Побочные эффекты противотуберкулезных препаратов
| Побочные эффекты противотуберкулезных препаратов | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Все противотуберкулезные препараты обладают побочным действием, которое особенно выражено при их комплексном применении. Побочное действие или реакция это отрицательное влияние лекарственного препарата на органы и системы человека, приводящие к нарушению их деятельности (Н.А.Шмелев, Э.С. Степанян 1977г.). Побочное действие лекарственных препаратов проявляется в двух формах:токсической и аллергической, иногда выделяют токсико-аллергическую. Разделение это носит условный характер, но достаточно удобно для определения методов профилактики и лечения. Отдельным пунктом выделяют дисбактериоз и его последствия. Токсический эффект обусловлен избирательным влиянием препаратов на функцию различных органов и систем организма. Наиболее часто поражаемый орган — печень, так как в ней осуществляется инактивация всех противотуберкулезных лекарств. Помимо общего токсического действия, многие противотуберкулезные препараты обладают специфическими эффектами. Так группа аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин.) вызывает поражение слухового нерва (VIII пара), этамбутол иногда ухудшает функцию зрительного анализатора, пара-аминсалициловая кислота (ПАСК) — выраженное раздражение слизистой желудка и кишечника, изолированные эозинофилии, пиразинамид вызывает гипереурикэмию и нарушение тромбоцитарного ростка кроветворения. Кроме того, побочные эффекты делятся на устранимые и неустранимые, т.е. последствия которых устранить практически невозможно (потеря зрения, слуха и т.д.). Вот более подробный список препаратов и вызываемых ими побочных эффектов: Пусть Вас не пугает этот долгий перечень, вовсе не обязательно, что Вы столкнетесь даже с одним из перечисленных ниже эффектов. Но знать о них надо, чтобы предупредить нежелательные последствия. К примеру, аллергические реакции при приеме изониазида возникают у 3 человек из 1000 (0, 3%). Изониазид Метаболизируется в печени до неактивных продуктов. Экскреция почками. Побочные эффекты: Головная боль, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, полиневрит, психозы, судорожный синдром, эпилептиформные припадки, ощущение сердцебиения, стенокардия, повышение АД, токсический гепатит, аллергические реакции, меноррагия. Противопоказания: гиперчувствительность, эпилепсия, судорожный синдром, бронхиальная астма, псориаз, печеночная недостаточность, гепатит, цирроз печени, флебит. Рифампицин Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, анарексия, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит, повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинэмия, аллергические реакции (крапивница, эозинофилия, отек Квинке, бронхоспазм, артралгия, лихорадка), лейкопения, дисменорея, головная боль, нарушение координации движений, гепатит, индукция порфирии, нефронекроз, интерстициальный нефрит, нарушение зрения, атаксия, дезоприентация, мышечная слабость, герпес, При интермиттирующей или нерегулярной терапии или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, лихорадка, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая печеночная недостаточность. Препарат отменяют при развитии тромбоцитопении, гемолитической анемии, бронхоспазма, одышки, шока и почечной недостаточности. Этамбутол Побочные эффекты: тошнота, анорексия, рвота, головокружение, депрессия, аллергические реакции (кожная сыпь), уменьшение центральных и переферических полей зрения, нарушение светового восприятия (в основном зеленого и красного цветов), нарушение функции печени. В начале лечения возможно усиления кашля, увеличение количества мокроты. Пиразинамид (действует на внутриклеточно расположенные микобактерии) Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (анорексия, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия), спленомегалия, анемия, артралгия, дизурия, лихорадка, обострение пептической язвы, аллергические реакции, фотосенсибилизация, гиперурикемия, обострение подагры, интерстициальный нефрит, повышение концентрации сывороточного железа. Протионамид Побочные эффекты: аллергические реакции, бессонница, возбуждение, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени, головокружение, тахикардия, слабость, парестезии. Этионамид (Угнетает рост и размножение микобактерий туберкулеза при вне- и внутриклеточном расположении. Усиливает фагоцитоз в очаге туберкулезного воспаления). Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, гастралгия, метеоризм, желтуха, анорексия, стоматит, аллергические реакции (кожная сыпь), периферический неврит, неврит зрительного нерва, ортостатическая гипотензия, тромбоцитопения, дефицит пиридоксина, психические нарушения. При одновременном приеме с циклосерином повышает риск возникновения нейротоксических побочных эффектов. Лучше с пиридоксином Стрептомицин Побочные эффекты: нефротоксичность, ототоксичность, глухота, вестибулярные и лабиринтные нарушения, аллергические реакции, диарея, головная боль, головокружение, тахикардия. Амикацин Побочные эффекты: повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, лихорадка, отек Квинке), анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, головная боль, сонливость, нефротоксичность (олигурия, протеинурия, микрогематурия, почечная недостаточность), ототоксичность (снижение слуха, необратимая глухота), нарушение нервно-мышечной передачи (остановка дыхания), психоз. Канамицин Побочные эффекты: нефротоксичность, ототоксичность, глухота, аллергические реакции, тошнота, рвота, диарея, парастезии, нарушение функции печени, цилиндрурия, микрогеметурия, альбуминурия. Офлоксацин(таривид) Побочные эффекты: Гастралгия, анорексия, рвота, диарея, головная боль, головокружение, неуверенность движений, тремор, судороги, онемение и парестезии конечностей, нарушение цветового видения, диплопия, нарушение, вкуса, обоняния слухи и равновесия, интенсивные сновидения, кошмарные сновидения, психотические реакции, беспокойство, состояния ворзбуждения, страх, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд), фотосинсебилизация, мультиформная эритема, точечные кровоизлияния, буллезный геморрагический дерматит, папулезная сыпь с коркой, связанные с поражением сосудов; аллергический пневмонит, аллергический нефрит, лихорадка, эозинофилия, отек лица и гортани, удушье, лейкопения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, гемолитическая анемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, холестатическая желтуха, гиперкреатинемия, повышение содержания мочевины. Ципрофлоксацин Побочные эффекты: перечислить все возможные реакции не представляется возможным, в целях экономии места отмечу их сходство с побочными действиями офлоксацина. Левофлоксацин (Таваник) Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, гастралгии, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, эозинофилия, лейкопения, аллергические реакции (крапивница, бронхоспазм), падение артериального давления, тахикардия, головная боль, головокружение, скованность, сонливость, нарушение сна. Реже встречаются: фотосенсибилизация, парастезии, тремор, беспокойство, страх, судороги, спутанность сознания, нарушение зрения, вкуса, обоняния, психотические галлюцинаторные реакции, расстройство движения, депрессия, разрыв сухожилий, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, агранулоцитоз, лихорадка, аллергический пневмонит, аллергический васкулит. Циклосерин Побочные эффекты: Головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, беспокойство, раздражительность, снижение памяти, парестезии, периферический неврит, тремор, эйфория, депрессия, суицидальная настроенность, психоз, эпилептиформные судороги, тошнота, изжога, лихорадка, усиление кашля. Опасными последствиями грозит прием алкоголя в сочетании с циклосерином. ПАСК Побочные эффекты: Снижение аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе, диарея или запоры, гипокалиемия, гепатоспленомегалия, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, протеинурия, гематурия, кристаллурия, почечная недостаточность, аллергические реакции (лихорадка, дерматит, эозинофилия, артралгия, бронхоспазм). Редко – тромбоцитопения, лейкопения (вплоть до агранулоцитоза), лекарственный гепатит, лимфаденопатия, B12-дефицитная мегалобластная анемия, психозы; при длительном применении в высоких дозах – гипотиреоз, зоб. Как Вы видите многие схожие побочные эффекты имеются у различных препаратов. И в связи с этим, найти причину их возникновения нелегко. Перечисленные здесь эффекты приводятся производителями и, конечно, список далеко не полный. Так если Вы начнете принимать какой- либо препарат и вдруг на следующий день Ваше состояние резко изменяется: повышается температура, появляются заложенность носа, головные боли и миалгии, а в инструкции подобных явлений не указано, вовсе не обязательно что Вы подхватили грипп или простуду, просто это был Ваш индивидуальный ответ на введенное средство. Прекратив прием препарата Вы быстро придете в норму, и очень жаль, что при туберкулезе подобные отмены могут стоить слишком дорого. Источник Анализ безопасности противотуберкулезных препаратов
Туберкулез — серьезная медико-биологическая и социальная проблема многих стран мира. В Европе ситуация с заболеваемостью этой инфекционной патологией носит характер пандемии, и в 2006 г. зарегистрировали 433 261 новый случай туберкулеза и 62 197 случаев смерти вследствие этого заболевания — это около 7 смертей в час. По оценкам ВОЗ в европейском регионе свыше 70% новых случаев заболевания приходится на Казахстан, Румынию, Российскую Федерацию, Турцию, Украину и Узбекистан. Ситуация практически не изменилась, а по некоторым показателям даже ухудшилась по сравнению с 2005 г., когда директор Европейского регионального бюро ВОЗ направил письмо всем государствам-членам с предупреждением о возникновении чрезвычайной ситуации в связи с распространением туберкулеза в регионе ( www.who.int ). Совершенно очевидно, что фармакотерапия и профилактика туберкулеза требуют своевременного и правильного применения наиболее эффективных и безопасных ЛС. Существуют особенности лечения туберкулеза, оказывающие существенное влияние на его результативность, среди которых особое место занимают следующие (Чуканов В.И., Каминская Г.О., Ливчане Э., 2004; приказ МЗ Украины от 09.06.2006 г.; WHO, 2003):
Проведение химиотерапии любого заболевания, в том числе и туберкулеза, к сожалению, чревато возникновением ПР, особенно при комбинированном применении ЛС, когда, к тому же, трудно выявить причинно-следственную связь между ПР и конкретным препаратом или несколькими ЛС. Группа противотуберкулезных ЛС представлена природными и полусинтетическими соединениями, общим свойством которых является активность в отношении микобактерий туберкулеза (M. tuberculosis). Согласно общепринятой классификации противотуберкулезные ЛС делят на препараты I и II ряда: – препараты I ряда (основные) — изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол; – препараты II ряда (резервные) — офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, канамицин, амикацин, капреомицин, этионамид, протионамид, тиоацетазон, пара-аминосалициловая кислота (ПАСК), циклосерин, рифабутин (приказ МЗ Украины от 09.06.2006 г.; WHO, 2003). Такая классификация обусловлена различиями в активности и токсичности противотуберкулезных ЛС. Препараты I ряда сочетают высокую активность против M. tuberculosis и умеренную токсичность. Препараты II ряда характеризуются либо меньшей активностью, либо более высокой токсичностью, либо тем и другим одновременно. Препараты I ряда применяют для лечения пациентов с впервые выявленным туберкулезом, II ряда — при неэффективности или плохой переносимости основных противотуберкулезных ЛС (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 2002). По данным Центра мониторинга ПР ЛС при ВОЗ (2007) среди противотуберкулезных монопрепаратов по частоте возникновения ПР в мире доминируют препараты изониазида — 29,2%, рифампицина — 26,7%, капреомицина — 17,1%, этамбутола — 10,2%. Менее 10% ПР были отмечены при применении пиразинамида — 9,8%, аминосалициловой кислоты — 2,2%, рифабутина — 2,1% и комбинированных ЛС. В Украине, согласно данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины, на противотуберкулезные ЛС приходится 2,5% всех случав ПР ЛС при медицинском применении. Следует отметить, что наиболее часто их выявляли при применении пиразинамида (монопрепарат — 33,1%), рифампицина (монопрепарат — 24,9%), изониазида (монопрепарат — 13,5%), протионамида — 6,5%, этамбутола — 5,8%, этионамида — 2,6%. Таким образом, как в мире, так и в Украине наиболее часто ПР возникали при применении противотуберкулезных ЛС І ряда, что может быть связано с их широким использованием. ПР противотуберкулезных ЛС развиваются в среднем у 10–15% пациентов. Примерно в 4% случаев из-за развития ПР от дальнейшего применения этих препаратов приходится отказаться. При использовании стандартных курсов химиотерапии ПР противотуберкулезных ЛС особенно часто возникают в первые 2 мес, а в последующем вероятность их развития снижается (Чуканов В.И., 2001). ПР противотуберкулезных ЛС могут проявляться в двух формах: аллергической и токсической. Иногда разграничить такие реакции очень сложно, тогда ПР относят к токсико-аллергическим. Это разделение носит условный характер, но достаточно удобно для определения методов профилактики и лечения проявлений ПР. Отдельно выделяют дисбактериоз и его последствия. Наиболее часто в мире сообщается о ПР аллергического генеза. Такая же ситуация характерна и для Украины. За 1996–2007 гг. среди общего количества ПР, возникших при медицинском применении противотуберкулезных ЛС, 46,4% — аллергического генеза, которые проявлялись изменениями кожи и ее производных (70,6%), аллергическими реакциями (24,4%), лихорадкой, гипертермическим синдромом (5,6%), отеком Квинке (0,2%), анафилактическим шоком (0,12%), анафилактической реакцией (0,04%). Следует подчеркнуть, что аллергологический анамнез был отягощен только у 5,8% пациентов. Независимо от химической природы противотуберкулезных ЛС, ПР аллергического происхождения однотипны и редко возникают в течение первой недели приема препаратов, обычно — спустя 2–4 нед. Чаще всего они проявляются кожным зудом, сыпью, ринитом, повышением температуры тела, бронхоспазмом, редко — отеком Квинке, еще реже — анафилактическим шоком. Аллергические реакции редко встречаются при применении изониазида, рифампицина, этамбутола по сравнению со стрептомицином и тиоацетозоном. Однако, учитывая специфику лечения туберкулеза, определить, какое именно из назначаемых противотуберкулезных ЛС вызвало возникновение ПР, довольно сложно. Очень редко аллергические реакции развиваются одновременно ко всем препаратам стандартной схемы лечения (www.afew.org). В табл. 1 представлены стандартные подходы к постепенному возобновлению приема противотуберкулезных ЛС после развития ПР (Харрис Э.Д., Махер Д., Грехем С., 2004). Возобновление противотуберкулезной терапии после возникновения ПР
По возможности во время возобновления терапии больной должен получать два противотуберкулезных ЛС, которыми он ранее не лечился. Смысл такой тактики возобновления лечения — в попытке определить, какой препарат вызвал ПР (Харрис Э.Д., Махер Д., Грехем С., 2004). – Развитие аллергических реакций может быть связано с применением как противотуберкулезных, так и других препаратов (витаминов, гепатопротекторов). Туберкулезный процесс не имеет отношения к возникновению аллергических реакций, наоборот, иммунный ответ при туберкулезе опосредован клеточными реакциями замедленного типа, тогда как при аллергических заболеваниях активированы иммунные реакции немедленного типа. Мы чаще всего отмечаем аллергические реакции на противотуберкулезные ЛС у пациентов с лекарственной аллергией в анамнезе или токсико-аллергические ПР — у пациентов с нарушением функции печени вследствие различных причин. По нашим наблюдениям и по мнению других авторов, такие реакции возникают в первые недели лечения. Предупредить развитие аллергических и токсико-аллергических реакций помогает одновременное назначение кортикостероидов в течение первого месяца противотуберкулезной терапии, дезинтоксикационная терапия с использованием реосорбилакта, введение 5% глюкозы с аскорбиновой кислотой, назначение гепатопротекторов пациентам с высоким риском возникновения побочных гепатотоксических реакций. ПР токсического генеза обусловлены избирательным влиянием противотуберкулезных ЛС на функцию различных органов и систем организма. В отличие от аллергических ПР клинические проявления токсических реакций в значительной степени зависят от дозы применяемого препарата и исходного функционального состояния органов и систем, ответственных за его метаболизм (Чуканов В.И., 2001). Наиболее часто поражаемый орган — печень, так как в ней осуществляется инактивация всех противотуберкулезных ЛС. В целом все токсические ПР этих препаратов можно разделить на нейротоксические, гепатотоксические, нефротоксические и гематотоксические. Помимо общего токсического действия, многие противотуберкулезные ЛС обладают специфическими эффектами. Так, препараты группы аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин) обусловливают поражение слухового нерва (VIII пара), этамбутол иногда ухудшает функцию зрительного анализатора, ПАСК вызывает выраженное раздражение слизистой оболочки желудка и кишечника, изолированную эозинофилию, пиразинамид — гиперурикемию и нарушение тромбоцитарного ростка кроветворения. Кроме двух основных типов по происхождению, ПР делятся на устранимые и неустранимые (www.sitedf.ru). Устранимые ПР могут быть полностью ликвидированы или значительно ослаблены с помощью различных корригирующих средств. Они не требуют прекращения курса лечения. К неустранимым реакциям относятся клинически выраженные ПР, которые не поддаются лечебным воздействиям (потеря зрения, слуха и т.д.). При их возникновении дальнейшее применение препаратов, вызывающих эти ПР, практически невозможно. Следует отметить, что выраженность ПР противотуберкулезных ЛС зависит от множества факторов. Особая осторожность необходима при лечении больных групп риска: люди пожилого возраста, больные с избыточной массой тела, с хроническими заболеваниями почек или печени, со склонностью к аллергическим реакциям, а также больные хроническим алкоголизмом. Многие препараты, в частности рифампицин, протионамид, стрептомицин, этамбутол и фторхинолоны, нельзя применять в период беременности из-за возможного повреждающего действия на плод, особенно в ранние сроки. Следует также учитывать способность некоторых противотуберкулезных ЛС проникать в материнское молоко, что впоследствии может привести к возникновению ПР у ребенка (Богадельникова И.В., Перельман М.И., 1997). Одним из факторов риска, обусловливающим возникновение ПР при проведении химиотерапии, является развитие полигиповитаминоза при активном туберкулезе. При этом возникает дефицит и дисбаланс в обмене большинства витаминов группы В: В1 (тиамин), В2 (рибофлавин), В3 (пантотеновая кислота), В6 (пиридоксин) и др., а также витамина С (аскорбиновая кислота), жирорастворимых витаминов А и Е. При полихимиотерапии усугубляется исходный дефицит витамина В1, в основном за счет его биологически активной формы — тиаминдифосфата (кокарбоксилаза), а также С, Е и А — основных компонентов антиоксидантной системы (s-laboratory.narod.ru). Далее мы остановимся на ПР, которые возникают при использовании противотуберкулезных ЛС І ряда, основные сведения об их лечении представлены в табл. 2. Oсновные тактические принципы при ПР противотуберкулезных ЛС
Применение изониазида может сопровождаться такими наиболее значимыми ПР, как нейротоксичность и гепатотоксичность, которые возникают приблизительно у 1% пациентов соответственно (www.paco.net). Также его применение может сопровождаться гематотоксическими, эндокринными нарушениями, реакциями гиперчувствительности (Рахимов К.Д., Пальгова Л.К., Аленова А.Х. и соавт., 2004). Факторы риска: пациенты — «медленные» ацетиляторы; неполноценное питание, ведущее к дефициту массы тела; период беременности, алкоголизм; сахарный диабет, эпилепсия, тяжелые психозы, уремия; заболевания нервной системы; ВИЧ-инфекция (50% больных ВИЧ/СПИДом являются больными туберкулезом, как правило, в тяжелой форме).
Реже применение изониазида сопровождается возникновением следующих ПР:
Применение рифампицина чаще всего сопровождается развитием ПР со стороны печени (у 2% пациентов развиваются гепатотоксические реакции, у 14% пациентов наблюдают транзиторное повышение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови) (Чуканов В.И., Каминская Г.О., Ливчане Э., 2004; Gliman A.G. et al., 1990). Факторы риска: алкоголизм, заболевания печени, сочетание с другими гепатотоксичными препаратами, индукторами микросомальных ферментов, в том числе изониазидом. Так, риск развития гепатита повышается у больных, принимающих одновременно изониазид и рифампицин. При этом гепатит возникает в 5–8% случаев, тогда как при монотерапии изониазидом развитие гепатита отмечают в 1,2% случаев, при монотерапии рифампицином — 0,3% (рисунок) (Чуканов В.И., 2001; www.gutaclinic.ru ).
Рисунок. Частота развития гепатита (%) при монотерапии изониазидом и рифампицином, а также при комплексной терапии |
Иногда у больных развивается гиперчувствительность к двум наиболее активным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. Лечение этими ЛС является краеугольным камнем короткого курса химиотерапии. Если у больного туберкулезом без ВИЧ-инфекции развивается реакция (но не тяжелая) на изониазид или рифампицин, можно попробовать осуществить десенсибилизацию (ступенчатое наращивание дозы до полной, к примеру, за 10 дней на одну десятую каждый день). Процедура десенсибилизации весьма сложна, ее следует осуществлять только в специализированных центрах (Харрис Э. Д., Махер Д., Грехем С., 2004). В связи с вышеизложенным возникают следующие вопросы: всегда ли развитие аллергических ПР связано лишь с применением противотуберкулезных ЛС? Может ли туберкулезный процесс обусловливать возникновение аллергических реакций? На эти вопросы мы попросили ответить Светлану Черенько, доктора медицинских наук, профессора, заведующую отделением фтизиатрии Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины:
Как же повысить комплаентность больных при достаточно длительном лечении, особенно в случае развития ПР? Об этом, а также о способах повышения безопасности противотуберкулезной терапии рассказал Юрий Фещенко, доктор медицинских наук, профессор, академик АМН Украины, лауреат Государственной премии Украины в области науки и техники, лауреат премии им. Ф.Г. Яновского НАН Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины, главный пульмонолог и фтизиатр МЗ Украины, директор Института пульмонологии и фтизиатрии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, заведующий отделом пульмонологии: