Витамин глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы

Витамин глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы

Дефицит Г-6-ФД является наиболее распространённой энзимопатией эритроцитов, поражая более 100 млн людей во всём мире. Он имеет высокую распространённость (10-20%) у лиц родом из Центральной Африки, Средиземноморья, Ближнего и Дальнего Востока. Описано множество различных мутаций гена, приводящих к развитию различной клинической картины в разных популяциях.

Г-6-ФД — фермент, ограничивающий скорость реакций в пентозофосфатном цикле и необходимый для предотвращения оксидативного повреждения эритроцитов. Эритроциты с дефицитом Г-6-ФД чувствительны к оксидантно-индуцированному гемолизу.

Дефицит Г-6-ФД является сцепленным с Х-хромосомой и, следовательно, преимущественно поражает лиц мужского пола. Гетерозиготные лица женского пола обычно клинически нормальные, поскольку у них имеется около половины нормальной активности Г-6-ФД.

Лица женского пола могут поражаться, если они гомозиготны или, что чаще, когда случайно в большей степени инактивированы нормальные Х-хромосомы по сравнению с патологическими (концевая лайонизация — гипотеза Лайона, заключающаяся в том, что в каждой XX клетке одна из хромосом инактивирована, что происходит случайно). У средиземноморцев, жителей Ближнего Востока и азиатов, у поражённых лиц мужского пола очень низкая или отсутствует активность фермента в эритроцитах.

У поражённых представителей афро-карибской популяции имеется 10-15% нормальной ферментативной активности. У молодых эритроцитов ферментативная активность может быть нормальной, в то время как в более старых эритроцитах отмечается её дефицит.

Клинические проявления дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

• Неонатальная желтуха — возникает в первые 3 дня жизни. В мире она является наиболее типичной причиной тяжёлой неонатальной желтухи, требующей обменной трансфузии.

• Острый гемолиз, его провоцируют:
— инфекции (наиболее часто провоцирующий фактор);
— определённые лекарственные препараты;
— конские / русские бобы (кормовые бобы);
— нафталин в шариках от моли.

Внутрисосудистый гемолиз сопровождается жаром, недомоганием и выделением тёмной мочи, поскольку она содержит Hb наряду с уробилиногеном. Уровень Нb быстро падает.

Препараты и химикаты, которые могут вызвать гемолиз у детей с дефицитом Г6ФД:
• Противомалярийные:
— Примахин.
— Хинин.
— Хлорохин.

• Антибиотики:
— Сульфаниламиды.
— Хинолоны.

• Анальгетики.
— Аспирин (в высоких дозах).

• Химикаты.
— Нафталин (шарики от моли).
— Дивицин (конские бобы, также называемые кормовыми бобами).

Диагностика дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

В промежутках между эпизодами практически у всех пациентов картина крови абсолютно нормальная. Диагноз устанавливается путём измерения активности Г-6-ФД в эритроцитах. Во время гемолитического кризиса уровень Г-6-ФД может быть ложно повышен за счёт более высокой концентрации фермента в ретикулоцитах, которые образуются в большом количестве в ответ на деструкцию зрелых эритроцитов. В таких случаях требуется повторное исследование в стабильном состоянии для подтверждения диагноза.

Лечение дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Родителям необходимо дать рекомендации относительно признаков острого гемолиза (желтухи, бледности и тёмной мочи) и предоставить список препаратов, химикатов и пищевых продуктов, которых необходимо избегать. Трансфузии требуются редко, даже в острых эпизодах.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Витамин глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы

Клиническая симптоматология недостатка глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) в эритроцитах сводится к свойственным гемолитической анемии проявлениям. Явление гемолиза наблюдается лишь у тех носителей дефицита, количество активного фермента которых сокращено до менее 20% от нормальной концентрации.

Наиболее часто расплавление крови носит случайный характер, причем в этих случаях она относится за счет контакта с отдельными медикаментами или химическими веществами, инфекции — в основном вирусной (грипп, гепатит) — заглатывания фасоли вида Vicia faba.
На перинатальном периоде расплавление крови также может проявиться с достаточной силой и создать одинаковые проблемы с наблюдаемыми при гемолитической болезни новорожденного за счет несовместимости группы крови.

Отдельные редкие варианты фермента обусловливают гемолиз с хроническим течением (несфероцитная врожденная гемолитическая анемия).
При гемолитической анемии, вызванной контактом эритроцитов с медикаментозными веществами в условиях недостатка глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) клиническое проявление отмечается относительно быстро — спустя 1—2 дня после исходного контакта. В периферической крови наблюдаются красные кровяные клетки с тельцами Гейнца (составленными из денатурированного и осевшего гемоглобина) и понижение концентрации гемоглобина.

В последующие дни тельца Гейнца исчезают из кровообращения вместе с содержащими их эритроцитами, которые подвергаются быстрому разрушению сетчатой системой селезенки. Когда процесс гемолиза протекает с большой интенсивностью ощущаются боли в пояснице и животе, моча окрашивается в темный, иногда почти черный цвет, развивается ретикулоцитоз (на 4—5 день после появления гемолиза и лишь когда отсутствует инфекция).

При менее тяжелых формах дефицита, которые, впрочем, и наиболее частые, расплавление крови носит самоограничивающий характер, что объясняется ростом численности ретикулоцитов в кровообращении. В этих молодых элементах имеется значительная концентрация Г-6-ФД, способная сопротивляться обусловленному назначенным медикаментом стрессу.

У лиц, страдающих недостатком глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) в эритроцитах при лихорадочных заболеваниях бактериальной или вирусной природы наблюдаются симптомы гемолиза, чаще умеренной силы. Несмотря на то, что, в основном, симптомы проявляются при гепатите и гриппе, тем не менее их могут обусловить и иные факторы.

Метаболизм эритроцитов — последствия энзимопатий, недостатка глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД)

У детей, страдающих этим дефицитом, гемолитические явления проявляются с особой силой на перинатальном периоде, приобретая аспект гемолитической болезни новорожденного, без возможности определения плодно-материнской несовместимости систем групп крови. Когда подобные случаи не отождествляются своевременно и не подвергаются соответствующему лечению (обменнозамещающее переливание крови — в случае интенсивного гемолиза) существует риск развития окончательных поражений, таких как ядерная желтуха.

Как уже отмечалось, определенные изоферменты глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) могут обусловить развитие гемолитической анемии хронического характера, средней интенсивности и лишь редко сопровождающейся острым падением показателя гемоглобина.

В связи с продолжительностью течения (первые проявления в раннем детском возрасте), спленомегалией — сопутствующей почти всем случаям, нередко семейного характера болезни и эпизодов усугубления (после лихорадочного заболевания или назначения медикаментов), с клинической точки зрения данный синдром часто рассматривается как наследственный сфероцитоз. Отсутствие характерных морфологических элементов, равно как и неэффективность удаления селезенки и положительные результаты отдельных специфических лабораторных тестов — делают возможным постановку точного диагноза.

И наконец, одно из наиболее тяжелых проявлений недостатка глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) в эритроцитах это острое расплавление крови. Оно сопровождается массивной гемоглобинурией и, ведущим к смертельному исходу, шоковым состоянием, которое наступает через несколько часов после введения внутрь фасоли вида Vicia faba. Тяжелые несчастные случаи чаще наблюдаются у детей.

Патофизиология клинических признаков и биологических изменений недостатка глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) в эритроцитах

Вопреки большому числу проведенных исследований полученные патофизиологические данные еще не привели к отождествлению всех факторов, способствующих сокращению продолжительности жизни эритроцитов с недостатком Г-6-ФД, в условиях стресса (контакт с медикаментами, инфекция и пр.).

Весьма вероятно, что контакт дефицитных эритроцитов с веществами окислительного действия составляет один из механизмов образования телец Гейнца в данных клетках. Процесс образования телец Гейнца сложный и еще неполно вскрыт. Предполагается, что химическое соединение, располагающее весьма большой окислительной способностью определяет, либо непосредственно, либо посредством перекиси водорода, окисление восстановленного глютатиона и образование дисульфидных комплексов между последним и гемоглобином.

Это «рассредоточивает» и денатурирует гемоглобин, способствуя его оседанию. Аггрегаты денатурированного гемоглобина закрепляются на внутренней поверхности оболочки (не исключается возможность реакции с белками оболочки эритроцитов). Оболочка становится жесткой, непрерывно искажается, в связи с чем данный эритроцит с «отпечатком» измененной присущей ему формы, быстро отождествляется и задерживается сетчатой системой селезенки, где подвергается разрушению.

Тельца Гейнца образуются в эритроцитах с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД), поскольку имеющийся в них запас восстановительного потенциала не достаточен, чтобы воспрепятствовать окислительному действию отдельных химических веществ. В нормальных эритроцитах необратимое окисление гемоглобина предупреждается непрерывным образованием восстановленным НАДФ, который, в свою очередь, образуется из НАДФ под воздействием Г-6-ФД.

Образование телец Гейнца сопровождается повышением концентрации метгемоглобина в неполноценных эритроцитах. Это явление объясняется одинаковым механизмом — недостаточность восстановительных запасов при отсутствии действенной концентрации Г-6-ФД.

У новорожденных развитие желтухи за счет недостатка глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) в эритроцитах объясняется низким уровнем гликемии — перинатальная характеристика —, равно как и «незрелостью ферментов » в эритроцитах на этом периоде жизни. Эти элементы значительно увеличивают риск расплавления крови у подобных детей, в частности при назначении матери, на дородовом периоде или во время вскармливания грудью, медикаментов окислительного действия.

Что касается механизма, при помощи которого инфекции (бактериальные или вирусные) обусловливают развитие гемолиза эритроцитов с недостатком глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД), то располагаемые нами данные еще более скудны. Видимо одним из воздействующих факторов следует считать значительное количество перекиси водорода, вырабатываемое пожирающими инфекционных агентов лейкоцитами. Не исключается и возможность, что, в условиях инфекции, отдельные вещества, нормально находящиеся в кровообращении, в том числе аскорбиновая кислота, становятся аггрессивным окислительным агентом для чувствительных эритроцитов.

И наконец, гемолиз обусловливаемый заглатыванием фасоли вида Vicia faba видимо развивается и под влиянием иммунологических факторов. Кроме того, из этой фасоли выделены некоторые вещества, способные сокращать в эритроцитах концентрацию восстановленного глютатиона, и тем самым уменьшать сократительную способность эритроцитов с недостатком Г-6-ФД.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Причины. Симптомы. Диагностика. Лечение

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Самой распространенной ферментопатией является дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы — выявлен приблизительно у 300 млн человек; на втором месте дефицит активности пируваткиназы, обнаруженный у нескольких тысяч пациентов в популяции; остальные типы ферментных дефектов эритроцитов встречаются редко.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы неравномерно распределен среди населения разных стран: чаще всего встречается у жителей европейских государств, расположенных на побережье Средиземного моря (Италия, Греция), у евреев-сефардов, а также в Африке и Латинской Америке. Недостаток глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы широко регистрируется в бывших малярийных районах Средней Азии и Закавказья, особенно в Азербайджане. Известно, что больные тропической малярией, имеющие дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, реже погибали, поскольку эритроциты с недостаточностью фермента содержали меньше малярийных плазмодиев, чем нормальные эритроциты. Среди русского населения дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы встречается приблизительно у 2 % людей.

Хотя недостаточность данного фермента встречается повсеместно, степень выраженности дефицита варьирует у разных этнических групп. Установлены следующие варианты недостаточности фермента в эритроцитах: А + , А» , В + , В» и вариант Canton.

• Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В + — нормальный (100 % активность Г-б-ФД), наиболее распространен у европейцев.
• Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В» — средиземноморский; активность эритроцитов, содержащих этот фермент, крайне низкая, часто менее 1 % от нормы.
• Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы А + — активность ферментов в эритроцитах почти нормальная (90 % активности варианта В + )
• Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназыД А» — африканский, активность фермента в эритроцитах составляет 10-15 % от нормы.
• Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Canton — у жителей Юго-восточной Азии; активность фермента в эритроцитах снижена значительно.

Интересно отметить, что «патологический» фермент варианта А» по электофоретической подвижности и некоторым кинетическим свойствам очень близок с нормальными вариантами глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В + и А + . Различия между ними заключаются в стабильности. Оказалось, что в юных эритроцитах активность фермента варианта А почти не отличается от таковой варианта В. Однако в зрелых эритроцитах картина резко меняется. Это связано с тем, что период полужизни в эритроцитах фермента варианта А приблизительно в 5 раз (13 дней) меньше, чем ферменты варианта В (62 дня). То есть недостаточная активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы варианта А» является результатом значительно более быстрой, чем в норме, денатурации фермента в эритроцитах.

Частота разных типов недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы колеблется в различных странах. Поэтому частота лиц, «отвечающих» гемолизом на действие провоцирующих факторов, варьирует от 0 до 15 %, а в некоторых местностях достигает 30 %.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наследуется рецессивно, сцеплена с Х-хромосомой. Женщины могут быть как гомозиготными (активность фермента в эритроцитах отсутствует), так и гетерозиготными (активность фермента составляет 50 %) носителями дефекта. У мужчин активность фермента обычно ниже 10 /о, что обусловливает выраженные клинические проявления болезни.

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа — первый фермент пентозофосфатного гликолиза. Основная функция фермента заключается в восстановлении НАДФ до НАДФН, необходимого для перехода окисленного глутатиона (GSSG) в восстановленную форму. Восстановленный глутатион (GSH) требуется для связывания активных форм кислорода (перекисей). Пентозофосфатный гликолиз обеспечивает клетку энергией.

Недостаточность активности фермента снижает энергетические запасы клетки и приводит к развитию гемолиза, тяжесть которого зависит от количества и варианта глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В зависимости от тяжести дефицита выделяют 3 класса вариантов Г-6-ФД. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы сцеплен с Х-хромосомой, наследуется рецессивно. Больные мужского пола всегда гемизиготны, женского — гомозиготны.

Наиболее важная функция пентозного цикла состоит в обеспечении достаточного образования восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) для превращения окисленной формы глутамина в восстановленную. Этот процесс необходим для физиологической дезактивации соединений окислителей, таких как перекись водорода, накапливающихся в эритроците. При снижении уровня восстановленного глутатиона или активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, необходимого для поддержания его в восстановленной форме, под влиянием перекиси водорода происходит окислительное денатурирование гемоглобина и белков мембраны. Денатурированный и преципитированный гемоглобин находится в эритроците в виде включений — телец Гейнца-Эрлиха. Эритроцит с включениями быстро удаляется из циркулирующей крови либо путем внутрисосудистого гемолиза, либо тельца Гейнца с частью мембраны и гемоглобина фагоцитируются клетками ретикулоэндотелиальной системы и эритроцит приобретает вид «надкусанного» (дегмацит).

Заболевание может обнаруживаться у ребенка любого возраста. Выявляют пять клинических форм проявления недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах.

1. Гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с серологическим конфликтом (групповой или Rh-несовместимостью).

Ассоциируется с вариантами глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В (средиземноморский) и Canton.

Наиболее часто встречается у новорожденных итальянцев, греков, евреев, китайцев, таджиков, узбеков. Возможными провоцирующими факторами заболевания являются прием матерью и ребенком витамина К; использование при обработке пупочной ранки антисептиков или красителей; использование пеленок, обработанных нафталином.

У новорожденных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах наблюдается гипербилирубинемия с признаками гемолитической анемии, но доказательства серологического конфликта между матерью и ребенком обычно отсутствуют. Выраженность гииербилирубинемии может быть различной, возможно развитие билирубиновой энцефалопатии.

1. Хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия

Встречается преимущественно у жителей Северной Европы .

Наблюдается у детей более старшего возраста PI взрослых; усиление гемолиза отмечается под влиянием интеркуррентных инфекций и после приема лекарств. Клинически отмечается постоянная умеренная бледность кожи, легкая иктеричность, незначительная спленомегалия.

1. Острый внутрисосудистый гемолиз.

Возникает у внешне здоровых детей после приема лекарств, реже в связи с вакцинацией, вирусной инфекцией, диабетическим ацидозом.

В настоящее время установлено 59 потенциальных гемолитиков при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. К группе лекарственных средств, обязательно вызывающих гемолиз, относятся: противомалярийные препараты, сульфаниламидные препараты, нитрофураны.

Острый внутрисосудистый гемолиз развивается, как правило, через 48-96 ч после приема больным лекарственного препарата, обладающего окислительными свойствами.

Лекарственные препараты, вызывающие гемолиз у лиц с недостаточностью активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах