Синтез коллагена реакция с витамином с

Вопрос 9 Витамин с, химическое строение, явления недостаточности, биологическая роль. Участие витамина «с» в синтезе коллагена. Реакция гидроксилирования пролина и лизина

Витамин С – аскорбиновая кислота – антискорбутный.

Основные источники: фрукты и овощи (грецкий орех, грейпфрут, черная смородина, шиповник, капуста, клюква, перец сладкий). Суточная потребность 50-100 мг. Всасывается путем простой диффузии на протяжении ЖКТ, транспортируется кровью частично в свободном, частично в связанном состоянии. В тканях окисляется до дегидроаскорбиновой, дикетогулоновой, щавелевой и др. кислот. Неизмененная аскорбиновая кислота и ее метаболиты выводятся с мочой.

Основная функция – участие в окислительно-восстановительных реакциях, а также в следующих превращениях:

Гидроксилирование триптофана в положении 5 (синтез серотонина).

Гидроксилирование ДОФА (образование норадреналина).

Гидроксилирование стероидов (синтез кортикостероидов).

Гидроксилирование пролина и лизина в проколлагене (синтез коллагена).

Образование коферментных форм фолацина.

Кроме того, аскорбиновая кислота участвует в обмене железа: в кишечнике обеспечивает восстановление трехвалентного в двухвалентное – обязательное условие всасывания железа; высвобождает железо из связанной транспортной формы в крови (из комплекса с трансферрином), что ускоряет его поступление в ткани.

Авитаминозом витамина С является цинга. Проявления: рыхлость десен, расшатывание зубов, подкожные точечные кровоизлияния (петехии), анорексия, анемия, замедленное заживление ран, слабость, головная боль, одышка, боль в сердце, отеки, боли в ногах.

Все эти изменения обусловлены нарушением образования коллагена и хондроитинсульфата, ростом сосудистой проницаемости, снижением свертываемости крови. Анемия обусловлена нарушением образования коферментных форм фолацина, снижением синтеза ДНК в кроветворных клетках. Нарушен синтез одонто- и остеобластов.

Вопрос 10 Витамин рр, строение и биологическая роль. Над-зависимые дегидрогеназы.

Витамин РР (никотиновая кислота) синтезируется кишечными бактериями из триптофана. Никотиновая кислота и ее амид играют важную роль в организме, так как никотинамид является коферментом пиридиновых ферментов (НАД и НАДФ), которые участвуют в окислительно-восстановительных реакциях. В процессе биологического окисления НАД и НАДФ играют роль промежуточных переносчиков электронов и протонов между окисляемым субстратом и флавиновыми ферментами. При дефиците витамина РР развивается пеллагра. Для этого заболевания наиболее характерными признаками являются: симптом трёх «Д» (дерматиты, диарея, деменция). Дерматиты чаще всего возникают на тех участках, которые подвержены влиянию прямых солнечных лучей (тыльная поверхность кистей рук, шея, лицо), при этом кожа становится красной, затем коричневой и шершавой. Диарея – сопровождается анорексией, тошнотой, рвотой, болью в области живота. Специфическими для пеллагры являются также стоматиты, гингивиты, поражения языка. Деменция – нарушение нервной деятельности с симптомами головной боли, головокружением, повышенной раздражимостью, депрессией. Суточная потребность в витамине РР 18 мг.

Источник

Краткий обзор некоторых кофакторов, участвующих в синтезе коллагена

Качественные коллагеновые волокна — одна из основных составляющих здоровой кожи. Поэтому большое количество косметологических методов направлено на восстановление ее коллагенового каркаса. Как витамины и микроэлементы могут влиять на синтез коллагена? И почему для достижения стойкого эффекта необходимо учитывать их количественный состав в организме?

Ежегодно создаются новые методики и препараты для улучшения синтеза коллагена с целью профилактики инволюционных процессов в организме и уменьшения выраженности возрастных изменений.

Но за стремлением повлиять на коллагеногенез извне порой забывают о тех веществах, без достаточного количества которых в самом организме синтез коллагена крайне затруднен. Никто не будет отрицать, что продукция этого жизненно важного белка зависит от гормонов, гормоны, в свою очередь, от присутствия металлов, усвоение металлов — от витаминов; и эту цепочку можно продолжать долго, тем более что она замкнутая. Осветить все нюансы в одной статье не представляется возможным, но сделать шаг навстречу пониманию некоторых процессов — в наших силах. Синтез и процессинг (созревание) коллагена включает в себя несколько этапов:

транскрипция генов, кодирующих коллагены, в которой участвуют десятки магнийи кальцийзависимых белков;
синтез препроколлагена на рибосоме, поддерживаемый магний- и кальцийзависимыми белками;
транспорт цепи препроколлагена в эндоплазматический ретикулум посредством сигнального пептида на N-концевом участке аминокислотной цепи;
удаление сигнального пептида в препроколлагене посредством фермента пептидазы;
гидроксилирование аминокислотных остатков пролина с участием Fe2+ и аскорбат-аниона в качестве кофакторов;
гликозилирование моносахаридами аминокислотных остатков лизина в препроколлагене в присутствии ферментов, содержащих ионы марганца;
сборка тройной спирали проколлагена из 3 аминокислотных цепей препроколлагена;
внесение необходимых конформационных изменений в проколлаген посредством изомеризации остатков цистеина и пролина;
упаковка проколлагена в транспортный везикул, перенос во внеклеточный матрикс;
вне клетки модификация молекулы проколлагена с помощью протеиназ проколлагена, нуждающихся в ионах Zn2+ как кофакторе;
формирование коллагеновых фибрилл из тропоколлагена посредством лизилоксидазы, кофакторами которой являются ионы Cu+ и тирозил-хинон (рис. 1) [1].

Всем известно об участии магния и кальция в синтезе соединительной ткани и коллагена, но о железе, цинке, меди, витаминах С и D часто забывают. Именно эти кофакторы рассмотрим в статье.

Железо

Железодефицитная анемия в той или иной степени присутствует у 40–60 % женщин детородного возраста по всему миру [2, 26]. И это при том, что железо — один из важнейших микроэлементов, необходимых для нормального функционирования биологических систем организма. Оно требуется для осуществления функции дыхания, кроветворения, участвует в иммунобиологических и окислительно-восстановительных реакциях.

Причины дефицита железа:

недостаточное поступление в организм железа из-за нарушения режима питания (например, при вегетарианской диете);
снижение всасываемости железа в кишечнике (рис. 3);
нарушение регуляции обмена витамина С;
избыточное поступление в организм фосфатов, оксалатов, кальция, цинка, витамина Е;
поступление в организм железосвязывающих веществ;
усиленное расходование железа (в периоды интенсивного роста и беременности);
потери железа, связанные с травмами, кровопотерями во время операций, обильными менструациями, язвенными болезнями, донорством, занятиями спортом;
нарушение функции щитовидной железы;
различные системные и опухолевые заболевания [21].

Учитывая высокую распространенность дефицита железа в популяции, сложно говорить о нормальном синтезе коллагена при таких состояниях.

Цинк — единственный металл, представленный в небелковой части ферментов каждого класса, и никаким другим металлом цинк не может быть заменен. Несмотря на малую концентрацию цинка в крови, стабильные связи с макромолекулами делают его доступным для всех тканей организма, что в дальнейшем позволяет удовлетворять потребности в нем белков и ферментов, выполняющих различные биологические функции [28].

Распространенность дефицита цинка в мире не менее значительная, чем железа и витамина С, и составляет до 60% [29].

Для транспорта эритроцитами кислорода и углекислого газа абсолютно необходим цинк, и большая часть цинка крови содержится именно в эритроцитах в составе цинковых металлоферментов — карбоангидраз. Карбоангидразы катализируют превращения углекислого газа в угольную кислоту (угольная кислота участвует в поддержании pH крови в физиологическом диапазоне (7,25–7,35). В капиллярах легких эти процессы идут в обратном направлении: угольная кислота распадается на углекислый газ и воду, и углекислый газ удаляется наружу [18].

Без нормального дыхания ни одна клетка не способна осуществлять свои функции.

В мире распространенность дефицита меди в организме, приводящего, наряду с железом, к анемии, составляет до 30%. А ведь этот микроэлемент крайне необходим для нормальной физиологии организма.

Если говорить о коже, то медь играет ключевую роль в ангиогенезе, синтезе и стабилизации белков внеклеточного матрикса [3].

В физиологически значимых концентрациях (2 мг — средняя суточная потребность) медь ускоряет заживление ран [16].

Ионы меди, которые являются кофакторами лизилоксидазы, принимают участие в последнем этапе синтеза коллагена. Медь имеет важное значение для формирования внутри- и межмолекулярных поперечных связей в коллагене, а соответственно, и прочности коллагеновых и эластиновых фибрилл [8, 13, 15]. Недостаток меди ухудшает формирование сшивок коллагена и приводит к тяжелой патологии костей, легких и сердечно-сосудистой системы [12].

Компенсация дефицита этого микроэлемента, бесспорно, улучшает синтез коллагена, в том числе в коже (рис. 4) [7, 10].

Аскорбиновая кислота (витамин С)

Аскорбиновая кислота играет в организме фундаментальную роль — нет фактически ни одного физиологического процесса, в котором бы она не принимала участия.

Роль витамина С в организме
Аскорбиновая кислота в организме человека оказывает влияние на множество важнейших биологических процессов:

образование кортикостероидов (при стрессе в несколько раз возрастает уровень потребления витамина С тканями и органами) [20];
обмен тирозина (влияние на обмен гормонов щитовидной железы) [22];
трансформация дофамина в норадреналин [25];
превращение токсичных соединений ванадия в безвредные [23];
превращение фолиевой кислоты в ее активную форму — тетрагидрофолат [27];
активация мРНК ацетилхолинового рецептора [20];
образование активных форм витамина D (транспортной формы [25(OH)D] — в печени и активной гормональной формы [1,25(ОН)2D] — в почках), что служит основным фактором профилактики остеопороза [20];
потенцирование всасывания железа [24].

Распространенность дефицита витамина С в мире по разным данным составляет 20–40% [14, 15].

В последнее время много исследований посвящено аскорбиновой кислоте и ее биодоступности для кожи [9]. При недостатке витамина С в организме его нанесение на кожу не будет иметь ожидаемого эффекта, так как не сможет восполнить нутритивный дефицит. В ходе проведенных исследований выяснилось, что витамин С ускоряет заживление ран, участвует в активизации синтеза коллагена I типа (рис. 5) и снижении параметров окислительного стресса. Никаких значимых побочных эффектов при добавлении витамина С в питание в ходе проведенных исследований выявлено не было [5, 6].

Синтез коллагена зависит от гормонов, гормоны, в свою очередь, от присутствия металлов, усвоение металлов — от витаминов, и эту цепочку можно продолжать долго, тем более что она замкнутая.

Витамин D

Распространенность дефицита витамина D в российской популяции составляет более 90% (в мире 50–60%) [19]. Этот витамин стимулирует увеличение синтеза секретируемых белков TGF-β (регулируют деление
и дифференцировку различных типов клеток, включая фибробласты и кератиноциты) и их связывание с рецепторами на мембране клеток. Поэтому при его дефиците происходит нарушение активности сигнальных каскадов TGF-β, что ухудшает заживление кожи после любой травмы (включая косметологические манипуляции). Например, во время термолифтинга часть коллагеновых волокон дермы сжимается и уменьшается в объеме. Это приводит к повышению зернистости базального слоя и при достаточном количестве витамина D создает благоприятные условия для воздействия его активных форм на экспрессию TGF-β1, который и способствует обновлению соединительной ткани [11].

Выводы

Мы кратко обсудили лишь некоторые кофакторы, участвующие в синтезе коллагена. Но даже этот незначительный пласт информации позволяет судить о зависимости синтеза коллагена от нутритивного статуса организма, чем не следует пренебрегать, решая многие эстетические задачи. Изменение синтеза коллагена происходит постепенно и усугубляется нутритивным дефицитом [19].

Источник

Кальций и биосинтез коллагена: систематический анализ молекулярных механизмов воздействия

Известно, что повышение уровней внеклеточного кальция стимулирует синтез/секрецию коллагена. В настоящей работе представлены результаты системно-биологического анализа кальций-зависимых белков протеома человека. Проведенный анализ указывает на перспективн

The increase of extra-cellular calcium level is known to stimulate collagen synthesis/secretion. This paper introduces results of systematic and biological analysis of calcium-dependent proteins of human proteome. This analysis indicates promising ways of increase in efficiency of calcium preparations for nutritional support of osseous metabolism.

Достаточный уровень биосинтеза коллагена является одним из важнейших показателей нормофизиологического метаболизма соединительной ткани. Фундаментальные и клинические исследования показали, что уровни кальция во внеклеточной среде стимулируют синтез/секрецию коллагена клетками внеклеточного матрикса соединительной ткани.

В эксперименте недостаточное потребление кальция негативно сказывается на состоянии биосинтеза коллагена в костной ткани [1]. Известно, в частности, что так называемые «блокаторы кальциевых каналов» ингибируют синтез коллагена I типа и его секрецию фибробластами, а аскорбат-анион противодействует эффектам блокаторов кальция [2] (рис. 1). Исследования с использованием изотопных меток показали, что блокаторы кальциевых каналов снижают преимущественно биосинтез коллагена, а не биосинтез неколлагеновых белков соединительной ткани [3].

Показано также, что использование препаратов кальция стимулирует синтез коллагена, ускоряя заживление ран и переломов. Например, альгинат кальция улучшает заживление ран в эксперименте, повышая синтез коллагена I типа и соотношение количеств фибриллярного коллагена I типа и ретикулярного коллагена III типа. Скорость закрытия раны при использовании альгината увеличивалась по сравнению с контрольной группой [4].

В проведенном нами экспериментальном исследовании были изучены эффекты синергидной комбинации кальция с цинком, медью, марганцем, бором, магнием и витамином D (препарат Кальцемин Адванс) на модели резаной раны. Введение препарата в виде водной суспензии в течение 21 сут приводило к снижению среднего времени до полного заживления раны на 6 сут по сравнению с контролем (вода, p 2+ [11]. Рассмотрим и другие потенциальные возможности участия препаратов кальция в процессе биосинтеза коллагена, основные стадии которого представлены на рис. 5.

Осуществляемый фибробластами или другими типами клеток соединительной ткани биосинтез коллагена включает в себя следующие стадии [12]:

синтез мРНК (транскрипция генов, кодирующих коллагены, 34 гена) — участвуют десятки магний- и кальций-зависимых белков;
синтез аминокислотной цепи препроколлагена на рибосоме из мРНК (трансляция) поддерживается магний- и кальций-зависимыми белками, магний-зависимыми тРНК и рибосомной РНК;
транспорт цепи препроколлагена в эндоплазматический ретикулум посредством «адреса» (сигнального пептида) на N-концевом участке аминокислотной цепи;
удаление сигнального пептида в последовательности препроколлагена посредством фермента пептидазы сигнальных пептидов SPP (нет кофакторов);
гидроксилирование аминокислотных остатков пролина и лизина в препроколлагене с участием ферментов пролил-3-гидроксилазы, пролил-4-гидроксилазы и лизил-гидроксилаз 1, 2, 3. Все перечисленные ферменты требуют Fe 2+ и аскорбат анион в качестве кофакторов, O₂ в качестве субстрата. Гиповитаминоз С и особенно авитаминоз С (цинга) ассоциированы с резким падением активности именно этих ферментов;
гликозилирование моносахаридами аминокислотных остатков лизина в препроколлагене посредством проколлаген галактозилтрансфераз, гидроксилизил галактозил трансферазы (УДФ-галактозы-5-гидроксилизин-коллаген галактозилтрансферазы) и галактозил гидроксилизил глюкозилтрансферазы (УДФ-глюкоза-5-гидроксилизин-коллаген глюкозилтрансферазы). Данные ферменты содержат ионы марганца (и, возможно, ионы Са 2+ ) в качестве кофакторов;
сборка тройной спирали проколлагена из 3 аминокислотных цепей препроколлагена;
внесение необходимых конформационных изменений в проколлаген посредством изомеризации остатков цистеина и пролина ферментами протеиндисульфид изомеразы и пролил-цис-транс-изомеразы. Данные ферменты не содержат кофакторов;
упаковка проколлагена в транспортный везикул, перенос во внеклеточный матрикс;
вне клетки проколлаген протеиназы модифицируют молекулу проколлагена с образованием тропоколлагена. Дефекты генов проколлаген протеиназы ассоциированы с известным синдромом Элерса–Данло. Проколлаген-N-протеиназа и проколлаген-С-протеиназа нуждаются в ионах Zn 2+ в качестве кофактора;
формирование коллагеновых фибрилл из тропоколлагена посредством лизилоксидазы, образующей ковалентные связки между отдельными сегментами тропоколлагена. Кофакторами лизилоксидазы являются ионы Cu + и тирозил-хинон.

Таким образом, процесс биосинтеза коллагена нуждается в определенных кофакторах: ионах Са 2+ , Mg 2+ , Fe 2+ , Mn 2+ , Zn 2+ , Cu + , тирозил-хиноне и аскорбат анионе. Следует отметить, что воздействие иона кальция собственно на биохимический процесс синтеза коллагена достаточно низкоспецифично — ведь ионы Са 2+ влияют в основном на фундаментальные клеточные процессы транскрипции генов и трансляции всех видов белков. Для установления более специфичных механизмов воздействия ионов Са 2+ на синтез коллагена рассмотрим результаты системно-биологического анализа Са-зависимых белков.

Системно-биологический анализ Са-зависимых белков, которые могут воздействовать на биосинтез коллагена

Для установления Са-зависимых белков протеома, которые могут воздействовать на синтез коллагена, был проведен поиск с использованием перечисленных в табл. 2 биологических ролей. В результате был получен список из 15 белков (табл. 3).

Для оценки вклада каждого из анализируемых 15 белков во взаимосвязь между уровнями кальция и коллагена была разработана балльная шкала оценки релевантности биологических функций белков, содержащая следующие пункты:

белок влияет, прямо или косвенно, на биосинтез коллагена — 1 балл;
белок влияет на биодеградацию коллагена — 1 балл;
имеются экспериментальные данные о том, что на активность белка влияют уровни кальция, — 1 балл;
белок содержит хотя бы один Са-связывающий сайт — 1 балл;
эффект кальция на данный белок состоит в повышении активности коллаген-синтезирующих ферментов или в снижении активности коллаген-деградирующих ферментов — 1 балл;
биологические роли белка осуществляются посредством изменения внутриклеточных концентраций ионов Са 2+ — 1 балл;
имеются экспериментальные данные, подтверждающие воздействие ионов кальция на биосинтез коллагена при участии данного белка, — 1 балл.

В табл. 3 приведены результаты оценки релевантности различных Са-зависимых белков по отношению к воздействию ионов Са 2+ на биосинтез коллагена. Очевидно, что наиболее интересными «таргетными белками» являются Са-чувствительный рецептор (CASR) и костный морфогенетический белок 4 (BMP4). Далее представлен более подробный анализ перечисленных в табл. 3 белков.

Са-чувствительный рецептор CASR

Са-чувствительный рецептор (CASR), или «сенсор кальция» [13], — рецептор, взаимодействующий с различными G-белками (Gα(q), Gα(i), G(q/11), G(i/o), G(12/13) и G(s)) [14]. Рецептор CASR (рис. 6) присутствует, в частности, в клетках паращитовидной железы, секретирующих паратиреоидный гормон (ПТГ) и в клетках эндотелия почечных канальцев. Врожденные повреждения гена CASR приводят к гиперкальциемическим или гипокальцемическим расстройствам: семейной гипокальциурической гиперкальциемии, неонатальному острому первичному гиперпаратиреозу, аутосомно-доминантной гипокальцемической гиперкальциурии [15]. Заметим, что осуществлению биологических эффектов рецептора CASR способствует активность калиевых каналов [16].

В паращитовидной железе CASR «измеряет» концентрации ионов Са 2+ в плазме крови и активирует внутриклеточные сигнальные пути, регулирующие секрецию ПТГ или фильтрацию катионов в почках. В остеоцитах CASR детектирует уровни внеклеточного кальция и активирует остеогенез. Высокие внеклеточные уровни ионов Ca 2+ (порядка 10 мМ) стимулируют экспрессию остеогенных маркеров, включая щелочную фосфатазу, костный сиалопротеин, коллаген, остеокальцин IA1, и увеличивают минерализацию кости. Кроме того, блокада рецептора CASR ингибирует клеточный ответ остеоцитов на изменения внеклеточной концентрации Ca2+ [17].

Однако рецептор CASR играет и другие важные роли, далеко простирающиеся за рамки регулирования уровней внеклеточного Са 2+ . Например, главная роль CASR в почках заключается в регуляции реабсорбции кальция в восходящем отделе петли Генле, причем вне зависимости от секреции ПТГ (CASR модулирует уровни белка клаудин-14, контролирующего парацеллюлярный транспорт ионов) [18].

Также CASR является физиологическим регулятором роста, дифференцировки и выживания остеобластов и остеокластов [19]. Экспрессия рецептора CASR в хрящевой и костной ткани непосредственно регулирует скелетный гомеостаз и метаболизм соединительной ткани. Рецептор CASR вносит важный вклад в рост хрящевой пластинки, в т. ч. в процессы роста и дифференцировки остеобластов и остеокластов [20] (рис. 7).

На рис. 7 можно видеть, что остеобластогенез протекает посредством дифференциации мезенхимальных клеток-предшественников остеобластов, которые делятся и дифференцируются в преостеобласты, которые, в свою очередь, созревают в остеобласты. Зрелые остеобласты секретируют неминерализованный костный матрикс (остеоид), который минерализуется с образованием кости, в которой зрелые остеобласты становятся остеоцитами. Во время стимуляции остеобластов экспрессия активной R-формы рецептора CASR увеличивается в остеобластах, а экспрессия неактивной O-формы рецептора снижается, что повышает соотношение R:O и способствует остеокластогенезу. У молодых животных стимулируемый ионами кальция Са 2+ рецептор CASR индуцирует апоптоз зрелых остеокластов и предотвращает резорбцию кости, что ведет к интенсивному росту костной ткани.

В эксперименте было показано, что активируемый ионами Ca 2+ рецептор стимулирует деление фибробластов и секрецию матриксных металлопротеиназ ММР-3, ММР-9 [21]. Повышение уровней внеклеточного кальция in vitro дозозависимо стимулирует деление фибробластов (рис. 8, контроль — 10 5 клеток, кальций — 2,2 × 10 5 клеток, p 2+ является наиболее убедительным механизмом коллаген-продуцирующего действия кальциевых препаратов.

Костный морфогенетический белок 4

Костный морфогенетический белок 4 индуцирует образование хряща и кости, участвует в развитии зубов, формировании конечностей и заживлении переломов. Интересно, что механическая нагрузка на кость способствует синтезу внеклеточного матрикса остеобластами на фоне увеличения уровней белков BMP-2/4 [22].

Повышение уровня внеклеточного кальция стимулирует увеличение числа остеобластов и ингибирует образование остеокластов, в частности, посредством воздействия на уровни экспрессии костных морфогенетических белков. Например, добавление 0,1–0,4 мМ CaCl₂ к клеткам в культуре достоверно увеличивало уровни мРНК BMP-2 и BMP-4, количество синтезируемого коллагена I типа, оцененного по уровням карбокси-концевого пептида проколлагена I [23]. Повышенные уровни Ca 2+ увеличивают экспрессию генов белков морфогенеза костей (в частности, BMP-2) [24].

Взаимосвязи между активностью рецептора CASR и экспрессией морфогенетических белков остаются недостаточно изученными. С одной стороны, считается, что регулируемая секреция BMP-2 происходит в ответ на активацию рецептора CASR [25].

С другой стороны, использование кальцимиметика NPS-R568, специфического агониста для рецептора CASR, не увеличивало экспрессию BMP-2. Кроме того, известно, что CASR реагирует не только на уровни Са 2+ , но и на ионы Mg 2+ , Sr 2+ , Gd 3+ . Однако только ионы Са 2+ , Sr 2+ , но не Mg 2+ или Gd 3+ вызывали дозозависимое увеличение уровней мРНК BMP-2. Поэтому возможно, что за увеличение экспрессии костных морфогенетических белков при высоких уровнях кальция может отвечать и другой белок-рецептор кальция, отличный от рецептора CASR [24].

О других Са-зависимых белках и их воздействии на метаболизм коллагена

К другим Са-зависимым белкам, так или иначе влияющим на метаболизм коллагена, относятся матриксные металлопротеиназы (ММП) и некоторые ростовые факторы (табл. 3). Матриксные металлопротеиназы осуществляют протеолиз тройных спиралей коллагенов различных типов и играют роль в процессе заживления ран, ремоделировании соединительной ткани, деградации хряща, развитии и минерализации кости и заживлении переломов костей [26]. В структурах ММП содержатся Са-связывающие сайты, так что достаточные уровни кальция необходимы для деградации коллагена посредством ММП. Таким образом, ММП не могут непосредственно усиливать процессы биосинтеза коллагена.

Более вероятно, что уровни внеклеточного кальция могут способствовать повышению биологической активности ростовых факторов, активность которых связана с увеличением биосинтеза коллагена. Общеизвестно, что эффекты ростовых факторов TGFB1, PDGFRB и CTGF (табл. 3) осуществляются за счет «всплеска» внутриклеточных концентраций ионов Са 2+ в момент активации рецептора. Повышение внеклеточных концентраций Са 2+ (что происходит при приеме кальциевых препаратов) может способствовать повышению внутриклеточных концентраций Са 2+ , например, за счет неспецифической диффузии через аквапорины или другие транспортные каналы. Иначе говоря, повышение внутриклеточного кальция вследствие приема кальциевых препаратов как бы «имитирует» активацию факторов роста TGFB1, PDGFRB и CTGF, активность которых связана с повышением биосинтеза коллагена.

Преобразующий фактор роста бета-1 (TGF-бета1) контролирует деление и дифференцировку многих типов клеток, в т. ч. фибробластов и остеобластов. TGF-бета1 стимулирует приток ионов Са 2+ в цитоплазму клетки [27] и непосредственно стимулирует синтез коллагена в остеобластах (р = 0,001), что имеет важное значение для образования костной ткани. На остеобластах в культуре одновременное добавление к среде Ca(OH)₂ и TGF-бета1 значительно увеличило синтез белка вообще и синтез коллагена в частности (р = 0,048) [28].

Рецептор тромбоцитарных факторов роста PDGF-B и PDGF-D (PDGFRB) играет существенную роль в регуляции клеточного деления, выживаемости, дифференцировки и миграции клеток. Мутации в структуре молекулы рецептора ухудшают заживление ран и уменьшают отложение коллагена в соединительной ткани [29]. Рецептор PDGFRB активирует фосфолипазу Сγ1 (PLCG1), что инициирует процессы внутриклеточной передачи сигнала с участием сигнальных молекул диацилглицерола, инозитол-1,4,5-трифосфата, мобилизации внутриклеточного Ca 2+ и активацию протеинкиназы C. Активация рецептора вызывает рост внутриклеточной концентрации Ca 2+ , что повышает экспрессию генов коллагена и фибронектина в фибробластах [30].

Фактор роста соединительной ткани (CTGF) способствует делению и дифференцировке хондроцитов, обеспечивает клеточную адгезию фибробластов, осуществляет положительное регулирование процесса биосинтеза коллагена [31] посредством сигнальных путей Rac1/MLK3/JNK/AP-1 [32]. В частности, CTGF связывается с рецептором-2 факторов роста фибробластов (FGFR2) и стимулирует Са-зависимую внутриклеточную передачу сигнала [33].

Заключение

Улучшение биосинтеза коллагена — необходимое условие для восстановления структуры кости при срастании переломов, регенерации кости при постменопаузальном, лекарственном остеопорозе, а также при других нарушениях целостности кости. Нормализация биосинтеза коллагена способствует лучшему удержанию кальция в костной ткани и, следовательно, повышению минеральной плотности кости. Миллионам женщин старше сорока лет грозит перелом из-за хрупкости костей вследствие вымывания кальция. Каждые 5 минут в России происходит перелом кости. В особой группе риска 34 миллиона женщин России старше 40 лет, и 24 миллиона не знают об этом. Основная причина хрупкости костей — вымывание кальция и утрата коллагена. В отличие от других препаратов, Кальцемин Адванс содержит кальций и минералы, формирующие коллагеновую сетку, что удерживает кальций в костях. Она препятствует вымыванию кальция и сохраняет прочность костной ткани.

Системно-биологический анализ кальций-зависимых белков протеома человека показал, что ионы кальция стимулируют биосинтез коллагена посредством действия ионов кальция на Са-чувствительный рецептор CASR и костный морфогенетический белок BMP4.

Костный метаболизм вообще и биосинтез коллагена в частности нуждаются в поддержке определенными «остеотропными» микронутриентами. В частности, процесс биосинтеза коллагена нуждается в ионах Са 2+ , Mg 2+ , Fe 2+ , Mn 2+ , Zn 2+ , Cu + как кофакторах соответствующих ферментов. Поэтому препараты кальция, способствующие повышению обеспеченности организма магнием, цинком, медью, марганцем (например, препарат Кальцемин Адванс), повышают потенциал коллагенообразования в соединительной ткани.

Литература

Shoshan S., Pisanti S. The metabolic effect of low calcium intake on collagen of bones and dental structures in the rat // Arch Oral Biol. 1971; 16 (7): 791–800.
Ivanov V., Ivanova S., Kalinovsky T., Niedzwiecki A., Rath M. Inhibition of collagen synthesis by select calcium and sodium channel blockers can be mitigated by ascorbic acid and ascorbyl palmitate // Am J Cardiovasc Dis. 2016; 6 (2): 26–35 eCollection 2.
Dietrich J. W., Duffield R. Effects of the calcium antagonist verapamil on in vitro synthesis of skeletal collagen and noncollagen protein // Endocrinology. 1979; 105 (5): 1168–1172.
Wang T., Gu Q., Zhao J., Mei J., Shao M., Pan Y., Zhang J., Wu H., Zhang Z., Liu F. Calcium alginate enhances wound healing by up-regulating the ratio of collagen types I/III in diabetic rats // Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8 (6): 6636–6645 eCollection.
Демидов В. И., Жидоморов Н. Ю., Торшин И. Ю., Волков А. Ю., Громова О. А. Эффективность заживления кожи при использовании синергидной композиции кальция на модели резаной раны // Акушерство и гинекология, 2015. № 4. С. 56–61.
Kamel S., Fardellone P., Meddah B., Lorget-Gondelmann F., Sebert J. L., Brazier M. Response of several markers of bone collagen degradation to calcium supplementation in postmenopausal women with low calcium intake // Clin Chem. 1998; 44 (7): 1437–1442.
Torshin I. Yu. Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2009. In: Bioinformatics in the Post-Genomic Era series, ISBN 1–60692–217–0.
Громова О. А., Торшин И. Ю., Гришина Т. Р., Лисица А. В. Перспективы использования препаратов на основе органических солей кальция. Молекулярные механизмы кальция // Лечащий Врач. 2013. № 4. С. 42–44.
Cui F. Z., Wang Y., Caia Q., Zhang W. Conformation change of collagen during the initial stage of biomineralization of calcium phosphate // J. Mater. Chem. 2008, 18, 3835–3840. DOI: 10.1039/B805467 C. pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2008/jm/ b805467c#! divAbstract.
Landis W. J., Jacquet R. Association of calcium and phosphate ions with collagen in the mineralization of vertebrate tissues // Calcif Tissue Int. 2013; 93 (4): 329–337.
Ahlen K., Berg A., Stiger F., Tengholm A., Siegbahn A., Gylfe E., Reed R. K., Rubin K. Cell interactions with collagen matrices in vivo and in vitro depend on phosphatidylinositol 3-kinase and free cytoplasmic calcium // Cell Adhes Commun. 1998; 5 (6): 461–473.
Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Molecular Biology of the Cell, 4 th edition. NY, Garland Science, 2002, ISBN-10 0–8153–3218–1, 0–8153–4072–9.
Zhang C., Zhang T., Zou J., Miller C. L., Gorkhali R., Yang J. Y., Schilmiller A., Wang S., Huang K., Brown E. M., Moremen K. W., Hu J., Yang J. J. Structural basis for regulation of human calcium-sensing receptor by magnesium ions and an unexpected tryptophan derivative co-agonist // Sci Adv. 2016; 2 (5): e1600241.
Ray K. Calcium-Sensing Receptor: Trafficking, Endocytosis, Recycling, and Importance of Interacting Proteins // Prog Mol Biol Transl Sci. 2015; 132: 127–150.
Zhang C., Miller C. L., Brown E. M., Yang J. J. The calcium sensing receptor: from calcium sensing to signaling // Sci China Life Sci. 2015; 58 (1): 14–27.
Huang C., Miller R. T. The calcium-sensing receptor and its interacting proteins // J Cell Mol Med. 2007; 11 (5): 923–934.
Gonzalez-Vazquez A., Planell J. A., Engel E. Extracellular calcium and CaSR drive osteoinduction in mesenchymal stromal cells // Acta Biomater. 2014; 10 (6): 2824–2833.
Toka H. R. New functional aspects of the extracellular calcium-sensing receptor // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014; 23 (4): 352–360.
Caudarella R., Vescini F., Buffa A., Rizzoli E., Ceccoli L., Francucci C. M. Role of calcium-sensing receptor in bone biology // J Endocrinol Invest. 2011; 34 (7 Suppl): 13–17.
Goltzman D., Hendy G. N. The calcium-sensing receptor in bone — mechanistic and therapeutic insights // Nat Rev Endocrinol. 2015; 11 (5): 298–307.
Zhang X., Zhang T., Wu J., Yu X., Zheng D., Yang F., Li T., Wang L., Zhao Y., Dong S., Zhong X., Fu S., Xu C. Q., Lu F., Zhang W. H. Calcium sensing receptor promotes cardiac fibroblast proliferation and extracellular matrix secretion // Cell Physiol Biochem. 2014; 33 (3): 557–568.
Guo Y., Zhang C. Q., Zeng Q. C., Li R. X., Liu L., Hao Q. X., Shi C. H., Zhang X. Z., Yan Y. X. Mechanical strain promotes osteoblast ECM formation and improves its osteoinductive potential // Biomed Eng Online. 2012; 11: 80.
Nakade O., Takahashi K., Takuma T., Aoki T., Kaku T. Effect of extracellular calcium on the gene expression of bone morphogenetic protein-2 and –4 of normal human bone cells // J Bone Miner Metab. 2001; 19 (1): 13–19.
Tada H., Nemoto E., Kanaya S., Hamaji N., Sato H., Shimauchi H. Elevated extracellular calcium increases expression of bone morphogenetic protein-2 gene via a calcium channel and ERK pathway in human dental pulp cells // Biochem Biophys Res Commun. 2010; 394 (4): 1093–1097.
Peiris D., Pacheco I., Spencer C., MacLeod R. J. The extracellular calcium-sensing receptor reciprocally regulates the secretion of BMP-2 and the BMP antagonist Noggin in colonic myofibroblasts // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007; 292 (3): G753–766. Epub 2006.
Lausch E., Keppler R., Hilbert K., Cormier-Daire V., Nikkel S., Nishimura G., Unger S., Spranger J., Superti-Furga A., Zabel B. Mutations in MMP9 and MMP13 determine the mode of inheritance and the clinical spectrum of metaphyseal anadysplasia // Am J Hum Genet. 2009; 85 (2): 168–178.
Alevizopoulos A., Dusserre Y., Ruegg U., Mermod N. Regulation of the transforming growth factor beta-responsive transcription factor CTF-1 by calcineurin and calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV // J Biol Chem. 1997; 272 (38): 23597–23605.
Jaunberzins A., Gutmann J. L., Witherspoon D. E., Harper R. P. Effects of calcium hydroxide and transforming [correction of tumor] growth factor-beta on collagen synthesis in subcultures I and V of osteoblasts // J Endod. 2000; 26 (9): 494–499.
Vanlandewijck M., Lebouvier T., Andaloussi Mae M., Nahar K., Hornemann S., Kenkel D., Cunha S. I., Lennartsson J., Boss A., Heldin C. H., Keller A., Betsholtz C. Functional Characterization of Germline Mutations in PDGFB and PDGFRB in Primary Familial Brain Calcification // PLoS One. 2015; 10 (11): e0143407.
Mukherjee S., Duan F., Kolb M. R., Janssen L. J. Platelet derived growth factor-evoked Ca 2+ wave and matrix gene expression through phospholipase C in human pulmonary fibroblast // Int J Biochem Cell Biol. 2013; 45 (7): 1516–1524.
Oliver N., Sternlicht M., Gerritsen K., Goldschmeding R. Could aging human skin use a connective tissue growth factor boost to increase collagen content? // J Invest Dermatol. 2010; 130 (2): 338–341.
Lin C. H., Yu M. C., Tung W. H., Chen T. T., Yu C. C., Weng C. M., Tsai Y. J., Bai K. J., Hong C. Y., Chien M. H., Chen B. C. Connective tissue growth factor induces collagen I expression in human lung fibroblasts through the Rac1/MLK3/JNK/AP-1 pathway // Biochim Biophys Acta. 2013; 1833 (12): 2823–2833.
Aoyama E., Kubota S., Takigawa M. CCN2/CTGF binds to fibroblast growth factor receptor 2 and modulates its signaling // FEBS Lett. 2012; 586 (24): 4270–4275.

О. А. Громова* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
И. Ю. Торшин**, кандидат химических наук
И. К. Томилова*, доктор медицинских наук
А. В. Гилельс***

* ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ, Иваново
** РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО при РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва
*** Клиника RHANA, Москва

Источник