [Nonaka S., 1998], представляющих собой каскады ферментативных реакций, запускающихся продуктами метаболизма (3, 4, 5 инозитол-3 фосфат), нейротрофическими факторами, факторами роста, которые приводят к делению, росту и дифференцировке клеток, с одной стороны, и к ингибированию апоптоза, с другой [Wada А., 2005]. Конечной точкой активации путей клеточного выживания является усиление активности белка CREB (c-amp responsive element binding protein). CREB является основным регулятором активности сотен факторов транскрипции, в том числе для генов, кодирующих про- и антиапоптотические белки и нейротрофические факторы: bcl-2, BDNF, c-Fos, Grp 78, HSP70 [Wada А., 2005]. Таким образом, в значительной степени повышается устойчивость клетки к различным неблагоприятным воздействиям.

С точки зрения доказательной медицины литий является эффективным средством для лечения моно- и биполярных аффективных расстройств [Cipriani А., et al., 2007]. Как показано в систематическом обзоре из библиотеки Кокрейна, даже для лечения монополярного расстройства литий имеет некоторое преимущество по сравнению с антидепрессантами [Burgess S., et al., 2007]. Кроме того, в настоящее время многочисленными исследованиями установлено нейропротекторное действие лития на моделях многих заболеваний [Wada А., 2005]:

профилактическое применение лития уменьшает объем инфаркта мозга в условиях его фокальной и глобальной ишемии;

применение лития значительно уменьшает гиперфосфорилирование т-белка, что является одним из основных звеньев в патогенезе болезни Альцгеймера, предотвращает гибель клеток, вызванную Р-амилоидом;

доказан положительный эффект применения лития на модели болезни Гентингтона;

литий блокирует апоптоз, вызванный этанолом, радиацией, солями тяжелых металлов;

литий обладает выраженными нейрорегенеративными свойствами. ЛИТИЙ В ПЕДИАТРИИ В последние годы в США и Европе наблюдается более широкое применение препаратов лития у детей. Так, в крупных эпидемиологических исследованиях было показано, что частота назначения лития детям с психическими расстройствами (преимущественно в возрастной группе 10-14 лет) за последнее десятилетие возросла в 2 раза [Zito J., 2003]. В клиническом руководстве NICE (National institute for clinical еxcellence) отмечается высокая эффективность лития в лечении биполярного расстройства у детей в возрасте от 12 лет, причем при наличии показаний препарат может назначаться и в более раннем возрасте. Клиническое руководство CANMAT (Canadian network for mood and anxiety treatments) также подтверждает эффективность и хорошую переносимость лития у детей при лечении биполярного расстройства. Известно, что литий ослабляет влечение к психоактивным веществам, так в экспериментальных и клинических исследованиях показано, что литий значительно ослабляет влечение подростков к алкоголю [Kline N., 1974; Merry J., 1976; Garbutt J., et al., 1999]. Кроме того, двойное слепое исследование, проведенное Джудд Л. и Хайл Л. [1984] показало, что применение лития значительно уменьшает проявления алкогольной интоксикации и препятствует формированию когнитивной дисфункции. Особенно эффективен литий у тех пациентов, у которых имеется сочетание аддиктивного поведения с аффективными расстройствами [Maremmani I., et al., 2006; Frye М., 2006]. Следует отметить, что литий также существенно уменьшает апоптоз нейронов, вызванный этанолом [Zhong J., 2006]. Активно изучается влияние лития на формирование и течение зависимости к другим психоактивным веществам, что особенно распространено в подростковом возрасте (лекарственные вещества, вдыхание паров обувного клея и т.д.). Показано, что длительное применение лития снижает влечение к каннабиоидам и предотвращает синдром отмены при марихуановой наркомании [Cui1 S., et al., 2001]. Механизм действия лития в данном случае исследователи связывают с его влиянием на окситоцинергическую нейрональную систему мозга. Кроме того, в экспериментальных исследованиях Алборзи A., и соавт. [2006] приводятся данные, что применение лития снижает выраженность привыкания и зависимости к опиоидам. Также проведены экспериментальные исследования [Dehpour A., 2002], показавшие, что литий эффективно предотвращает развитие зависимости к клонидину. Помимо применения в психиатрии и наркологии, существуют и другие аспекты использования лития в детском возрасте. Доказано, что литий является эффективным средством для лечения клозапин-ассоциированной нейтропении [Sporn A., 2003]. Кроме того, замечено, что длительное применение физиологических доз лития заметно снижает риск переломов в детском возрасте [Vestergaard P., 2005]. Также литий уменьшает токсическое действие некоторых тяжелых металлов: в эксперименте показано, что данный микроэлемент предотвращает гибель нейронов, вызванную алюминием. Литий потенцирует действие гипотензивных препаратов, при этом достаточное количество солей лития в ряде минеральных вод оказывает протективное влияние на регуляцию сосудистого тонуса и препятствует развитию артериальной гипертензии [Tubek S., 2006]. КОРРЕКЦИИ ОБМЕНА ЛИТИЯ Представляется перспективным направление ранней диетологической коррекции, в том числе продуктами богатыми литием, для формирования толерантного состояния по отношению к алкоголю и наркотикам, для формирования здорового молодого поколения, свободного от болезней зависимости (курение, алкоголизм, наркомания). Так, большим содержанием лития отличаются природная минеральная вода «Увинская» и минеральная вода озера Шира (респ. Хакасия) (от 2,4 до 5-10 мг/л ). В меньших и следовых количествах литий присутствует во всех минеральных водах, а также в воде термальных источников. Одной из серьезных проблем при назначении препаратов лития (в первую очередь карбоната лития) является необходимость соблюдения узкого терапевтического коридора фармакологических доз, измеряемых в миллиграммах и граммах, в котором действие лития эффективно и безопасно. Поэтому сейчас активно разрабатывается новая технология коррекции обмена лития — коррекция его адекватного поступления в организм [Громова О., Гоголева И., 2007]. В РФ в 2004 году утверждена оптимальная суточная доза лития — 100 мкг/сут, верхний допустимый предел — 300 мкг/сут. Перспективным и безопасным является изучение низкотоксичных органических солей лития в микродозах для оптимизации необходимого и достаточного литиевого баланса, достижение физиологической обеспеченности литием. В недавних исследованиях [Громова О. и соавт., 2007] показано, что низкие дозы органического лития обладают высокой биодоступностью и оказывают четкое психотропное и нейропротекторное действие. Список использованной литературы находится в редакции.Сведения об авторах:

Ирина Викторвна Гоголева, сотрудник кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Росздрава

Ольга Алексеевна Громова, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Росздрава, научный консультант Российского сотрудничающего центра Института микроэлементов ЮНЕСКО, д-р мед. наук

Источник

Литий – маленький «камешек» нашего психического здоровья

Литий относят к необходимым организму микроэлементам. Играет важную роль для профилактики и лечения психических заболеваний. Название происходит от греческого «литос» — камень.

Роль лития в организме

В организме взрослого человека содержится всего около 70 мг лития, но несмотря на столь мизерное количество вопрос о его необходимости не стоит: литий организму нужен. Литий можно обнаружить в лимфоузлах, щитовидной железе, сердце, легких, печени, кишечнике, надпочечниках, плазме крови, а также в малых количествах в других органах и тканях. Выводится из организма литий в основном с мочой (до 95%), совсем немного с потом и калом.

Препятствуют усвоению лития такие микроэлементы как натрий, калий и магний. А улучшает метаболизм лития – кальций.

Литий в организме:

способствует снижению возбудимость нервной системы, что важно при лечении различных психических заболеваний (высвобождая магний из клеточных «депо» он тормозит передачу нервного импульса, уменьшает количество свободного норадреналина, понижает содержание в мозге серотонина, повышает чувствительность мозга к действию дофамина)
влияет на нейроэндокринные процессы, жировой и углеводный обмен (увеличивает поглощение глюкозы, синтез гликогена и уровень инсулина в сыворотке крови больных диабетом)
оказывает антианафилактическое и антиаллергическое действие
повышает иммунитет
улучшат состояние здоровья при инфаркте, болезни Альцгеймера и болезни Гентингтона
литий нейтрализует воздействие на организм этанола, радиации, солей тяжелых металлов

Суточная потребность в литии на данный момент точно не определена. При беременности препараты лития абсолютно противопоказаны.

Симптомы дефицита и передозировки лития

Ряд исследований доказывает пониженное содержание лития в организме у больных алкоголизмом, а также при состояниях иммунодефицита и некоторых новообразованиях.

Порог токсической дозы для человека определен в зависимости от возраста, веса и пола на уровне: 90-200 мг. К основным симптомам передозировки литием относят:

тремор кистей
полиурия
умеренная жажда
диарея
рвота
мышечная слабость
вялость и потеря координации
атаксия
увеличение массы тела
ухудшения зрения
гиперкалиемия
дефицит натрия
снижение артериального давления
снижение либидо
аритмия
токсический дерматит
потери памяти
головокружения
судороги
комы
полиурия
нарушение функции почек
угнетение щитовидной железы

Источники лития

Литий в организм человека попадает из питьевой воды. В небольших количествах содержится в томатах, табаке, а также в печени и легких животных.

Источник

Многоликий литий

Опубликовано сб, 28/11/2020 — 11:33

Литий в гематологии

Литий был в центре гематологических исследований в 80-х годах прошлого века , но окончательного его применения в гематологии пока нет. Сегодня в литературе можно встретить доказательства того, что литий увеличивает гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и усиливает его эффекты. При трансплантации костного мозга также может быть полезна мобилизация гемопоэтических стволовых клеток с помощью лития.

Литий в трансплантологии

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSC) — одно из немногих реальных средств лечения, доступных гематологическим пациентам, и ее применение постоянно расширяется, начиная от регенерации миокарда, инсульта и печени после ишемии. В настоящее время HSC обычно собирают после стимуляции G-CSF.

Литий в психиатрии

Одновалентный катион лития [в хлоридной (LiCl) и карбонатной (Li 2 CO 3 ) формах] по-прежнему является золотым стандартом среди методов лечения биполярного расстройства даже спустя 50 лет после его внедрения в общую клиническую практику. «Литиевая добавка» к антидепрессантам при униполярной депрессии также безопасна, эффективна и распространена.

Фармакокинетика лития

Ионы лития быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, а пики лития в плазме достигаются через 2–4 часа после его приема . Распределение лития в организме приблизительно соответствует распределению всей воды , но его прохождение через гематоэнцефалический барьер происходит медленно, и при уравновешивании уровень лития в спинномозговой жидкости достигает лишь примерно половины концентрации в плазме. Период полувыведения лития составляет в среднем 20–24 часа. Период полураспада у гериатрических пациентов и пациентов с нарушением функции почек увеличивается ( 36 и 40–50 часах соответственно). Литий выводится в основном с мочой, менее 1% выводится с калом. Литий фильтруется клубочками, причем, 80% отфильтрованного лития реабсорбируется в канальцах, вероятно, по тому же механизму, который отвечает за реабсорбцию натрия. Почечный клиренс лития пропорционален его концентрации в плазме. Около 50% разовой дозы лития выводится за 24 часа. Редкое потребление соли, приводящее к низкой концентрации натрия в канальцах, увеличивает реабсорбцию лития и может привести к задержке или интоксикации.
Почечный клиренс лития при обычных обстоятельствах у одного и того же человека заметно постоянен, но снижается с возрастом и падает при снижении потребления натрия. Доза, необходимая для поддержания заданной концентрации лития в сыворотке, зависит от способности почек выводить литий. Однако почечная экскреция лития может сильно различаться у разных людей, и поэтому дозировка лития должна подбираться индивидуально. В клинических отчетах отмечалось, что содержание лития в сыворотке может повышаться в среднем на 0,2–0,4 ммоль / л после приема 300 и 0,3–0, 6 ммоль / л после приема 600 мг карбоната лития.

Механизмы действия лития

Киназа-3 β гликоген-синтазы (GSK-3β) является известной первичной мишенью для лития. Хотя обычно утверждается, что GSK-3β начинает ингибироваться в более высоком диапазоне (приближаясь к 2 мМ), этот общий комментарий относится только к прямому ингибированию активности самого фермента GSK-3β
На уровне нейронов, литий уменьшает возбуждающую (дофамин и глутамат), но усиливает ингибирующую (GABA) нейротрансмиссию. Эти эффекты подкрепляются сложными нейротрансмиттерными системами, которые стремятся достичь гомеостаза путем компенсаторных изменений. Например, на внутриклеточном и молекулярном уровне литий нацелен на системы вторичных мессенджеров, которые дополнительно модулируют нейротрансмиссию. Влияние лития на пути аденилциклазы и фосфоинозитида, а также протеинкиназу С, может подавлять чрезмерную возбуждающую нейротрансмиссию. В дополнение к этим предполагаемым механизмам известно , что нейропротекторные эффекты лития являются ключевыми для его терапевтического действия. Литий снижает окислительный стресс, возникающий при эпизодах мании и депрессии, активирует защитные белки, такие как нейротрофический фактор мозга и др., и уменьшает апоптотические процессы за счет ингибирования гликогенсинтазинкиназы 3 и аутофагии.

Карбонат лития способен снижать уровни цАМФ полиморфно-ядерных нейтрофилов и восстанавливать нормальную хемотаксическую реакцию у пациентов с длительной историей рецидивов кожных инфекций. Сообщалось о нормальной случайной миграции, хемотаксисе, фагоцитозе и бактерицидной способности нейтрофилов у пациентов, получавших карбонат лития (уровни в плазме 0,7–1,7 мМ). Кроме того , введение лития in vivo может исправить хемотаксические дефекты.
Введение лития, по-видимому, наиболее эффективно у пациентов с нейтропенией, у которых может быть выявлено снижение продукции гранулоцитарного колиноестимулирующего фактора (G-CSF).

Токсичность лития

Литиевая токсичность обычно проявляется незаметно. Возможен широкий спектр признаков и симптомов, но наиболее распространенными являются тремор и диарея. На фоне лечения литием в крови часто повышается уровень тиреотропного гормона.При длительной терапии литием возможен гипотиреоз. Гипотиреоз может развиваться, в частности, в первые годы лечения литием, у женщин среднего возраста и при наличии аутоиммунного заболевания щитовидной железы. Интересно, что относительно низкая доза лития (750 мг в день) является безопасным и эффективным альтернативным средством контроля тиреотоксикоза у пациентов, которые не переносят тионамиды или не реагируют на них.

Тератогенные эффекты лития

Несмотря на более чем 50 лет использования, остается нерешенным вопрос, является ли тератогенный эффект на фоне терапии лития небольшим или значительным. Основные эффекты, связанные с литием, — это пороки развития сердца и увеличение массы тела при рождении. Исследования на животных с использованием лития в дозах, сопоставимых с терапевтическими уровнями в сыворотке крови человека, не выявили каких-либо отклонений. Однако более высокие дозы вызывают анэнцефалию , экзэнцефалия, скелетные и черепно-лицевые дефекты, а также аномалии развития кровеносных сосудов

Влияние лития на клетки крови

Эритроциты

Не сообщалось, что на количество эритроцитов влияет литий.

Лейкоциты

Наиболее последовательные изменения при приеме препаратов лития , документированные в литературе, были связаны с увеличением количества лейкоцитов.
В 1978 году Stein et al. впервые показали, что литий-индуцированный гранулоцитоз был не просто перераспределением гранулоцитов, которые ограничены или находятся в запасах костного мозга, подтверждая гипотезу увеличения продукции гранулоцитов . Повышенные уровни эластазы нейтрофилов человека в плазме также зафиксированы во время терапии литием.
В культуре мышей Dexter in vitro литий стимулирует CFU-S и гранулопоэз in vitro, индуцируя продукцию GM-CSF в радиоустойчивых прикрепившихся стромальных клетках . Фактически, литий увеличивает продукцию спинномозговой жидкости мононуклеарными клетками человека периферической кровью и костным мозгом, действуя через фагоциты.
В течение первых нескольких недель у пациентов принимавших литий наблюдается значительное увеличение количества лейкоцитов , которое сохраняется на протяжении всего курса лечения. Значимой корреляции между уровнем лития в плазме и лейкоцитозом не выявлялось. Однако, наблюдалась корреляция между дозой лития и лейкоцитозом. По мнению некторых авторов , лейкоцитоз не всегда часто встречается у пациентов, длительно принимающих терапию препаратами лития.

Нейтрофилы

Гематологические эффекты нейтрофилии и увеличения циркулирующих CD34 + клеток костного во время терапии литием мозга известны давно . Литий защищает HSC после воздействия противоопухолевых препаратов и / или радиации в дозах, обычно используемых при лечении злокачественных заболеваний. После литиевой терапии в течение 3–4 недель количество нейтрофилов увеличивается в среднем на 88% , одновременно наблюдается значительное увеличение их клеток CD34 + . Обнаружилась значительная корреляция между увеличением количества нейтрофилов и увеличением количества CD34 +.клеток . Таким образом, терапию литием можно использовать для мобилизации CD34 + клеток периферической крови при трансплантации костного мозга.
Основным действием лития in vivo является усиление продукции гуморального стимулятора гранулопоэза. Литий, по-видимому, оказывает по крайней мере два различных действия на кроветворение: он усиливает продукцию G-CSF и непосредственно стимулирует пролиферацию плюрипотенциальных стволовых клеток
Литий ингибирует функцию GSK-3, тем самым косвенно увеличивая привлекательный градиент CXCL12 в направлении гипоксической трофической ниши костного мозга, где могут скапливаться HSC. Это отражается в увеличении функции трофической ниши костного мозга: периферической нейтрофилии, увеличении количества тромбоцитов и увеличении числа CD34 +
В отличие от G-CSF, литий вводится перорально и стоит намного дешевле. Долгосрочное употребление лития правдо сопряжено с риском развития заболеваний щитовидной железы и довольно редко нарушением почечной функции, но эти побочные эффекты не наблюдаются при краткосрочном лечении. Литий практически не представляет опасности для нормальных доноров стволовых клеток периферической крови. Что касается предполагаемого вредного воздействия лития на опухоли в аутологичных условиях, комбинированное лечение винбластином (VB), блеомицином и литием мышей с меланомой оказалось более эффективным, чем одна химиотерапия.
Однако , литий не увеличивает количество нейтрофилов у всех пациентов, причем, здесь следует обратить внимание на возможность маскировки других дискразий крови. Литий ингибирует миелопероксидазу; следовательно, нейтрофилы, образующиеся в ответ на литий, могут быть не такими эффективными в борьбе с инфекцией, как те, которые вырабатываются в обычном режиме функционирования костного мозга (Flanagan and Dunk, 2008 ). Некоторые авторы полагают, что литий неэффективен при лечении шизофрении , но некоторые врачи используют литий для облегчения инициации клозапина при наличии нейтропении

Эозинофилы и базофилы

Количество эозинофилов и базофилов, как правило, не затрагивается литием, сообщалось о легкой эозинофилии, вызванной препаратами лития

Моноциты

Литий оказывает некоторое воздействие на моноциты в концентрациях, намного превышающих те, которые используются для лечения психиатрических пациентов. Моноциты пациентов с биполярным расстройством показали умеренное затруднение их дифференцировки в полностью активные дендритные клетки , проявляя слабую остаточную экспрессию маркера моноцитов CD14 и относительно низкую активность в отношении стимуляции аутологичных Т-клеток. Лечение литием устранило этот легкий дефект, и полученные из моноцитов дендритные клетки пролеченных пациентов с биполярным расстройством показали признаки активации (т. е. повышенную активность для стимуляции аутологичных Т-клеток и более высокую экспрессию DC-специфического маркера CD1a). . Этот активированный фенотип контрастировал с подавленным фенотипом дендритных клеток моноцитов, подвергнутых воздействию лития in vitro (10 мМ) во время культивирования . Замечено, что карбонат лития вызывает увеличение количества моноцитарных и гранулоцитарных клеточных линий в жидкой культуре.
В то же время , моноциты пациентов с раком солидного органа показали значительное увеличение созревания моноцитов-макрофагов по сравнению с базовыми значениями после 14 дней лечения карбонатом лития и вернулись к базовым значениям через 14 дней после отмены.

Лимфоциты

Повышение количества лейкоцитов связано в первую очередь с увеличением количества циркулирующих гранулоцитов. Однако , в литературе сообщалось, что количество лимфоцитов либо остается неизменным (без изменения абсолютного количества лимфоцитов или абсолютного числа Т- и В-клеток) либо относительно или абсолютно уменьшается.
Сегодня также известно, что литий, как известно, влияет на несколько аспектов функции лимфоцитов in vitro, включая образование E-розетки, митоген-индуцированное включение тимидина и обращение подавления цАМФ-опосредованных бляшкообразующих клеток (PFC) . Культура митоген-стимулированных лимфоцитов лука в присутствии лития значительно увеличивает продукцию IgG при концентрациях 10 -3 -10 -2.мМ. Повышенный синтез IgG и IgM был обнаружен в культурах с одним литием в концентрациях 1–10 мМ ( уровни в пределах терапевтического диапазона). Соответственно, значительно большее количество спонтанных IgM PFC обнаруживается в периферической крови пациентов, получавших терапию карбонатом лития. . На самом деле избыточная инфекция или снижение титров антител после вакцинации систематически не наблюдаются у пациентов с биполярным расстройством.

Тромбоциты

. С 80-х годов прошлого века известно, что литий увеличивает мегакариоцитопоэз и тромбопоэз. Однако , влияние лития на количество циркулирующих тромбоцитов неоднозначно, некоторые авторы отмечали отсутствие изменений , а другие демонстрировали мягкий защитный эффект лития на количество тромбоцитов у пациентов, получавших химиотерапию . В то же время , отмечалось значительное увеличение количества тромбоцитов у пациентов с психическими расстройствами, получавших литий .

Взаимодействия лития с другими препаратами

Сочетания лития с нестероидными противовоспалительными средствами треубет особого контроля.

Источник