О «различиях» дженериков урсодезоксихолевой кислоты на отечественном рынке
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Читайте в новом номере
В статье рассматриваются вопросы различных видов эквивалентности дженерических препаратов, а также доказательства терапевтической эффективности оригинального и дженерического продуктов. Авторы сопоставляют несколько существующих в настоящее время определений понятия «терапевтическая эквивалентность». В статье перечислены признаки качественного дженерика.
Одним из препаратов, который демонстрирует достойное качество дженерических форм, является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Эта желчная кислота содержится в больших количествах в медвежьей желчи и в небольших количествах в желчи человека. Авторы описывают производство и рынок УДХК, касаются вопросов ее фармакокинетики и фармакодинамики, приводят результаты исследований эффективности и безопасности применения УДХК у пациентов с билиарным сладжем. Изучаемые препараты УДХК при проведении инфракрасной спектрографии и высокоэффективной жидкостной хроматографии продемонстрировали очень высокую степень сходства — более 99%. Полученные данные говорят о практически идентичной фармацевтической эквивалентности всех препаратов, описываемых в настоящей статье. Если эти препараты продемонстрировали полную фармацевтическую эквивалентность, то это предполагает их фармакокинетическую и терапевтическую эквивалентность. Проводится подробный анализ излагаемых результатов исследования с участием интерниста, правоведа и специалиста по фармацевтической химии.
Ключевые слова: дженерики, фармацевтическая эквивалентность, фармакокинетическая эквивалентность, терапевтическая эквивалентность, урсодезоксихолевая кислота.
Для цитирования: Е.Ю. Плотникова, А.С. Сухих, Т.Ю. Грачева, К.А. Краснов О «различиях» дженериков урсодезоксихолевой кислоты на отечественном рынке. РМЖ. 2019;1(I):21-25.
About the «differences» of ursodeoxycholic acid generics in the domestic market
E. Yu. Plotnikova, A.S. Sukhikh, T. Yu. Gracheva, K.A. Krasnov
Kemerovo State Medical University
The article deals with the issues of different equivalence types of generic drugs and with the evidence of the original and generic product therapeutic effectiveness as well. The authors compared several currently existing definitions of «therapeutic equivalence». This article lists the qualitative generic features.
Ursodeoxycholic acid (UDCA) is one of the drugs that demonstrate adequate quality in generic forms. This bile acid is found in bear bile in large amounts, as well as in human bile in small amounts. UDCA production and market, drug substance pharmacokinetics and pharmacodynamics issues, the study results on the UDCA effectiveness and safety in patients with biliary sludge are described by the authors. The studied UDCA preparations showed a very high similarity of more than 99% during infrared spectrography and high-performance liquid chromatography. The data obtained indicated almost identical pharmaceutical equivalence of all the drugs described in this article. These drugs have demonstrated full pharmaceutical equivalence, thus, this implies their pharmacokinetic and therapeutic equivalence. A detailed analysis of the study results was carried out with the participation of an internist, a lawyer and a specialist in pharmaceutical chemistry.
Keywords: generics, pharmaceutical equivalence, pharmacokinetic equivalence, therapeutic equivalence, ursodesoxycholic acid.
For citation: Plotnikova E.Yu., Sukhikh A.S., Gracheva T.Yu., Krasnov K.A. About the «differences» of ursodeoxycholic acid generics in the domestic market. RMJ. 2019;1(I):21–25.
В статье рассматриваются вопросы различных видов эквивалентности дженерических препаратов урсодезоксихолевой кислоты, а также доказательства терапевтической эффективности оригинального и дженерического продуктов.
Введение
Урсодезоксихолевая кислота
Производство урсодезоксихолевой кислоты
Фармакокинетика и фармакодинамика урсодезоксихолевой кислоты
Рынок урсодезоксихолевой кислоты
Исследования эффективности, безопасности и биоэквивалентности препаратов урсодезоксихолевой кислоты
Заключение
Только для зарегистрированных пользователей
Источник
Инструкция по применению Урсосан
Состав и форма выпуска
Капсулы — 1 капс.:
урсодеоксихолевая кислота — 250 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный, титана диоксид, желатин.
В контурной ячейковой упаковке 10 шт.; в пачке картонной 1, 5 или 10 упаковок.
Описание лекарственной формы
Белые, твердые, непрозрачные желатиновые капсулы. Содержимое капсул: белый или почти белый порошок, либо белый или почти белый порошок с кусочками массы, либо белый или почти белый порошок, спрессованный столбиком и распадающийся при надавливании.
Фармакокинетика
Урсодеоксихолевая кислота абсорбируется в тонкой кишке за счет пассивной диффузии (около 90%), а в подвздошной кишке посредством активного транспорта. Cmax достигается через 1-3 ч и составляет при приеме внутрь 50 мг через 30, 60 и 90 мин — 3,8; 5,5 и 3,7 ммоль/л соответственно. Связывание с белками плазмы — до 96-99%. Проникает через плацентарный барьер.
При систематическом приеме препарата Урсосан урсодеоксихолевая кислота становится основной желчной кислотой в сыворотке крови и составляет около 48% общего количества желчных кислот в крови. Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации урсодеоксихолевой кислоты в желчи.
Метаболизируется в печени в тауриновый и глициновый конъюгаты, которые секретируются в желчь. Около 50-70% общей дозы выводится с желчью. Незначительное количество невсосавшейся урсодеоксихолевой кислоты поступает в толстый кишечник, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.
Фармакодинамика
Обладая высокой полярностью, урсодеоксихолевая кислота образует нетоксичные смешанные мицеллы с аполярными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите. Кроме того, урсодеоксихолевая кислота образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран (гепатоцитов, холангиоцитов, эпителиоцитов ЖКТ), стабилизировать их и делать невосприимчивыми к действию цитотоксических мицелл — цитопротективный, гепатопротективный эффект.
Уменьшая концентрацию токсичных для печеночной клетки желчных кислот и стимулируя холерез с высоким содержанием бикарбонатов, урсодеоксихолевая кислота способствует разрешению внутрипеченочного холестаза — антихолестатический эффект. Уменьшает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и понижения секреции в желчь — гипохолестеринемический эффект. Повышает растворимость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы; уменьшает литогенный индекс желчи.
Результатом является растворение холестериновых желчных камней и предупреждение образования новых конкрементов — литолитический эффект. Иммуномодулирующее действие обусловлено угнетением экспрессии антигенов HLA-1 на мембранах гепатоцитов и HLA-2 на холангиоцитах, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и др. Достоверно задерживает прогрессирование фиброза у больных первичным билиарным циррозом, муковисцидозом и алкогольным стеатогепатитом — антифибротический эффект; уменьшает риск развития варикозного расширения вен пищевода. Урсодеоксихолевая кислота регулирует нарушенные при патологии печени и других органов процессы апоптоза (старения и гибели клеток) — антиапоптотический эффект.
Показания к применению Урсосана
Препарат Урсосан назначают, если присутствуют:
неосложненная желчно-каменная болезнь: билиарный сладж;
растворение холестериновых желчных камней в желчном пузыре при невозможности их удаления хирургическим или эндоскопическим путем; профилактика рецидивов камнеобразования после холецистэктомии;
хронический активный гепатит;
токсические (в т.ч. лекарственные) поражения печени;
алкогольная болезнь печени;
первичный билиарный цирроз печени;
первичный склерозирующий холангит;
кистозный фиброз печени (муковисцидоз);
атрезия внутрипеченочных желчных путей, врожденная атрезия желчного протока;
дискинезии желчевыводящих путей;
билиарный рефлюкс-гастрит и рефлюкс-эзофагит;
билиарный диспептический синдром (при холецистопатии и дискинезии желчевыводящих путей);
профилактика поражений печени при использовании гормональных контрацептивов и цитостатиков.
Противопоказания к применению
рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;
не функционирующий желчный пузырь;
цирроз печени в стадии декомпенсации;
печеночная и/или почечная недостаточность;
обтурация желчевыводящих путей;
острые инфекционные заболевания желчного пузыря и желчных протоков;
эмпиема желчного пузыря.
Хотя Урсосан не имеет возрастных ограничений в применении, с осторожностью применяют капсулы препарата у детей в возрасте от 2 до 4 лет из-за возможного затруднения при их проглатывании.
Применение Урсосана при беременности и детям
Противопоказано во время беременности и период лактации.Детский возраст (соответствующих исследований холелитолитического эффекта УДХЛ от возраста у детей не проведено).
Побочные действия
Боль в спине, тошнота, рвота, диарея (может быть дозозависимой), запоры, преходящее повышение активности печеночных трансаминаз, аллергические реакции, обострение ранее имевшегося псориаза, алопеция; редко — кальцинирование желчных камней.
Лекарственное взаимодействие
Антациды, содержащие алюминий и ионообменные смолы (колестирамин), снижают абсорбцию. Гиполипидемические ЛС (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или прогестины увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность растворять холестериновые желчные конкременты.
Дозировка Урсосана
Урсосан принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды.
Диффузные заболевания печени, желчно-каменная болезнь (холестериновые желчные камни и билиарный сладж) — непрерывно в течение длительного времени (от нескольких месяцев до нескольких лет) в суточной дозе от 10 до 12–15 мг/кг (2–5 капс.). При диффузных заболеваниях печени суточная доза препарата Урсосан делится на 2–3 приема, капсулы принимают вместе с едой. При желчно-каменной болезни вся суточная доза препарата Урсосан принимается однократно на ночь. Длительность приема для растворения камней — до полного растворения, плюс еще 3 мес. для профилактики рецидивов камнеобразования.
При билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите Урсосан принимают по 250 мг/сут (1 капс.) перед сном. Курс лечения — от 10–14 дней до 6 мес., при необходимости — до 2 лет.
После холецистэктомии, для профилактики повторного холелитиаза Урсосан применяют по 250 мг 2 раза в сутки в течение нескольких месяцев.
Токсические, лекарственные поражения печени, алкогольная болезнь печени и атрезия желчных путей — 10–15 мг/кг/сут в 2–3 приема. Длительность терапии — 6–12 мес. и более.
Первичный билиарный цирроз — 10–15 мг/кг/сут (при необходимости — до 20 мг/кг) в 2–3 приема. Длительность терапии составляет от 6 мес. до нескольких лет.
Первичный склерозирующий холангит — 12–15 мг/кг/сут (до 20 мг/кг) в 2–3 приема. Длительность терапии составляет от 6 мес. до нескольких лет.
Неалкогольный стеатогепатит — 13–15 мг/кг/сут в 2–3 приема. Длительность терапии составляет от 6 мес. до нескольких лет.
Муковисцидоз — 20–30 мг/кг в 2–3 приема. Длительность терапии составляет от 6 мес. до нескольких лет или пожизненно.
Детям старше 2 лет Урсосан назначают индивидуально из расчета 10–20 мг/кг/сут.
Передозировка
Случаи передозировки урсодеоксихолевой кислотой не известны.
Источник
Урсосан
Состав
Состав на одну таблетку
Активное вещество: урсодезоксихолевая кислота 500,00 мг.
Вспомогательные вещества (ядро): крахмал кукурузный 94,50 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 48,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 13,00 мг, кремния диоксид коллоидный 15,00 мг, магния стеарат 14,50 мг.
Масса ядра 685,00 мг.
Вспомогательные вещества (оболочка): Опадрай белый 03В28796, содержащий 5,00 мг: гипромеллоза 6 (3,13 мг), титана диоксид (1,56 мг), макрогол 400 (0,31 мг).
Масса таблетки 690,00 мг.
Описание:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы, с насечкой с одной стороны и глубокой разделяющей риской с другой стороны. На изломе белого или почти белого цвета.
Фармакодинамика
Гепатопротекторное средство, оказывает также желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и иммуномодулирующее действие.
Обладая высокими полярными свойствами, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) встраивается в мембрану гепатоцита, холангиоцита и эпителиоцита желудочно-кишечного тракта, стабилизирует ее структуру и защищает клетку от повреждающего действия солей токсичных желчных кислот, снижая таким образом их цитотоксический эффект. Образует нетоксичные смешанные мицеллы с липофильными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при холестатических заболеваниях печени, билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите.
При холестазе УДХК активирует Са 2+ -зависимую атьфа-протеазу и стимулирует экзоцитоз, уменьшает концентрацию токсичных желчных кислот (хенодезоксихолевой, литохолевой, дезоксихолевой и др.), концентрации которых у больных с хроническими заболеваниями печени повышены. Уменьшая их концентрацию и стимулируя холерез, богатый бикарбонатами, УДХК эффективно способствует разрешению внутрипеченочного холестаза. Конкурентно снижает всасывание липофильных желчных кислот в кишечнике, повышает их «фракционный» оборот при энтерогепатической циркуляции, индуцирует холерез, стимулирует пассаж желчи и выведение токсичных желчных кислот через кишечник.
Уменьшает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и понижения секреции в желчь; способствует постепенному распаду холестериновых желчных камней, что достигается преимущественно за счет дисперсии холестерина и формирования жидких кристаллов; уменьшает литогенный индекс желчи, увеличивает в ней концентрацию желчных кислот. Результатом является растворение холестериновых желчных камней и предупреждение образования новых конкрементов.
Вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы, оказывает гипогликемическое действие.
Иммуномодулирующее действие УДХК обусловлено угнетением экспрессии антигенов гистосовместимости — HLA-1 — на мембранах гепатоцитов и HLA-2 — на холангиоцитах, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов, образованием интерлейкина-2, уменьшением количества эозинофилов, подавлением иммунокомпетентных иммуноглобулинов (Ig), в первую очередь — IgM; регуляцией апоптоза гепатоцитов и эпителиоцитов желудочно-кишечного тракта. Задерживает прогрессирование фиброза.
Фармакокинетика
УДХК абсорбируется в тощей и верхних отделах подвздошной кишки за счет пассивной диффузии (около 90 %), а в терминальных отделах подвздошной кишки — посредством активного транспорта. Показатель резорбции обычно составляет 60-80 %.
При приеме внутрь 50 мг УДХК максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) через 30, 60, 90 минут составляет 3,8 ммоль/л, 5,5 ммоль/л и 3,7 ммоль/л, соответственно. Время достижения максимальной концентрации в плазме (ТCmах) наступает через 1-3 часа. Связь с белками плазмы высокая — до 96-99 %. Проникает через плацентарный барьер.
При систематическом приеме препарата УДХК становится основной желчной кислотой в сыворотке крови. Метаболизируется в печени (клиренс при «первичном прохождении» через печень составляет до 60 %) в тауриновый и глициновый конъюгаты. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь. Около 50-70 % общей дозы препарата выводится с желчью. Незначительное количество не всосавшейся в тонком отделе кишечника УДХК поступает в толстую кишку, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, сульфатируется в печени и быстро экскретируется с желчью в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.
Показания
— Неосложненная желчнокаменная болезнь (ЖКБ): билиарный сладж; растворение холестериновых желчных камней при функционирующем желчном пузыре; профилактика рецидивов камнеобразования после холецистэктомии;
— хронические гепатиты различного генеза (токсические, лекарственные и др.);
— холестатические заболевания печени различного генеза, в том числе первичный билиарный цирроз (при отсутствии признаков декомпенсации), первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз);
— неалкогольная жировая болезнь печени, в том числе неалкогольный стеатогепатит;
— алкогольная болезнь печени;
— хронические вирусные гепатиты;
— дискинезии желчевыводящих путей;
— билиарный рефлюкс-гастрит и рефлюкс-эзофагит.
Противопоказания
— Гиперчувствительность к активному и вспомогательным компонентам препарата;
— рентгенположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;
— нефункционирующий желчный пузырь;
— острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника;
— цирроз печени в стадии декомпенсации;
— выраженные нарушения функции почек, печени, поджелудочной железы.
Урсодезоксихолевая кислота не имеет возрастных ограничений в применении, однако детям в возрасте до 3 лет не рекомендуется применять препарат в данной лекарственной форме.
Беременность и лактация:
Применение УДХК в период беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск развития побочных эффектов у плода или новорожденного (адекватных и строго контролируемых исследований применения урсодезоксихолевой кислоты у беременных женщин не проводилось).
Данные о выделении урсодезоксихолевой кислоты с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения УДХК в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Внутрь, во время или после еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Для обеспечения рекомендованной дозировки таблетку следует делить пополам, разламывая по риске. Сегменты, сломанные неправильно, не должны использоваться. При удерживании сегмента в полости рта ощущается горький вкус.
Для растворения холестериновых желчных камней средняя суточная доза препарата составляет 10 мг/кг (до 12-15 мг/кг). Суточную дозу препарата принимают однократно на ночь. Курс лечения — 6-12 месяцев и более до полного растворения камней. В случае если камни в желчном пузыре не уменьшаются в размере после 12 месяцев лечения, препарат следует отменить.
Для профилактики повторного образования камней рекомендуется применение препарата в течение нескольких месяцев после растворения камней.
Для профилактики повторного холелитиаза после холецистэктомии назначают по 250 мг (1/2 таблетки) 2 раза в сутки в течение нескольких месяцев.
При хронических гепатитах различного генеза (токсические, лекарственные и др.), хронических вирусных гепатитах, неалкогольной жировой болезни печени, в том числе неалкогольном стеатогепатите, алкогольной болезни печени средняя суточная доза составляет 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет 6-12 месяцев и более.
При холестатических заболеваниях печени различного генеза, в том числе первичном билиарном циррозе (при отсутствии признаков декомпенсации), первичном склерозирующем холангите, кистозном фиброзе (муковисцидозе) средняя суточная доза составляет 12-15 мг/кг, при необходимости — 20-30 мг/кг. В течение первых 3 месяцев лечения суточную дозу препарата следует разделить на 2-3 приема. В случае улучшения биохимических показателей крови суточную дозу препарата принимают однократно на ночь. Длительность терапии составляет от 6 месяцев до нескольких лет.
При дискинезии желчевыводящих путей средняя суточная доза составляет 10 мг/кг в 2 приема в течение от 2 недель до 2 месяцев. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить.
При билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите средняя суточная доза составляет 250 мг (14 таблетки) один раз на ночь. Курс лечения — от 2 недель до 6 месяцев, при необходимости — до 2 лет.
Расчет суточного количества таблеток в зависимости от массы тела пациента и рекомендуемой дозы препарата на 1 кг массы тела, мг/кг/сут
Источник