Витамин В12
Витамин B12 — является водорастворимым витамином, который принадлежит к группе B. Другое название кобаламины. Кобаламины представляют целую группу витаминов, принимающих участие в метаболизме каждой клетки, оказывающих влияние на синтез и регуляцию ДНК.
Витамин B12 может быть синтезирован только бактериями и археи (одноклеточные микроорганизмы), которые обладают уникальными ферментами, необходимыми для его синтеза. Лучшие пищевые источники витамина B12 — продукты животного происхождения, поскольку в них присутствует бактериальный симбиоз.
Формы витамина В12
То, что обычно принимают за витамин B12 — это цианокобаламин. Эта форма встречается практически в большинстве витаминных продуктов. Цианокобаламин полностью синтетический, не встречается в природе, однако широко используется из-за своей низкой цены и простоты производства. Когда цианокобаламин попадает в организм, он должен быть преобразован в активные формы. В ходе преобразования выделяется токсичный цианид. Несмотря на токсичность, его количество пренебрежимо мало, чтобы иметь явные негативные последствия, и поэтому его не следует считать явным побочным эффектом.
Другая проблема с цианокобаламином возникает при его усвоении. Для того чтобы цианокобаламин мог быть использован организмом, он должен пройти через процесс, удаляющий молекулу цианида, для чего требуется антиоксидант глутатион. Минус реакции деацианирования заключается в ненужном использовании этого ценного антиоксиданта, а также зависимости метаболизма витамина В12 от доступности глутатиона.
В отличие от цианокобаламина, две коферментные формы витамина B12 — метилкобаламин и аденозилкобаламин — являются биологически активными. Они принимают активное участие в метаболических и ферментативных реакциях.
Метилкобаламин предварительно метилирован, что означает, что он готов к усвоению организмом. Метилкобаламин локализован в цитоплазме клетки, является кофактором в реакциях метилирования. Аденозилкобаламин важен в процессах окисления жирных кислот и основная точка его действия — митохондрии клеток.
Метаболизм и абсорбция витамина В12 в желудочно-кишечном тракте
Витамин B12 связан с белком пищи и становится доступным для поглощения после того, как высвободится. Процесс отщепления витамина происходит под действием соляной кислоты, вырабатываемой слизистой желудка. Высвобожденный кобаламин присоединяется к белку R и переходит в двенадцатиперстную кишку, после чего белок R удаляется, а свободный кобаламин связывается с внутренним фактором Касла. Внутренний фактор Касла образуется в железах дна и тела желудка, он помогает перевести В12 в легкоусвояемую форму. Комплекс витамин B12-фактор Касла — поглощается дистальным отделом подвздошной кишкой, и витамин поступает в кровоток.
Сывороточный витамин B12 связан с белками-переносчиками, известными как транскобаламины. Большая часть витамина, приблизительно 80%, связана с неактивным белком — гаптокорином. Активным транспортным белком для витамина B12, является транскобаламин II, который удерживает 20% витамина в кровотоке. Голотранскобаламин доставляет витамин B12 во все клетки. Низкая концентрация витамина B12 в сыворотке, может быть связана с дефицитом белка-транспортера, в то время как уровни транскобаламина и статус витамина B12 остаются нормальными.
Проблема дефицита витамина В12
Основная проблема с витамином B12 — трудное усвоение. Алиментраный дефицит витамина B12 встречается в группах людей, которые употребляют только растительную пищу, минимизируя продукты животного происхождения в своем рационе. Также распространен дефицит вследствие недостаточного усвоения витамина В12 или повышенных потребностей на фоне нормального усвоения.
Потенциальную группу риска составляют беременные женщины, находящиеся на вегетарианском, веганском или сыроедческом типе питания.
Пожилые люди также составляют группу риска. Они в большей степени подвержены риску недоедания из-за сопутствующих заболеваний, им присущи трудности в самообслуживании и приготовлении пищи и, как правило, они страдают в той или иной степени атрофическим гастритом. Воспалительным процессам в слизистой оболочке желудка свойственна тенденция к увеличению частоты с возрастом, что приводит к снижению выработки соляной кислоты — одного из факторов усвоения витамина В12.
Дефицит фактора Касла — одна из типичных причин недостатка витамина В12. Наличие аутоантител к фактору Касла, является ведущей причиной появления пернициозной анемии на фоне аутоиммунного гастрита. Резекция антрального отдела желудка также сопровождается дефицитным состоянием по витамину В12.
Всасывание витамина В12 может быть нарушено и при любых воспалительных заболеваниях кишечника. Например, болезнь Крона, паразитарные инвазии, синдром избыточного бактериального роста — лишь небольшой перечень из возможного списка недугов.
Последствия дефицитных состояний
Типичные проявления дефицита витамина В12. Нарушение процесса кроветворения с развитием мегалобластной анемии, а также неврологические расстройства.
Длительный и хронический дефицит витамина В12 рассматривается, как один из факторов ряда других глобальных медицинских проблем.
Активная форма витамина B12 непосредственно участвует в метаболизме гомоцистеина — независимого фактора развития сердечно-сосудистой патологии. Превращая гомоцистеин в метионин, он усиливает синтез SAMe (S-аденозилметионина), самого важного донора метильных групп в организме.
Оценка статуса витамина B12, является частью процесса скрининга на деменцию. Повышенные концентрации метилмалоновой кислоты (ММА) связаны со снижением когнитивных функций и болезнью Альцгеймера. У пожилых людей низкий уровень витамина B12 и высокие концентрации фолатов в сыворотке крови, ассоциированы с повышенными шансами когнитивных расстройств. Напротив, у пациентов с нормальным статусом витамина B12, высокий уровень фолиевой кислоты сыворотки обладает протективным действием в отношении сохранения памяти, внимания, способности к восприятию, интеллекту и прочее.
Недостаток витамина B12 связан с развитием возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и риском хрупкости, которые являются основными причинами инвалидности у пожилых людей. ВМД является основной причиной потери зрения у пожилых людей. Повышенный риск слабости и инвалидности связан с плохим витаминным статусом В12.
Низкий уровень витамина B12 рассматривается, как потенциальный фактор риска развития дефекта нервной трубки. Витамин B12 действует как кофактор метионинсинтазы в цикле фолиевой кислоты. Когда запас витамина B12 низок, фолат остается в ловушке цикла метилирования, вследствие чего нарушается процесс репликации клеток.
Недостаток витамина В12можно заподозрить по таким неспецифическим симптомам, как:
- забывчивость;
- головокружение;
- бледность кожи;
- слабость и быстрая утомляемость;
- покалывание кончиков пальцев рук и ног.
Диагностировать и подтвердить дефицит и недостаток витамина В12 позволяют лабораторные исследования.
Определение дефицита витамина В12
Традиционно статус витамина B12 оценивается по его концентрации в сыворотке, однако только лишь измерение сывороточного уровня не всегда позволяет выявить субклинический дефицит или недостаточность витамина В12.
Метилмалоновая кислота и гомоцистеин являются признанными индикаторами статуса витамина В12. Их измерение имеет первостепенное значение при выявлении недостаточности витамина В12.
MMA считается специфическим индикатором метаболизма кобаламина, и отражает доступность аденозилкобаламина в клетке. Гомоцистеин повышается при дефиците витамина B12 наряду с недостатком фолатов и витамина B6. Именно недостаток такой коферментной формы, как метилкобаламин провоцирует увеличение уровня гомоцистеина.
Концентрации в плазме MMA повышается также при почечной недостаточности, полиморфизмах в метилентетрагидрофолатредуктазе (MTHFR) или при использовании некоторых лекарств. Концентрация ММА в плазме повышена при почечной недостаточности, что характерно для пожилых людей, поэтому этот маркер нецелесообразно использовать в этой группе пациентов.
Использование голотранскобаламина в качестве маркера статуса витамина B12, увеличивает прогностическую ценность определения субклинических дефицитных состояний. Уровень голотранскобаламина отражает доступность витамина В12 для всех клеток организма, и его определение желательно при оценке статуса витамина в организме.
Витамин B12 является особенно важным витамином для женщин детородного возраста и пожилых людей, однако для оптимального здоровья необходим адекватный статус витамина B12 на протяжении всего периода жизни.
Источник
Витамин в12 (кобаламин), антианемический витамин
Химическое строение и свойства. Злокачественная анемия (болезнь Аддисон-Бирмера) оставалась смертельным заболеванием до 1926 г., когда впервые для ее лечения применили сырую печень. Поиски содержащегося в печени антианемического фактора привели к успеху, и в 1955 г. Д. Ходжкин расшифровала структуру этого фактора и его пространственную конфигурацию с помощью метода рентгеноструктурного анализа.
Структура витамина В12 отличается от строения всех других витаминов своей сложностью и наличием в его молекуле иона металла – кобальта. Кобальт связан кооординационной связью с 4 атомами азота, входящими в состав порфириноподобной структуры (называемой корриновым ядром), и с атомом азота 5,6-диметилбензимидазола. Кобальтсодержащее ядро молекулы представляет собой плоскостную структуру, с перпендикулярно расположенным к ней нуклеотидом. Последний, помимо 5,6-диметилбензимидазола, содержит рибозу и фосфорную кислоту (циановая группа, связанная с кобальтом, присутствует только в очищенных препаратах витамина, в клетке она замещается водой или гидроксильной группой). Из-за присутствия в молекуле витамина кобальта и амидного азота это соединение получило название “кобаламин”.
Метаболизм. Содержащийся в пище витамин В12 в желудочном соке связывается с вырабатываемым обкладочными клетками слизистой желудка белком – гликопротеином, получившим название “внутренний фактор Касла”. Одна молекула этого белка избирательно связывает одну молекулу витамина; далее в подвздошной кишке этот комплекс взаимодействует со специфическими рецепторами мембран энтероцитов и всасывается путем эндоцитоза.
Затем витамин освобождается в кровь воротной вены. При пероральном назначении высоких доз цианкобаламина он может абсорбироваться в тонком кишечнике путем пассивной диффузии без участия внутреннего фактора, но это медленный процесс. При заболеваниях желудка, сопровождающихся нарушением синтеза внутреннего фактора, всасывания кобаламина не происходит.
Цианкобаламин, используемый в медицинской практике, в энтероцитах превращается в оксикобаламин, являющийся транспортной формой витамина. Транспорт оксикобаламина кровью осуществляется двумя специфическими белками: транскобаламином I (α-глобулин с молекулярной массой около120 000) и транскобаламином II (β-глобулин с молекулярной массой 35 000). Второй из этих белков в транспорте витамина играет главную роль, а транскобаламин I служит своеобразным циркулирующим депо витамина. В печени и почках оксикобаламин превращается в свои коферментные формы: метилкобаламин (метил-В12) и дезоксиаденозинкобаламин (дезоксиаденозин-В12). Коферменты с током крови разносятся по всем тканям организма.
Из организма витамин выводится с мочой.
Биохимические функции. К настоящему времени известно приблизительно 15 различных В12-регулируемых реакций, но только две из них протекают в клетках млекопитающих: 1) синтез метионина из гомоцистеина (явно не удовлетворяющий потребностям организма) и 2) изомеризация D-метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Рассмотрим эти реакции.
В первой реакции участвует метил-В12, являющийся коферментом метионинсинтазы (гомоцистеинметилтрансферазы). Фермент переносит метильную группу с N 5 -метил-ТГФК на гомоцистеин с образованием метионина:
ТГФК N 5 -метил-ТГФК
|
|
|
|
COOH Метионинсинтаза COOH
При уменьшении содержания в диете витамина В12 синтез метионина метионинсинтазой снижается, но поскольку при полноценном питании метионин поступает с пищей, метаболизм белков нарушается не сразу. Вместе с тем, падение активности метиоинсинтазы приводит к накоплению N 5 -метил-ТГФК (см. схему), который образуется при восстановлении N 5 ,N 10 -метилен-ТГФК, т.е. исчерпывается пул других коферментов ТГФК. Таким образом, даже при условии вполне достаточного общего уровня фолатов создается их функциональный дефицит – уменьшается содержание формил- и метилен-производных ТГФК, а они, точнее, приносимые ими одноуглеродные радикалы, необходимы для синтеза предшественников нуклеиновых кислот. Этот феномен получил название “секвестрация” пула ТГФК.
Описанная реакция служит примером тесной взаимосвязи межу двумя витаминами- фолиевой кислотой и кобаламином. Не удивительна поэтому и схожесть симптомов заболевания при дефиците какого-либо из них. При недостаточности витамина В9, а также при снижении активности метионинсинтазы – В12-зависимого фермента, функциональный пул ТГФК может быть легко исчерпан путем “секвестрации”, что влечет за собой избыточное накопление субстрата метионинсинтазной реакции – гомоцистеинаметионин. Таким образом, коферментная функция ТГФК в переносе метильной группы (ключевая реакция) зависит от доступности фолата, т.е. от адекватного его поступления в организм.
Отмечена прямая корреляция между показателями тромбоэмболических осложнений, смертностью от ишемической болезни сердца и уровнем гомоцистеинемии у этих больных. Увеличенный уровень гомоцистеина в крови постулируется в настоящее время как независимый фактор риска развития ИБС и ее тромбоэмболических осложнений. Роль гипергомоцистеинурии как пускового фактора атерогенеза связана с прооксидантным действием гомоцистеина, со способностью этой аминокислоты угнетать рост эндотелиальных клеток, оказывать митогенный эффект на гладкомышечные клетки, стимулировать адсорбцию белков в холестериновой бляшке и интенсифицировать биосинтез коллагена. Принципиально важными являются: индуцированное гомоцистеином гиперкоагуляционное состояние; снижение мощности систем антиоксидантной защиты тканей; активация биосинтеза NO-синтазы.
Во второй реакции принимает участие другая коферментная форма витамина – дезоксиаденозин-В12. Кофермент входит в состав метималонил-КоА-мутазы. Особенностями катализа этого фермента является образование свободнорадикальных промежуточных продуктов реакции и изменение валентности кобальта. Субстратом для его действия является метилмалонил-КоА, образующийся при карбоксилировании пропионил-КоА (реакция рассматривается ниже в параграфе “Биотин”).
C
H2 – CH CH2
Эта реакция является весьма важной в метаболизме пропионовой кислоты (точнее, пропионил
SКoA), которая образуется при окислении жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, боковой цепи холестерина, окислительном распаде аминокислот: изолейцина, метионина и серина.
Гиповитаминоз. Недостаточность кобаламинов возникает вследствие низкого содержания их в пище при вегетарианской диете и тем более – при голодании. Но большее значение имеет нарушение всасывания витамина при гастритах с пониженной кислотностью (в случаях нарушения образования внутреннего фактора Касла), оперативном удалении желудка или подвздошной кишки.
Гиповитаминоз проявляется злокачественной мегалобластической анемией, или анемией Аддисон–Бирмера. Болезнь также называется пернициозной анемией. Нарушения кроветворной функции аналогичны наблюдаемой при недостатке фолиевой кислоты. Помимо этого, поражаются задние и боковые столбы спинного мозга вследствие нарушения синтеза миелина; дегенеративные изменения отмечаются также в периферической нервной системе и головном мозге. Неврологическая симптоматика сводится к парастезиям, ощущению онемения кистей и стоп, неустойчивости походки, ослаблению памяти вплоть до спутанности сознания.
Нарушения кроветворения при кобаламиновом гиповитаминозе трудно увязать непосредственно с дефектом коферментных функций витамина В12. Однако, если учесть тесное «сотрудничество» этого витамина с фолиевой кислотой, патогенез злокачественной анемии становится более понятным. Как уже указывалось, при недостаточности витамина В12 нарушается использование 5-метил-ТГФК в реакции синтеза метионина, вследствие чего вся фолиевая кислота попадает постепенно в своеобразную ловушку (“секвестируется”), создающую функциональный дефицит ее коферментных производных. Это объясняет нарушение биосинтеза нуклеиновых кислот и, следовательно, угнетение костно-мозгового кроветворения.
Описаны врожденные нарушения всасывания, транспорта и обмена витамина В12, основным симптомом при которых является анемия.
Гипервитаминоз. Введение витамина даже в тысячекратной, по сравнению с физиологической, дозе не оказывало токсического эффекта.
Оценка обеспеченности организма витамином В12. Для этой цели служит определение содержания витамина в сыворотке крови, либо определение суточной экскреции метилмалоновой кислоты, которая возрастает при низкой обеспеченности организма кобаламином в десятки и сотни раз. Иногда применяется также метод нагрузки с помощью парэнтерального введения меченного по кобальту витамина В12.
Суточная потребность. Пищевые источники. Синтез кобаламинов в природе осуществляется исключительно микроорганизмами. Животные и растительные клетки такой способностью не обладают. Основные пищевые источники витамина – печень, мясо (в нем кобаламина 20 раз меньше, чем в печени), морские продукты (крабы, лососевые, сардины), молоко, яйца. У строгих вегетарианцев, исключающих из пищи не только мясные, но и молочные продукты, рано или поздно развивается В12-дефицитная анемия. Суточная потребность – 3 мкг.
Источник