Витамины группы D
Витамин D (кальциферол; антирахитический витамин) существует в виде нескольких соединений, различающихся как по химическому строению, так и по биологической активности. Для человека и животных активными препаратами считаются витамины D2и D3, хотя в литературе известен и витамин D4(дигидроэргокальциферол). В природных продуктах содержатся преимущественно провитамины D2и D3– соответственно эрго-стерин и холестерин.
В 1924 г. А. Гесс, М. Вейншток и независимо от них Г. Стинбок из растительных масел и продуктов питания после воздействия на них УФ-лучами с длиной волны 280–310 нм получили активный препарат, предотвращающий развитие рахита у детей. Оказалось, что активное начало связано с каким-то стерином, который был идентифицирован с эргостерином и назван витамином D1. В 1932 г. А. Виндаус выделил эргостерол из дрожжей и показал, что истинным витамином D является не эргостерин, а продукт его превращения, образующийся при УФ-облучении, который был назван витамином D2, или кальциферолом. В 1956 г. Международная комиссия по химической номенклатуре предложила для витамина D2новое название – «эргокальциферол».
С химической точки зрения эргостерин(ол) представляет собой одноатомный ненасыщенный циклический спирт, в основе структуры которого лежит конденсированная кольцевая система циклопентанпергидрофенантрена. Под действием УФ-лучей эргостерин через ряд промежуточных продуктов (люмистерин, тахистерин) превращается в витамин D2:
Витамин D2образуется из эргостерина в результате разрыва связи между 9-м и 10-м углеродными атомами кольца В под действием УФ-лучей.
В 1936 г. в лаборатории А. Виндауса был выделен активный в отношении рахита препарат из рыбьего жира и назван витамином D3. Выяснилось, что предшественником витамина D3является не эргостерин, а холестерин. А. Виндаус в 1937 г. выделил из поверхностных слоев кожи свиньи 7-дегидрохолестерин, который при УФ-облучении превращался в активный витамин D3:
Следует отметить, что благодаря наличию холестерина и 7-дегидро-холестерина в составе липидов кожи человека возможен синтез витамина D3при солнечном облучении или облучении лампой ультрафиолетового излучения поверхности тела. Этим приемом особенно широко пользуются при лечении рахита у детей.
Витамины D2и D3представляют собой бесцветные кристаллы с температурой плавления 115–117°С, нерастворимые в воде, но хорошо растворимые в жирах, хлороформе, эфире и других жирорастворителях.
Недостаток витамина D в рационе детей приводит к возникновению широко известного заболевания – рахита, в основе развития которого лежат изменения фосфорно-кальциевого обмена и нарушение отложения в костной ткани фосфата кальция. Поэтому основные симптомы рахита обусловлены нарушением нормального процесса остеогенеза. Развивается остеомаляция – размягчение костей. Кости становятся мягкими и под тяжестью тела принимают уродливые О- или Х-образные формы. На костно-хрящевой границе ребер отмечаются своеобразные утолщения – так называемые рахитические четки. У детей, больных рахитом, относительно большая голова и увеличенный живот. Развитие последнего симптома обусловлено гипотонией мышц. Нарушение процесса остеогенеза при рахите сказывается также на развитии зубов; задерживаются появление первых зубов и формирование дентина. Для авитаминоза D взрослых характерной особенностью является развитие остеопороза вследствие вымывания уже отложившихся солей; кости становятся хрупкими, что часто приводит к переломам.
Биологическая роль. Значение витамина D начинает проясняться в последнее время. Получены доказательства, что при физиологических условиях кальциферолы функционально инертны. По данным Г. де Лука и соавт., витамин D выполняет свои биологические функции в организме в форме образующихся из него активных метаболитов, в частности 1,25-диоксихолекальциферола [сокращенно обозначается 1,25(OH)2D3] и 24,25-диоксихолекальциферола [24,25(ОН)2D3] , причем если гидрокси-лирование в 25-м положении осуществляется в печени, то этот процесс в 1-м положении протекает в почках. Ферменты, катализирующие эти реакции, называются гидроксилазами, или монооксигеназами. В реакциях гидрокси-лирования используется молекулярный кислород. Показано, что специфическая lα-гидроксилаза содержится, помимо почек, в костной ткани и плаценте. Имеются бесспорные доказательства, что именно эти активные метаболиты, выполняя скорее гормональную, чем биокаталитическую, роль, функционируют в системе гомеостатической регуляции обмена кальция и минерализации костной ткани. В частности, 1,25(OH)2D3участвует в регуляции процессов всасывания Са и Р в кишечнике, резорбции костной ткани и реабсорбции Са и Р в почечных канальцах. Процессы остеогенеза и ремоделирования костной ткани, напротив, регулируются 24,25(OH)2D3. Методом ауторадиографии показано накопление 1,25(OH)2D3в ядрах клеток органов-мишеней (почки, мозг, поджелудочная железа, гипофиз, молочная железа), где он способствует синтезу мРНК, Са-связывающих белков и гормонов, регулирующих обмен кальция; в то же время он не обнаруживается в печени, селезенке, скелетной и сердечной мышцах. Подтвердилось предположение о существовании специфического внутриклеточного белка, являющегося рецептором кальциферолов. Показано, что 1,25(OH)2D3вызывает дифференцировку некоторых лейкозных клеток, что, по-видимому, указывает на возможную связь между витаминами группы D и опухолевым ростом. Это не означает, однако, что функции витамина D осуществляются только через ядерный аппарат клетки. Совсем недавно открыты новые пути метаболизма витаминов группы D, включающие окисление в 23-м положении с образованием 23,25(OH)2D3или 23-гид-роксилированной формы 1,25(OH)2D3. Более того, 24- и 26-гидрокси-лированные метаболиты D3, в частности 1-оксипроизводные последних, по биологическому действию оказались в 10 раз более активными, чем нативный 1,25(OH)2D.
Распространение в природе и суточная потребность. Наибольшее количество витамина D3содержится в продуктах животного происхождения: сливочном масле, желтке яиц, печени и в жирах, а также в рыбьем жире, который широко используется для профилактики и лечения рахита. Из растительных продуктов наиболее богаты витамином D2растительные масла (подсолнечное, оливковое и др.); много витамина D2в дрожжах. Для профилактики рахита в детском возрасте, помимо полноценного питания, включающего масло, молоко, жиры, мясо и другие продукты, рекомендуется УФ-облучение поверхности кожи (солнечное облучение, лампы ультрафиолетового облучения), а также продукты растительного происхождения, способствующие обогащению их витамином D. Суточная потребность в витамине D для детей колеблется от 10 до 25 мкг (500–1000 ME) в зависимости от возраста, физиологического состояния организма, соотношений солей фосфора и кальция в рационе и др. Для взрослого человека достаточно минимального количества витамина D.
Случаи гипервитаминоза D у людей наблюдаются при «ударной» терапии рахита и некоторых дерматозов (волчанка). Гипервитаминоз был отмечен после приема более 1500000 ME витамина D в сутки. Прием очень больших доз витамина D может вызвать смертельный исход. У экспериментальных животных гипервитаминоз сопровождается увеличением отложения гидроксилапатита в костях и некоторых внутренних органах. У собак, например, отмечена кальцификация почек. Все эти симптомы исчезают после прекращения приема витамина.
Источник
20.2 Витамины группы d (кальциферол)
Эта группа витаминов представлена в виде нескольких соединений, отличающихся по строению и биологической активности. Для человека и животных активными препаратами являются витамины D2 – эргокальциферол и D3 – холкальциферол. В растениях содержатся провитамины витаминов группы D – фитостерины – метиленциклоартенол, кампестерин, ситостерин, стигмастерин, которые под действием ультрафиолетовых лучей с длиной волны 280. 310 нм в организме животных и человека превращаются в витамины группы D. При УФ-облучении эргостерола (выделенного из дрожжей) синтезируется витамин Д2. Предшественником витамина Д3 является холестерин, содержащийся в поверхностных слоях кожи.
С химической точки зрения все эти стерины представляют собой одноатомные ненасыщенные циклические спирты, в основе структуры которых лежит кольцевая система циклопентанпергидрофенонтрена.
Витамины группы D образуются под действием света, фотохимическое расщепление происходит в результате разрыва связи между 9-м и 10-м углеродными атомами кольца В (показано стрелкой) под действием УФ-лучей.
Недостаток витамина D в рационе детей приводит к возникновению рахита, в основе которого лежат изменения фосфорно-кальциевого обмена и нарушение отложения в костной ткани фосфата кальция. Отмечается размягчение костей; кости становятся мягкими и под тяжестью тела принимают уродливые формы.
Недостаточность витамина D у детей вызывается в значительной степени дефицитом ультрафиолетовых лучей, способствующих образованию витамина D в коже из его предшественников. У взрослых дефицит кальциферола вызывает развитие остеомоляции.
Хотя витамин сам по себе не обладает биологической активностью, он служит предшественником 1,25-диоксихолекальциферола, который образуется из витамина D в коже, печени, почках, откуда он переносится в другие органы и ткани, главным образом в тонкий кишечник и кости, т.е. 1,25-диоксихолекальциферол выполняет роль гормона – вещества, синтезируемого в одном органе и регулирующего биологическую активность другой ткани (наиболее активно стимулирует сорбцию в кишечнике Са 2+ , а также фосфата и утилизацию Са 2+ при росте костей). Таким образом, витамин D служит предшественником гормона.
Преобразование витамина Д3 в 1,25-дигидроксихолкальциферол
Наибольшее количество витамина D содержится в продуктах животного происхождения: сливочном масле, желтке яиц, печени, жирах, в том числе в рыбьем жире. Из растительных продуктов наиболее богаты провитамином D растительные масла (подсолнечное, оливковое и др.); много витамина D в дрожжах. Для профилактики рахита в детском возрасте кроме полноценною питания, включающего масло, молоко, жиры, мясо и др., рекомендуется применять солнечные ванны, облучение кварцевыми лампами. Витамин D чувствителен к свету и кислороду воздуха.
Суточная потребность в витамине D для детей колеблется от 12 до 25 мкг (1 мкг равен 0,001 мг) в зависимости от возраста, физиологического состояния организма, соотношения солей фосфора и кальция в рационе. Если человек получает достаточную дозу ультрафиолетового облучения (солнечных лучей), у него нет необходимости в дополнительных количествах витамина D. У беременных женщин и кормящих матерей потребность в этом витамине возрастает в связи с повышенным обменом веществ. Гипервитаминоз сопровождается увеличением отложения солей Са в мягких тканях и внутренних органах (почках, печени).
Источник
Витамин D
Витамин D — это жирорастворимый витамин, который существует в двух формах — витамин D3 и витамин D2. D3 синтезируется в коже под воздействием солнца и содержится в продуктах, которые естественным образом содержат витамин: печень трески и жирная рыба, такая как лосось, макрель и тунец. Витамин D2 (эргостерол) поступает только с пищей, встречается в грибах, дрожжах и некоторых видах масла. Оба витамина с химической точки зрения отличаются только по структуре их боковых цепей, но активность витамина D3 на 25% выше по сравнению с активностью витамина D2.
Во время воздействия солнечного света молекула 7-дегидрохолестерин (7-ДГХ), которая присутствует в коже, преобразуется в провитамин D3. 7-ДГХ присутствует во всех слоях кожи человека, 65 % сосредоточено в верхнем слое коже — эпидермисе. Часть синтезированного провитамина D3 переходит в витамин D3, на начальных стадиях реакция зависит от УФ-облучения. Другая часть провитамина D3 конвертируется в люмистерол и тахистерол, которые являются его неактивными метаболитами. Люмистерол и тахистерол образуются во время длительного воздействия солнечного ультрафиолетового излучения, тем самым предотвращая вызванную солнцем интоксикацию витамином D3. Количество пигмента в клетках кожи, сила света UVB, общее состояние здоровья кожи и другие факторы влияют на процесс синтеза витамина D3.
Витамин D требует двух дополнительных этапов активации. Первый этап происходит в клетках печени, где образуется 25-гидроксихолекальциферол или 25(OH)D3. Уровень этого метаболита витамина D позволяет судить о статусе витамина D в организме. Вторым этапом служит преобразование 25(OH)D3 в 1,25-дигидроксихолекальциферол или 1,25(OH)2D3 (кальцитриол) в почках. Именно более сложная форма витамина D оказывает основное биологическое воздействие. Почечное гидроксилирование витамина D строго регулируется, усиливается под воздействием паратгормона, стимулируется пониженным уровнем кальция и фосфора крови, угнетает синтез активного метаболита гиперфосфатемия и сам метаболит 1,25(OH)2D3.
Влияние на костный аппарат
Основная роль витамина D в организме — поддержание сывороточного уровня кальция и фосфора в здоровом физиологическом диапазоне, что способствует росту скелета и минерализации костной ткани. 1,25(OH)2D3 взаимодействует со своим рецептором VDR в тонкой кишке, повышая эффективность абсорбции кальция и фосфора в кишечнике, в почках — стимулирует реабсорбцию кальция из клубочкового фильтрата, в кости — дифференцировку предшественников остеокластов, тем самым увеличивая число клеток, которые разрушают костную ткань и стимулируют выход кальция и фосфора в кровоток.
Витамин D и регуляция активности генов
Взаимодействие 1,25(OH)2D3 со своим рецептором также приводит к изменению активности ряда генов. Связывание активного метаболита с рецептором приводит к повышению или понижению регуляции активности гена. Доказано, что от 200 до 2000 генов имеют элементы ответа на витамин D. Недавнее исследование показало, что повышение концентрации 25(OH)D3 в сыворотке связано с 1,5-кратным изменением экспрессии генов. Улучшение статуса витамина D способствуют изменению экспрессии генов, которые отвечают за более 80 путей метаболизма, связанных с раком, аутоиммунными расстройствами и сердечно-сосудистыми заболеваниями. 3% генома человека находится под влиянием витамина D.
Рецепторы витамина D присутствуют в большинстве тканей и клеток организма.
Внепочечный синтез витамина D
Ткани мозга, простаты, груди, гладкая мускулатура сосудов и макрофаги, имеют не только рецепторы, но и фермент 1-альфа гидролазу, благодаря которой возможен локальный синтез активной формы витамина 1,25(OH)2D3. Экстраренальный фермент 1-α-гидроксилаза в макрофагах отличается от почечной гидроксилазы, тем, что не зависит от уровня паратгормона. Активность фермента напрямую определяют уровень циркулирующего 25(OH)D3, а также цитокины: IFN-γ, IL-1 или TNF-α.
Производство активного витамина зависит от уровня циркулирующего 25(OH)D3, что указывает на биологическую важность его достаточных концентраций в крови.
Витамин D и внекостные эффекты
Витамин D участвует в функционировании иммунной системы, влияет на все механизмы неспецифической защиты. Путем модуляции уровней цитокинов и регуляции деления лимфоцитов Т-хелперов и дифференцировку В-лимфоцитов кальцитриол регулирует систему специфической защиты.
Показано, что витамин D является важным звеном гомеостаза иммунной системы и предотвращает такие аутоиммунные заболевания как: сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и другие воспалительные заболевания.
Витамин D обладает онкопротективным действием. Отмечено, что частота рака молочной железы и рака толстого кишечника повышается на фоне низкого уровня витамина D в крови.
Витамин D участвует в регуляции углеводного и жирового обмена, через влияние на центральные рецепторы метаболизма: субстрат рецептора инсулина, инсулиноподобный фактор роста, рецептор пероксисом.
По данным эпидемиологических исследований дефицит витамина D ассоциирован с риском метаболических нарушений — метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа.
Прямое противовоспалительное действие витамина D на сосудистую систему и некоторые другие механизмы опосредуют его кардиопротективные свойства.
В исследованиях на экспериментальных моделях болезни Альцгеймера показано, что витамин D3 снижает накопление амилоида в мозге и улучшает когнитивную функцию.
Беременность и витамин D
Витамин D приносит пользу здоровью матери и будущего ребенка. Кальциферол помогает имплантации эмбриона и поддерживает нормальное протекание беременности. Витамин D поддерживает рост плода за счет доставки кальция, контролирует секрецию плацентарных гормонов и ограничивает выработку противовоспалительных веществ.
Низкий статус витамина D у матери может повлиять на развитие нервной системы, формирование иммунной системы и обусловливать предрасположенность к хроническим заболеваниям в более позднем возрасте, в том числе сразу после рождения. Неадекватное потребление витамина D во время беременности может привести к снижению массы тела при рождении и способствовать возникновению языковых трудностей у детей в будущем.
Дефицит витамина D у матери на ранних сроках беременности может быть независимым фактором преэклампсии и кесарева сечения.
Определение дефицита витамина D
Уровень 25(OH)D3 в крови — лучший метод определения статуса витамина D, поскольку активный метаболит быстро выводится почками.
Суточная потребность в витамине D обычно удовлетворяется большинством населения пищевым рационом. «Достаточный» уровень составляет 20 нг/мл. Для пересчета в нмоль/л, полученное значение необходимо умножить на 2,496. Значение 20 нг/мл считается достаточным для поддержания здоровья костной системы, но не для остальных систем. Поэтому Эндокринологическое общество рекомендовало следующим образом интерпретировать уровни витамина D:
- дефицит витамина D как уровень 25(OH)D3 в 20 нг/мл и менее;
- недостаточность витамина D от 21 до 29 нг/мл;
- достаточность витамина D как 30 нг/мл или более;
- целевые уровни 25(OH)D3 от 40 до 60 нг/мл;
- концентрация 25(OH)D3 свыше 100 нг/мл считается токсичной и связана с появлением эффектов гипервитаминоза витамина D.
Группы риска по дефициту витамина D:
- дети на грудном вскармливании;
- пожилые люди;
- люди с ограниченным пребыванием на солнце;
- люди с воспалительными заболеваниями кишечника и синдромом мальабсорбции;
- люди с темной кожей;
- люди, страдающие ожирением.
Дефицит витамина D и опорно-двигательный аппарат
Дефицит витамина D может привести к размягчению или пороку развития костей. У детей это состояние называется рахитом. У взрослых — остеомаляция. Согласно последним данным крупных исследований уровень 25(OH)D3 в сыворотке более 20 нг/мл позволяет минимизировать риск остеомаляции, обеспечивая работу опорно-двигательного аппарата на должном уровне.
Дефицит витамина D проявляется вторичным гиперпаратиреозом, потерей костной массы, и повышением рисков низкотравматических переломов. Слабость проксимальных мышц является важной клинической особенностью дефицита витамина.
Исторически и в настоящее время наиболее распространенной этиологией рахита является дефицит витамина D. Было установлено, что низкие уровни 25(OH)D3 у матери коррелируют с увеличением дистального расширения бедренной кости плода, что определяется данными ультразвуковых исследований.
У детей начинают проявляться клинические признаки рахита, начиная с неврологической симптоматики: раздражительность, нарушение сна, повышенная плаксивость. Распространенным ранним симптомом у новорожденных является чрезмерное потоотделение. При дефиците витамина D происходит задержка закрытия родничка и позднее прорезывание молочных зубов.
Уровень 25(OH)D3 менее 20 нг/мл часто встречается у детей с неопределенными болями в конечностях или спине. Позже появляется костная симптоматика: «рахитические четки», выпячивание груди вперед, Х-обpазные, или О-обpазные ноги, кубическая форма черепа.
Нескелетные эффекты витамина D
Снижение риска психических расстройств, определенных видов рака, инфекционных заболеваний, сердечно-сосудистых катастроф, сахарного диабета 2 типа и аутоиммунных патологий, связаны с уровнем 25(OH)D3 в сыворотке ниже 32 нг/мл.
Витамин D и рак
Адекватные уровни 25(OH)D3 имеют решающее значение для профилактики солидных опухолей. Было выдвинуто предположение, что локальное превращение 25(OH)D3 в 1,25(OH)2D3 в здоровых клетках толстой кишки, молочной железы и предстательной железы может предотвратить малигнизацию тканей посредством стимулирования процесса гибели злокачественных клеток, а также предотвращения образования новых сосудов в ткани опухоли, препятствую увеличению ее размеров.
Витамин D регулирует гамму физиологических реакций, включая модуляцию иммунного ответа, устойчивость к окислительному стрессу, влияет на активность других гормонов. Неудивительно, что низкий статус витамина D связан с повышенным риском развития нескольких видов рака и смертности от него.
Витамин D и инфекционные заболевания
Существует обратная корреляция между значением витамина D сыворотки и инфекционными заболеваниями. Чем ниже значения 25(OH)D3, тем выше вероятность острых респираторных и кишечных заболеваний. Дефицит витамина D связан с ростом уровня заболеваемости гриппом и инфекциями верхних дыхательных путей.
Дополнение схемы лечения при бронхиальной астме витамином D снижает риск развития приступов и показано при тяжелом течении заболевания.
У людей с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника также снижен уровень витамина D.
Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания
Многочисленные исследования показали, что существует обратная зависимость между концентрациями 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 и кальцификацией коронарной артерии. Сывороточные значения 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 ниже у пациентов с инфарктом миокарда.
Короткий курс лечения витамином D в дозировке 4000 МЕ в течение 5 дней препятствует повышению уровня циркулирующих воспалительных цитокинов после острого коронарного синдрома.
Уровень менее 30 нг/мл ассоциирован с развитием метаболического синдрома и гипертонией, гиперлипидемией и заболеваниями периферических сосудов. Этот эффект частично опосредован воздействием на ось ренин-ангиотензин-альдостерон.
Витамин D и метаболические расстройства
Результаты 11 крупных исследований доказали высокую частоту развития сахарного диабета 2 типа на фоне пониженных значений витамина D.
Витамин D и аутоиммунные заболевания
Эпидемиологические, генетические и фундаментальные научные исследования указывают на потенциальную роль витамина D в патогенезе некоторых системных и органоспецифических аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и болезнь Крона.
Сахарный диабет 1 типа является результатом клеточно-опосредованного аутоиммунного разрушения бета-клеток поджелудочной железы. Исследования различных групп населения по всему миру показали высокий уровень дефицита витамина D у детей с диабетом 1 типа. Заболеваемость диабетом 1 типа выше в странах, наиболее удаленных от экватора, по сравнению со странами, расположенными ближе всего к экватору.
Витамин D влияет на уровень специфических лимфоцитов Th17, ответственных за патогенез ревматоидного артрита. Выявлена обратная связь между потреблением витамина D и развитием ревматоидного артрита в будущем. При увеличении потребления витамина D происходит снижение частоты заболеваемости на одну треть. Применение высоких доз витамина D3 привело к улучшению симптомов ревматоидного артрита у 89% пациентов, причем у 45% наблюдалась стойкая ремиссия.
Продолжают накапливаться доказательства, подтверждающие защитную роль витамина D в отношении риска и прогрессирования рассеянного склероза.
Витамин D и болезнь Альцгеймера
Исследования показывают, что люди с очень низким уровнем витамина D в крови более склонны к развитию болезни Альцгеймера и других форм деменции. На данный момент связь между дефицитом витамина D и риском слабоумия носит только наблюдательный характер. Дефицит витамина D часто встречается у пожилых людей, отчасти потому, что способность кожи синтезировать витамин D от солнца уменьшается с возрастом.
Недостаток витамина D является фактором, отягощающим течение многих заболеваний. Исследование уровня витамина D должно входить в перечень рекомендуемых ежегодных обследований, корректировка статуса — одной из стратегических задач современной медицины.
Источник