Стерилизация растворы глазных капель с витаминами

нитрату

сульфату

борной

хлориду

нитрату

сульфату

борной

хлориду

нитрату

сульфату

борной

*

хлориду

нитрату

сульфату

борной

хлориду

нитрату

сульфату

борной

суммарное количество ингредиентов в растворе не обеспечивает его изотоничности. Изотонические эквиваленты по натрию хлориду для обоих ингредиентов составляют 0,18 г. Определяем необходимое количество глюкозы по формуле (1)

X = 5,56 • 0,009 • 10 — (0,03 • 0,18 + 0,3 • 0,18) = 0,172 г.

Таким образом, для приготовления изотонического раствора по прописи необходимо дополнительно взять 0,17 г глюкозы безводной. Если использовать глюкозу кристаллическую с содержанием влаги 9,8%, то ее общее количество для данной прописи составит 0,47 • 100/(100 — 9,8) = 0,52.

Если лекарственные вещества прописаны в малых количествах (сотая доля грамма на 10 мл раствора), то они практически не влияют на осмотическое давление глазных капель и поэтому не принимаются во внимание при расчетах. Например, антибиотики, цитраль и другие вещества в глазных каплях прописываются в очень малых количествах, поэтому их следует готовить на изотоническом растворе натрия хлорида или изотоническом растворе другого агента, совместимого с лекарственным веществом.

Необходимо помнить (!), что раствор этакридина лактата несовместим с натрием хлоридом, поэтому его изотонируют борной кислотой (1,9%). Цинка сульфат в присутствии натрия хлорида образует цинка

Изотонические концентрации некоторых лекарственных веществ в водных растворах

хлорид, который потом превращается в основную соль, плохо растворимую в воде и приводящую к помутнению раствора. Изотонирование раствора цинка сульфата борной кислотой позволяет вводить в его состав хлористоводородные соли новокаина и др.

Принцип стерильности. В норме слезная жидкость содержит особое антибиотическое вещество лизоцим, или мукомидазу (согласно современной классификации ферментов КФ 3.2.1.17), способное лизировать микроорганизмы, попадающие на конъюнктиву. Наиболее чувствительны к лизоциму грамположительные микроорганизмы, которые имеют относительно простое строение клеток. Их основная составная часть — полимер, состоящий из двух ковалентно связанных компонентов: пептидогликана, придающего клетке форму и прочность, и тейхоевой кислоты, обеспечивающей сильную полярность клеточной поверхности.

В некоторых случаях наблюдается частичный или полный лизис грамотрицательных микроорганизмов, клеточная стенка которых имеет строение значительно более сложное и представляет собой двойной липидный слой с гидрофобными участками внутри его и гидрофильными на поверхности. Главными компонентами внешней мембраны являются липосахариды, фосфолипиды, жирные кислоты и белки со специализированными функциями. Поэтому их лизис проходит значительно медленнее и сложнее.

В большинстве случаев при заболевании глаз содержание лизо- цина в слезной жидкости снижается, в результате чего глаз теряет способность защищаться от микроорганизмов. Поэтому применение нестерильных лекарств может привести к тяжелым последствиям, а иногда и к потере зрения. Для избежания этого офтальмологические лекарства должны быть не только стерильными, но в ряде случаев содержать вещества, способствующие лизису микроорганизмов — возбудителей заболевания.

Степень риска присутствия в лекарствах микроорганизмов зависит от многих факторов. Загрязнение фармацевтических препаратов микробами возможно на всех стадиях их производства, хранения, транспортировки и применения.

Соблюдение и выполнение строгих правил асептики обязательны для работы как аптечных учреждений, так и фармацевтических предприятий, производящих лекарства офтальмологического назначения. Это касается и случаев, когда технологический процесс приготовления лекарств включает стадию стерилизации, так как стерилизация не освобождает лекарства ни от мертвых микроорганизмов, ни от выделенных ими токсинов, которые в большинстве случаев достаточно стойкие к высоким температурам. Особенно повышается роль асептики при приготовлении глазных лекарственных форм, которые в дальнейшем не будут подвергаться термической обработке (присыпки, содержащие термолабильные лекарственные вещества; эмульсии и суспензии, в которых при нагревании резко усиливаются процессы рекристаллизации, флокуляции, коа-

лесценции). В этих случаях соблюдение правил асептики является единственным способом обеспечения необходимого качества приготавливаемых лекарств.

Лекарственные вещества, применяемые для приготовления офтальмологических растворов, по стойкости к стерилизации делят на три группы.

Первая группа содержит лекарственные вещества, водные растворы которых выдерживают стерилизацию на протяжении 30 мин при 100°С без добавления стабилизаторов. Это растворы: амидопирина 20%, атропина сульфата 0,25-1%, ацеклидина 2-5%, бензамона 3- 10%, дикаина 0,5%, этилморфина гидрохлорида 2%, интермедина 5%, кальция хлорида 3%, кислоты аскорбиновой 0,2%, кислоты никотиновой 0,2%, натрия иодида 3%, новокаина 1%, левомицетина 0,2%, Прозерпина 0,5-1%, скополамина гидробромида 0,1%, тиамина хлорида 0,2%, фенамина 3%.

Из этой группы лекарственных веществ необходимо выделить дикаин, который по своей природе относится к сложным эфирам и гидролизуется в водных растворах, в результате чего образуется диэтиламиноэтанол и бутилпарааминобензойная кислота.

Проблемой стабилизации водных растворов дикаина в процессе термической стерилизации и хранения занимались немало специалистов, которыми были использованы такие вещества, как хлористоводородная (0,1 моль/л), этилендиаминтетрауксусная и аскорбиновая кислоты, натрия метабисульфит, натрия тиосульфат и твин- 80. Нестабилизированные растворы дикаина (1%, 2%, 3%) после стерилизации окрашиваются. Причем окрашивание растворов, приготовленных из разных серий лекарственных веществ, имеет разную интенсивность. При добавлении натрия тиосульфата окрашивание раствора практически не изменяется и не превышает интенсивности эталона 66 (ГФ XI, с. 194). При хранении растворов дикаина (2% и 3%) в холодильнике через 24 ч выпадает осадок, а при комнатной температуре растворы остаются прозрачными в течение 3 мес. В образцах 1% раствора образование кристаллов наблюдается через 1,5 мес. В связи с этим срок хранения стабилизированных растворов 1% дикаина составляет 1 мес. (в условиях холодильника), а 2% и 3% растворов — 1 мес. при комнатной температуре. Раствор дикаина 0,5% рекомендуется готовить без добавления стабилизатора, так как по физико-химическим показателям он не отличается от стабилизированного раствора. Приготовленные растворы необходимо хранить в холодильнике 30 суток.

Следует отметить, что поскольку дикаин является поверхностноактивным веществом, он может смывать мельчайшие частицы с тароукупорочных средств и загрязнять раствор механическими при

месями как в процессе приготовления, так и после термической стерилизации. Поэтому особое внимание обращают на подготовку и чистоту флаконов и пробок.

Растворы норсульфазол-натрия и сульфапиридазин-натрия при отпуске в пенициллиновых флаконах, закупоренных резиновыми пробками (У-52-2, У-51-1 и УР-119), после стерилизации 8 мин при 120°С изменяют свой цвет на желто-коричневый в результате взаимодействия с материалом пробок. Поэтому в случае приготовления растворов в аптечках условиях при их закупоривании подкладывают под пробку нелакированный целлофан (ГОСТ 7730-74), предварительно промытый очищенной водой.

Вторая группа включает лекарственные вещества, водные растворы которых не выдерживают тепловой стерилизации (антибиотики, дезоксирибонуклеаза, этакридина лактат, колларгол, лидаза, протаргол, серебра нитрат, трипсин, химопсин).

К этой группе лекарственных средств следует также отнести резорцин и раствор цитраля, которые при приготовлении глазных капель всегда добавляются в асептических условиях к стерильным растворам других веществ, входящих в состав капель (без последующей стерилизации). Асептически готовят растворы лекарственных веществ, для которых не разработан метод стерилизации.

Третья группа содержит лекарственные вещества, водные растворы которых выдерживают стерилизацию 15-30 мин при 100°С или 8 мин при 120°С с обязательным добавлением стабилизаторов.

Принципы стабилизации офтальмологических растворов такие же, как и инъекционных растворов. В каждом конкретном случае экспериментально должно изучаться действие и концентрация того или иного стабилизатора. На наиболее употребляемые растворы лекарственных веществ, применяемых в офтальмологии, имеется соответствующая документация (см. прил. 2 к приказу МОЗ СССР от 03.04.91 №96).

В офтальмологической практике широко применяется кислота аскорбиновая в виде однокомпонентного раствора или в смеси с другими витаминами. Состав таких растворов разнообразен. Готовятся они в аптечных условиях. Кислота аскорбиновая в водных растворах нестойкая — происходит процесс деструкции под действием света, кислорода, температуры, ионов металлов. Перечисленные факторы влияют на процессы деструкции комплексно. Концентрированные растворы кислоты аскорбиновой более стабильны, чем разведенные. Так, период полураспада 2% раствора составляет 18 дней, а 0,2% — 3-4 дня. Поэтому приготовление растворов кислоты аскорбиновой требует особенных условий и приемов.

Для растворения кислоты аскорбиновой используют воду очищенную и предварительно прокипяченную в течение 15 мин (для удаления кислорода), а потом быстро охлажденную до комнатной температуры. Предварительное кипячение воды очищенной не требуется, если она хранилась при температуре выше 80°С, поскольку содержание кислорода в ней незначительно.

Материал для фильрации не должен содержать ионов тяжелых металлов, которые могут потенцировать окисление лекарственного средства. С этой целью можно использовать также фильтры бумажные обеззоленые, стеклянные, мембранные, микропористые из ацетата целлюлозы типа МФА (“Владипор”) или ядерные из лавсановой пленки.

Все технологические операции по растворению, фильтрации и фасовке растворов, содержащих кислоту аскорбиновую, необходимо проводить в минимально короткий срок (для уменьшения действия света и контакта раствора с кислородом воздуха). Стабильность раствора зависит от качества субстанций и срока их хранения с момента производства. На стабильность растворов кислоты аскорбиновой влияет также температура. При хранении раствора в холодильнике процесс окисления в значительной мере замедляется по сравнению с комнатной температурой.

Неприятные ощущения могут наблюдаться при использовании офтальмологических растворов с низким или высоким значением pH. Например, pH глазных капель с содержанием 0,5% кислоты аскорбиновой находится в пределах 2,9-3,2. Поэтому для нейтрализации кислоты и повышения значения pH раствора до 6,-7,1 рекомендуется добавлять натрия гцдрокарбонат (0,05 г на 0,1 г аскорбиновой кислоты). Добавление натрия гидрокарбоната к раствору согласовывать с врачом нет необходимости, поскольку при этом повышается как pH, так и стабильность раствора аскорбиновой кислоты.

Раствор аскорбиновой кислоты можно стабилизировать также добавлением натрия метабисульфита (0,1%) или натрия сульфита безводного (0,2%).

Если раствор аскорбиновой кислоты готовят в больших объемах (в условиях производства или аптечные заготовки), технологический процесс следует организовывать таким образом, чтобы была возможность насыщать растворы углекислотой.

К часто применяемым растворам в офтальмологии следует отнести и раствор сульфацил-натрия, который в клинике используется как эффективное средство при стрептококковых, генококковых и колибактерилаьных инфекциях. Для повышения стабильности 10%, 20% и 30% растворов сульфацил-натрия необходимо добавлять 1,3, 5 г натрия метабисульфата соответственно и 5, 17, 18 мл 1 М раствора натрия гидроксида на 1 л раствора. Стерилизуют такие растворы 30 мин при 100°С. Срок хранения составляет 30 суток. Можно приготовить стабильные растворы сульфацил-натрия (10%, 20% и 30%), добавив на 1 л раствора 1,5 г натрия тиосульфата и 3,5 мл раствора кислоты хлористоводородной (ФС 42-2195-84). Стабилизированные таким методом и простерилизованные 8 мин при 120°С глазные капли имеют срок хранения 30 суток. Они разрешены для применения в родильных домах с целью профилактики бленорей новорожденных детей.

Нестойкость сульфацил-натрия в водных растворах создает значительные трудности и в случае его серийного производства в условиях завода.

Обеспечение надлежащего качества раствора достигается путем использования стерильной полимерной упаковки (тюбик-капельниц) и комбинированного стабилизатора (0,15 г тиосульфата натрия, 3,5 мл 1 М раствора хлористоводородной кислоты на 1 л раствора). Помимо стабилизирующего действия, тиосульфат натрия оказывает противовоспалительное и десенсибилизирующее, уменьшает гипертоничность раствора, создает оптимальное значение pH, что имеет важное значение в офтальмологии. Кроме того, он в 2 раза дешевле метабисульфита натрия.

Издавна для лечения конъюнктивитов применялись сосудосуживающие препараты. Новый препарат “Визин” (фирма “Пфайзер”), содержащий тетризолина гидрохлорид, обладает сосудосуживающим и противовоспалительным действием. В состав этих капель входят также борная кислота (изотонирующий агент), действующая как антисептик (угнетающий патогенную микрофлору конъюнктивы) и консерванты (бензалкония хлорид, натрия этилендиаминтет- раацетат), позволяющие сохранять капли длительное время.

В офтальмологии широко применяется 1% раствор пилокарпина гидрохлорида (улучшает трофику структур глазного дна, понижает внутриглазное давление при глаукоме и других заболеваниях), что и обусловливает необходимость его серийного производства.

Для приготовления стабильных растворов в полимерной упаковке используют, как и в случае производства раствора сульфацил-натрия, герметически закрытую автоматическую линию и стабилизатор — борную кислоту (1,9%).

В глазных каплях и примочках в качестве растворителей и одновременно стаибилизаторов лекарственных веществ используют буферные растворы: боратный (1,9% раствор борной кислоты и 2,68% раствор натрия тетрабората), боратно-ацетатный (1,9% раствор борной кислоты и 1,5% раствор натрия ацетата), боратно-пропионат- ный (1,9% раствор борной кислоты и 2% раствор натрия пропионата) и фосфатный (2,55% раствор натрия фосфата однозамещенного и 1,85% раствор натрия фосфата двухзамещенного). Приготовление глазных капель с использованием буферных растворителей проводится путем выбора такого буферного раствора, состав и pH которого максимально обеспечивал бы стабильность лекарственного вещества в лекарственной форме.

В экстемпоральной рецептуре большой удельный вес имеют глазные капли, в состав которых входят витаминные препараты. Как правило, эти прописи достаточно сложные и обусловливают определенные особенности технологии.

Раствора кислоты аскорбиновой 0,1% 10 мл Рибофлавина 0,001 г Кислоты никотиновой 0,005 г Глюкозы 0,03 г

Раствор следует готовить в 20-кратном количестве от того, что прописано. В 200 мл воды очищенной при нагревании растворяют 0,02 г рибофлавина. После охлаждения раствора добавляют 1,63 г натрия хлорида, 0,2 г кислоты аскорбиновой и 0,6 г глюкозы. Фильтруют и стерилизуют 30 мин при 100°С. К охлажденному раствору в асептических условиях добавляют 0,1 г кислоты никотиновой. Фильтруют во флаконы по 10 мл и закупоривают “под обкатку”.

Иногда вместо кислоты никотиновой в пропись входит тиамина бромид, который вводят в состав раствора аналогично кислоте никотиновой.

Кислоты аскорбиновой 0,05 г Рибофлавина 0,001 г Калия иодида 0,3 г Кислоты никотиновой 0,005 г Тиамина бромида 0,005 г Глюкозы 0,3 г

Раствора цитраля 0,01% 10мл

Раствор готовят в 20-кратном количестве. Трудности при приготовлении этих капель заключаются в том, что тиамина бромид в растворах может разрушаться никотиновой кислотой; рибофлавин ускоряет реакцию окисления тиамина кислородом воздуха на свету; при тепловой стерилизации раствора аскорбиновой кислоты в присутствии калия иодвда наблюдается изменение окрашивания раствора.

В связи с этим рекомендуется следующий способ приготовления раствора: в 198 мл воды очищенной растворяют при нагревании 0,02 г рибофлавина, раствор охлаждают, далее растворяют 0,1 г кислоты аскорбиновой, 6 г глюкозы. Полученный раствор фильтруют и стерилизуют 30 мин при 100°С. После полного охлаждения раствора в асептических условиях добавляют по 0,1 г тиамина бромида и никотиновой кислоты, 6 г калия иодида. Раствор фильтруют и в последнюю очередь в асептических условиях добавляют 2 мл 1% спиртового раствора цитраля. Раствор разливают во флаконы по 10 мл, закупоривают “под обкатку”.

Важной проблемой офтальмологических растворов, в состав которых входят витаминные препараты, является унификация их составов. Это позволяет предложить методы их стабилизации, увеличить срок хранения и безопасность применения.

Консервирование офтальмологических растворов. Под действием внешних факторов в растворах могут протекать изменения физических свойств, химического состава, которые влияют на их стабильность, а значит, и терапевтическую эффективность. Использование нестабильных лекарственных препаратов, содержащих продукты распада лекарственных и вспомогательных веществ может быть причиной не только отсутствия терапевтического действия, но и ухудшения состояния больного.

Особого внимания заслуживает изучение и избежание нежелательного действия микроорганизмов на лекарственные препараты. Возможность загрязнения микроорганизмами офтальмологических растворов, особенно глазных капель, выше чем других лекарственных форм. При отсутствии в растворах компонентов, имеющих антимикробное действие, микроорганизмы не только сохраняют свою жизнеспособность, но и могут размножаться. Это касается и офтальмологических стерильных растворов, выпускающихся в мно- годозовых упаковках.

Микробное загрязнение условно можно разделить на первичное — попадание микроорганизмов в лекарственный препарат в процессе его приготовления и вторичное — попадание микроорганизмов в лекарственный препарат во время его использования. Решающими факторами, определяющими степень первичной микробной контаминации растворов, является чистота воды очищенной и вспомогательных веществ, несоблюдение санитарно-гигиенического режима их производства и несовершенство самого технологического процесса.

Завершающей стадией технологического процесса глазных капель является их стерилизация. В случае нарушения режима стерилизации в препаратах могут содержаться жизнеспособные клетки микроорганизмов. Некторые прописи глазных капель, в частности термолабильных лекарственных веществ (витамины, аминокислоты), готовят в асептических условиях без термической стерилизации на конечном этапе производства. Так как асептические условия приготовления не всегда обеспечивают стерильность, через некоторое время хранения количественное содержание микроорганизмов

в них может достигнуть критического (10 -10 клеток в 1 мл). Использование таких препаратов представляет реальную угрозу для больного, поэтому сроки хранения и использования лекарств ограничиваются несколькими сутками.

В аптечной практике, как правило, глазные капли отпускают в многодозовых упаковках. Учеными НИИ фармации РФ установлено, что стерильные глазные капли, приготовленные без добавления консервантов, при использовании пипетки загрязняются микроорганизмами на вторые сутки, а при использовании капельницы-насадки — на пятые. Поэтому в зарубежных фармакопеях и национальных формулярах лекарственных препаратов предусмотрено добавление консервантов в офтальмологические лекарства, если их готовят во многодозовых упаковках и отпускают для лечения больных в домашних условиях.

Сегодня получены новые данные про механизмы действия антимикробных средств на микробную клетку. Установлено, что консерванты могут сдерживать синтез белков или нуклеиновых кислот в клетках, нарушать доставку и использование АТФ и тем самым вызывать глубокие изменения биологической активности микробных клеток, влиять на функцию клеточных мембран, угнетать синтез макромолекул на стадии полимеризации и т.п.

Следует отметить, что в некоторых случаях принцип выборочного действия антимикробных средств только на микробную клетку в полной мере не срабатывает, так как консерванты могут негативно влиять и на макроорганизм. Поэтому при их использовании в офтальмологии следует проявлять особую осторожность.

В связи с высокой токсичностью антибактериальных веществ консерванты должны соответствовать таким требованиям:

Ш иметь широкий антимикробный спектр действия;

Ш не проявлять токсического и раздражающего действия на макроорганизм;

Ш быть совместимыми с лекарственными и вспомогательными веществами;

Ш не влиять на органолептические свойства лекарств;

Ш обеспечивать их стабильность на протяжении длительного времени как при хранении, так и при применении.

В офтальмологических лекарственных формах используется ограниченный ассортимент консервантов. Так, из консервантов неорганической природы чаще всего используется борная кислота, которая в концентрации 1,9-2% обусловливает pH среды около 5. Кислота борная имеет буферные свойства, предупреждает изменение pH раствора при введении в его состав лекарственных веществ, особенно из группы алкалоидов, которые в растворах имеют низкие значения pH (ниже 4). Такой буферный раствор может быть использован при приготовлении офтальмологических растворов: плати- филлина гидротартрата, пилокарпина гидрохлорида, дикаина, эфедрина гидрохлорида, мезатона, солей цинка и др.

Из консервантов органической природы практическое значение имеют спирты фенилэтиловый (0,3-0,5%), бензиловый (0,9%); эфиры пара-оксибензойной кислоты — нипагин (0,05-0,025%), нипазол (0,03-0,08%) и их смесь (нипагина — 0,18%, нипазола — 0,02%); левомицетин (0,15%), соли четвертичных аммониевых оснований — бензалкония хлорид, этония хлорид, цетилпиридиния хлорид, доде- цилдиметилбензалкония хлорид и хлоргексидин (в концентрациях 0,005-0,01%). Следует помнить, что хлоргексидин адсорбируется на поверхности микробной клетки, в результате чего нарушается дезинтеграция цитоплазматической мембраны. Степень адсорбции зависит от содержания консерванта, величины инокулята, вида микроорганизмов, pH среды. Присутствие органических веществ значительно снижает антимикробную активность хлоргексидина.

Цитилпиридиния хлорид при помешивании в воде приобретает большую пенообразующую способность, поэтому растворять его необходимо в небольшом количестве воды, очень осторожно и без интенсивного помешивания.

С осторожностью следует использовать эфиры пара-оксибензойной кислоты, которые могут оказывать раздражающее действие на ткани глаза, характеризуются низкой антимикробной активностью и плохой растворимостью в воде.

Нипагин и нипазол следует растворять в горячей воде при температуре 80-90°С, энергично взбалтывая. Эти консерванты совместимы практически со всеми лекарственными средствами, за исключением натрия гидрокарбоната, натрия тетрабората и серебра нитрата.

При использовании таких консервантов, как сорбиновая кислота, этоний, фенилэтиловый спирт, хлорбутанол нельзя полностью избежать обсемененности препарата. Кроме того, при изучении раздражающего действия вышеназванных консервантов установлено, что многие из них оказывают значительное раздражающее действие на глаза. Поэтому в каждом конкретном случае следует не только учитывать совместимость консерванта с лекарственными веществами прописи, но и возможность использования его при том или ином патологическом процессе, который наблюдается в органе зрения.

Из металлорганических консервантов заслуживает внимания мер- тиолат (0,005%), который нетоксичен и достаточно эффективен. Но при длительном применении может вызывать аллергические реакции.

Консерванты добавляют в лекарственную форму перед стерилизацией раствора, эффективность их действия зависит от многих факторов и должна подтверждаться экспериментальными данными по оценке влияния состава, упаковки, срока хранения, способа применения, продолжительности использования лекарственного препарата.

Несмотря на те осложнения, которые могут возникать при применении консервантов, в последнее время почти во всех зарубежных странах при приготовлении офтальмологических лекарственных форм используют консервант бензалкония хлорид (в концентрации 1:10000), спирт бензиновый при приготовлении капель с кортизона ацетатом, что позволяет обеспечить стерильность или снизить до ограниченно допустимого количества непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарстванных препаратах. Использование консервантов значительно повышает качество (стабильность) офтальмологических лекарств. Так, срок применения глазных капель без консерванта составляет трое суток, а примочки используют только свежеприготовленными, в то время как глазные капли с консервантом можно применять 30 суток, а примочки — 10 суток. Это важно и с экономической точки зрения, потому что позволяет готовить аптечные заготовки, а больному реже обращаться за лекарствами в аптеку. Сроки хранения лекарств после вскрытия упаковки лекарственных препаратов совсем не определены, и это сдерживает процесс их приготовления в аптеках.

Важной проблемой фармацевтической технологии является приготовление таких лекарств, которые обеспечивали бы более длительное лечебное действие, т.е. имели бы пролонгирующий эффект.

Пролонгация терапевтического эффекта офтальмологических лекарств обеспечивает постоянную концентрацию активных компонентов на терапевтическом уровне на протяжении длительного времени, позволяет уменьшить количество инстилляций, орошений, промываний, т.е. снизить возможность дополнительного инфицирования больного глаза.

Чаще всего растворителем для офтальмологических лекарств служит стерильная вода очищенная. Недостатком водных растворов лекарственных веществ является короткий период их терапевтического эффекта. Например, максимум гипотензивного действия водного раствора пилокарпина гидрохлорида, который используется для лечения глаукомы, сохраняется только на протяжении 2 ч. Поэтому инстилляции нужно делать очень часто, а для обеспечения более надежного действия препарата на ночь в конъюнктивальный мешок следует закладывать пилокарпиновую мазь. Что касается глазных капель другого состава, приготовленных в виде водных растворов, то они нередко проявляют лечебное действие на протяжении 10-20 мин, а затем полностью вымываются или разбавляются жидкостью глаза, что обусловлено во многих случаях физико-химическими свойствами лекарственных веществ. Следует заметить, что многоразовая инстилляция капель вызывает мацерацию слизистой оболочки глаза, обусловливая возможность возникновения инфекционного процесса. Быстрое выведение лекарственных средств из глаза вызывает появление стойких форм микроорганизмов.

Избежать этих негативных явлений можно за счет создания лекарств пролонгированного действия, прежде всего путем использования вязких растворителей при приготовлении глазных капель.

В целях продления действия лекарственных веществ в глазных каплях были попытки заменить воду на различные растительные масла: персиковое, подсолнечное, абрикосовое и др., но широкого распространения эти растворители по разным причинам не получили.

В последние годы начали использовать биорастворимые полимерные материалы синтетического происхождения, главным образом производные метилцеллюлозы, растворы которой в концентрациях 0,5-2% имеют высокую вязкость и коэффициент преломления (1,336), близкий к воде (1,334), что имеет существенное значение для обеспечения нормального зрения. Удлинение времени действия глазных капель при использовании ВМС объясняется увеличением вязкости раствора и его контакта со слизистой оболочкой глаза.

С использованием метилцеллюлозы (1%) разрешено готовить растворы: пилокарпина гидрохлорида 1%, скополамина гидробромида 0,25%, сульфацил-натрия 10%, платифиллина гидротартрата 1%, эфедрина гидрохлорида 1%. Более высокие концентрации растворов названных веществ готовить нецелесообразно, так как раствор сульфацил-натрия 10% имеет такое же терапевтическое действие, как 30% водный раствор.

Однако известно, что метилцеллюлоза как растворитель для глазных капель имеет и некоторые отрицательные свойства: задерживает процессы регенерации эпителия роговицы, а при субконъ- юнктивальном введении приводит к срастанию соединительной ткани. Поэтому в последние годы наметилась тенденция снижения производства глазных капель на основе метилцеллюлозы.

Как растворители для глазных капель могут использоваться растворы других производных целюллозы: натрий-карбоксиметилцел- люлоза (0,5-2%), метилоксипропилцеллюлоза и т.п. Эти ВМС хорошо растворимы в воде и легко смешиваются со слезной жидкостью.

Значительные преимущества по сравнению с исходными целлюлозы имеет поливиниловый спирт (ПВС). Вязкость его растворов в аналогичных растворах ниже, чем у эфиров целлюлозы, что положительно влияет на глаз, поскольку на его поверхности образуется более тонкая пленка, которая не мешает нормальному зрению. Поверхностное натяжение растворов ПВС почти вдвое ниже, чем у воды, что обеспечивает более длительный контакт растворенных в нем лекарственных веществ с тканями глаза. Поливиниловый спирт не раздражает слизистую оболочку глаза, не нарушает целостности эпителия роговицы и в отличие от раствора метилцеллюлозы ускоряет эпителизацию эрозированной роговицы.

Установлено, что растворы ПВС в концентрациях 1,4%, 5-10% в случае применения без других лекарственных веществ не оказывают побочного влияния на ткани глаза и могут быть использованы для лечения язв, ожогов, кератитов и других заболеваний роговицы, а также в послеоперационный и послеинфекционный периоды.

Растворы ПВС совместимы с большим количеством лекарственных веществ, применяемых в офтальмологии (антибиотиками, сульфаниламидами, алкалоидами, цинка сульфатом и др.). В то же время нужно учитывать, что некоторые вещества (резорцин, борная кислота, натрия тетраборат) могут вызывать гелеобразование ПВС и делать невозможным его применение.

Приготовление растворов ПВС имеет некоторые особенности: сначала порошок заливают водой и оставляют для набухания при комнатной температуре и постоянном перемешивании на 12-15 ч, потом нагревают на водяной бане до температуры 98-99°С, при которой полимер полностью растворяется. Полученный раствор стерилизуют 20 мин при 120°С.

Поскольку процесс приготовления водных растворов поливинилового спирта достаточно продолжительный, готовят стерильный концентрированный раствор (аптечная заготовка), который используют по мере необходимости непосредственно перед растворением лекарственного вещества.

При использовании 5-10% растворов ПВС для получения глазных капель с антибиотиками обеспечивается не только пролонгированное действие и более высокий уровень концентрации лекарственных веществ по сравнению с введением водных растворов или мазей, но и повышается скорость проникновения антибиотиков в жидкую среду глаза, не наблюдается раздражающее действие на его ткани при многоразовых инстилляциях, а также сохраняется активность нестабильных антибиотиков.

Для местного лечения больных бактериальными конъюнктивитами и кератитами используют 10% и 20% растворы сульфапирида- зин-натрия на 5% или 7% растворах ПВС соответственно. Предложена технология глазных капель с глюкозой, рибофлавином, калия иодидом на 1,5% растворе ПВС, которые стабилизируют трилоном

Б (0,03%) и стерилизуют 30 мин при 100°С во флаконах, укупоренных “под обкатку”. Срок хранения таких капель 1 год.

Хорошим растворителем для получения глазных капель пролонгированного действия, способным не только продлить период терапевтического эффекта, но и увеличить биологическую доступность лекарственных средств, является 25% раствор полиэтиленоксида- 400, который позволяет получить устойчивые на протяжении 18 мес. растворы местных анестетиков (дикаина, новокаина и др.) после их 8-минутной стерилизации в автоклаве.

Многие зарубежные фирмы при приготовлении глазных лекарств используют различные полимерные растворы, которые обеспечивают пролонгацию терапевтического эффекта лекарственных веществ, например, дексаметазон, выпускаемый фирмами “Алкон” (Германия) и “Стар” (Финляндия) под названием “Одитан-декса”, или “Офган-блефар”. Фирмой “Алкон” около 40% всей продукции офтальмологических препаратов производится с использованием растворителя-носителя “Изанто”, способных покрывать поверхность глаза невидимой тоненькой пленкой, более чем в 3 раза удлиняющей терапевтическое действие растворенных лекарственных веществ. Близкие результаты получены фирмой “Фарм-Але- грон” (Германия), использующей для этих же целей жидкую основу “Ликвифильм”.

Источник