Тиазоловое кольцо витамина в1
Витамин B1 (тиамин)
В конце прошлого века тысячи моряков на японских судах страдали, а многие из них умирали мучительной смертью от таинственной болезни, называвшейся «бери-бери». Одной из загадок бери-бери было то, что моряки на судах других стран этой болезнью не болели.
В 1882 г. японский морской врач Канегиро Такаки в своей работе, вполне заслуживающей названия «медицинского детектива», показал, что решение проблемы борьбы с этой болезнью заключается в правильном питании. Он обнаружил, что замена очищенного риса, составлявшего в основном рацион питания японских моряков, неочищенным не только помогает излечиться от болезни, но и предотвращает ее появление. Такаки предположил, что в рисовой шелухе содержатся какие-то важные белки, которых недоставало в пище болевших матросов.
Последующая работа показала, что такое предположение правильно лишь отчасти. В рисовой шелухе действительно находится существенно важный для правильного питания фактор, однако вещество это не является белком. Это небольшая органическая молекула, называемая тиамином, который служит коферментом, т. е. действует вместе с ферментом (являющимся белком), катализируя специфические обменные химические реакции.
Одной из важных обменных реакций, требующих участия тиамина, является реакция декарбоксилирования пировиноградной кислоты
В гл. 2 было показано, что эта реакция «питает» цикл образования лимонной кислоты — очень важную последовательность реакций, которая служит источником энергии для живых систем, ведущих аэробный образ жизни. Не удивительно, что недостаток тиамина приводит к сильнейшему клеточному истощению * .
* ( Тиамин — единственный из известных коферментов, для которого диагноз надвигающегося недостатка витамина можно поставить химическим путем, до того как разовьется болезнь бери-бери.)
Растения могут синтезировать тиамин, а животные и человек такой способностью не обладают; некоторые бактерии и грибы также не способны синтезировать тиамин. Таким образом, и животные, и человек должны получать тиамин с пищей, и, поскольку соединение это не относится ни к белкам, ни к углеводам, ни к жирам, его назвали витамином и произвольно обозначили как витамин B1. Большое количество этого витамина содержат яйца, мясо, горох и бобы. Суточная потребность человека составляет 1-3 мг витамина В1.
Впервые витамин B1 был выделен в 1926 г. из рисовой шелухи. Спустя десять лет была установлена его структура и осуществлен синтез. Молекула этого витамина состоит из двух циклических компонентов, соединенных мостиком из одного атома углерода. В этом смысле она напоминает молекулу хинина. Однако циклические компоненты тиамина отличаются от компонентов хинина. Тиамин содержит пиримидиновое кольцо (которое уже встречалось, когда речь шла о нуклеиновых кислотах) и кольцо тиазола. Тиазольное кольцо содержит атом серы и атом азота.
Установление структуры витамина B1 не представляло особых трудностей еще и потому, что его молекулу можно расщепить на две части в очень мягких условиях. Сульфит-ион в почти нейтральном водном растворе атакует мостиковый атом углерода, в результате чего освобождается тиазольное кольцо
Мостиковый углеродный атом тиамина подвержен нуклеофильной атаке вследствие мощного электроноакцепторного воздействия положительно заряженного атома азота. Сульфогруппу можно удалить действием раствора металлического натрия в безводном жидком аммиаке
Ультрафиолетовые спектры как сульфокислотного производного, так и продукта его восстановления показали, что эти соединения могли бы быть пиримидинами; такая их структура впоследствии была подтверждена синтезом.
На основании ультрафиолетовых спектров также предположили, что другая часть молекулы, получаемая в результате разложения молекулы под действием сульфита, может содержать тиазольное кольцо. При окислении этого фрагмента азотной кислотой получилось известное производное тиазола 4-метилтиазол-5-карбо-новая кислота
Тиазольный фрагмент до окисления азотной кислотой не содержит карбоксильной группы, а потому атом углерода, входящий в карбоксильную группу, должен изменяться в процессе этой реакции. Согласно данным элементного анализа, до окисления этот фрагмент содержал шесть атомов углерода и лишь один атом кислорода. Известно, что этот атом кислорода входит в гидроксильную группу, поскольку он может образовать сложный эфир. Все эти данные указывают на две возможные структуры тиазольного фрагмента — одну с первичной спиртовой группой, другую со вторичной спиртовой группой.
Первичные и вторичные спирты можно легко различить при помощи простых химических реакций. Эти реакции показали, что в тиазольном фрагменте содержится первичная спиртовая группа. Структура, включающая вторичную спиртовую группу, имеет также асимметричный углеродный атом, а потому ее можно было бы разделить на оптически активные фракции. Однако тиазольный фрагмент на оптически активные антиподы не разделяется. Синтез структуры, содержащей первичную спиртовую группу, подтвердил ее идентичность с тиазольным фрагментом.
Этим завершается установление структуры обоих фрагментов молекулы тиамина, однако вопрос о том, как же эти фрагменты связаны друг с другом, остается без ответа. На характер соединения этих фрагментов друг с другом указывают следующие данные. Во-первых, молекула тиамина не содержит сульфогруппы, поэтому атом углерода, сульфируемый сульфит-ионом, должен участвовать в соединении фрагментов. Во-вторых, издавна известно, что тиамин является четвертичным аммониевым соединением, т. е. существует в виде соли. Единственным атомом азота, который может отвечать этим требованиям и способен связать оба фрагмента, является атом азота тиазола. Следовательно, мостиковый атом углерода должен быть присоединен к атому азота тиазола, как показано ниже:
Теперь, когда структура тиамина установлена, интересно узнать, как он действует в организме в роли витамина. Мы уже говорили о том, что он представляет собой кофермент, участвующий в реакции декарбоксилирования пировиноградной кислоты, питающей важнейший цикл лимонной кислоты. В качестве кофермента тиамин присутствует во всех живых клетках в виде эфира пирофосфорной кислоты
Этот кофермент называется кокарбоксилазой, поскольку он действует совместно с ферментом карбоксилазой, катализирующей декарбоксилирование пировиноградной кислоты. Полностью ферментативная система состоит из белка с молекулярным весом около 150000, одной молекулы кофермента и пяти атомов магния.
Активным центром кофермента считают атом углерода, расположенный между атомом серы и четвертичным атомом азота
Этот атом углерода сначала теряет протон и становится отрицательно заряженным нуклеофилом
В качестве нуклеофила он может атаковать входящий в кетогруппу углеродный атом аниона пировиноградной кислоты (R-радикал, изображенный выше)
Мощное электроноакцепторное воздействие положительно заряженного четвертичного атома азота облегчает в этом случае декарбоксилирование аниона пировиноградной кислоты
Восстановление системы сопряженных двойных связей тиазольного кольца приводит к образованию стабильного карбаниона
В этой молекуле возможен сдвиг протона и высвобождение продукта декарбоксилирования, в результате чего вновь получается исходный тиазол, являющийся нуклеофилом
В пользу такого механизма действия витамина B1 свидетельствуют два факта. Во-первых, было синтезировано одно из приведенных выше промежуточных соединений — оксиэтилтиамин, которое по биологической активности почти не отличается от самого витамина B1
Во-вторых, это промежуточное соединение было выделено из микроорганизмов.
Как показано в суммарной реакции цикла лимонной кислоты в гл. 2, образующийся ацетальдегид затем окисляется и включается в цикл.
Источник
ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ. Структура тиамина включает пиримидиновое и тиазоловое кольца, соединённые метановым мостиком
ВИТАМИН B1 (ТИАМИН)
Структура тиамина включает пиримидиновое и тиазоловое кольца, соединённые метановым мостиком.
Физико-химические свойства. Водорастворим, разрушается при термической обработке.
Источники.Тиамин широко распространён в продуктах растительного происхождения (оболочка семян хлебных злаков и риса, горох, фасоль, соя и др.). В организмах животных содержится преимущественно в виде тиаминпирофосфата.
Суточная потребностьвзрослого человека в среднем составляет 2-3 мг витамина В1. Преобладание углеводов в пище повышает потребность организма в витамине; жиры, наоборот, резко уменьшают эту потребность.
Активация.При участии тиаминкиназы и АТФ в печени, почках, мозге и сердечной мышце витамин В1 превращается в кофермент тиаминпирофосфат (ТПФ).
Биологическая рольвитамина В1 нетоксичен, в виде ТПФ входит в состав:
1. пируватдегидрогеназного комплекса (ПВК→ Ацетил-КоА);
2. α-кетоглутаратдегидрогеного комплекса (α-КГ→ Сукцинил-КоА);
3. транскетолаз ПФШ (перенос альдегида с кетосахара на альдосахар)
ТПФ забирает у субстрата группу и передает ее на липоевую кислоту:
Нарушение обмена.Авитаминоз В1 протекает с преобладанием одной из форм: сухой (нарушения нервной системы), отечной (нарушения сердечно-сосудистой системы), кардиальной (острая сердечная недостаточность, летальна).
Основной признак сухой формы — полиневрит, в основе которого лежат дегенеративные изменения нервов. Вначале развивается болезненность вдоль нервных стволов, затем — потеря кожной чувствительности и наступает паралич (болезнь Бери-Бери). Наблюдается потеря памяти, галлюцинации.
Признаком отечной является нарушение сердечной деятельности, что выражается в нарушении сердечного ритма, увеличении размеров сердца и в появлении болей в области сердца. При кардиальной форме возникает острая сердечная недостаточность и инфаркт миокарда.
К признакам авитаминоза В1 также относят нарушения секреторной и моторной функций ЖКТ; снижение кислотности желудочного сока, потерю аппетита, атонию кишечника. Развивается отрицательный азотистый баланс.
Болезнь отягощается авитаминозом РР, С, В2.
Раньше Бери-Бери была широко распространена, особенно в Азии. В русско-японскую войну Бери-Бери вывела из строя 1/6 армии Японии, а в первую Мировую более ½ миллиона солдат русской армии.
Оценка обеспеченности организма витамином В1.
ВИТАМИН В2 (РИБОФЛАВИН).
Структура. В основе лежит изоаллоксазин, соединённый со спиртом рибитолом.
Физико-химические свойства. Кристаллы желтого цвета, слаборастворимые в воде.
Главные источникивитамина В2 — печень, почки, яйца, молоко, дрожжи. Витамин содержится также в шпинате, пшенице, ржи. Частично человек получает витамин В2 как продукт жизнедеятельности кишечной микрофлоры.
Суточная потребностьв витамине В2 взрослого человека составляет 1,8—2,6 мг.
Активация.Вслизистой оболочке кишечника после всасывания витамина происходит образование коферментов ФМН и ФАД по схеме:
Биологические функции.Коферменты ФАД и ФМН входят в состав аэробных и анаэробных дегидрогеназ, принимающих участие в окислительно-восстановительных реакциях (реакции окислительного фосфорилирования, СДГ, оксидазы АК, ксантионоксидаза, альдегидоксидаза и т.д.).
Нарушение обмена.Авитаминозрибофлавина выражается в остановке роста у молодых организмов. Часто развиваются воспалительные процессы на слизистой оболочке ротовой полости (глоссит — воспаление языка), появляются длительно незаживающие трещины в углах рта, дерматит носогубной складки. Типично воспаление глаз: конъюнктивиты, васкуляризация роговицы, катаракта. Развиваются общая мышечная слабость и слабость сердечной мышцы.
Оценка обеспеченности организма витамином В2.
Источник