Гипофосфатемический рахит
OMIM 307800
Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы
Гипофосфатемические рахиты (hypophosphatemic rickets, HR) – генетически гетерогенная группа заболеваний с различными типами наследования, причиной развития которых могут быть мутации в ряде генов. Выделяют аутосомно-доминантную форму: ADHR (193100), обусловленную мутациями в гене FGF23 (12p13.32; 605380) ; аутосомно-рецессивные формы: ARHR1 (241520), обусловленную мутациями в гене DMP1, (4q21; 600980), и ARHR2 (613312), обусловленную мутациями в гене ENPP1 (6q22-q23; 173335); Х-сцепленную доминантную форму (307800), обусловленную мутациями в гене PHEX (Xp22.11; 300550); Х-сцепленную рецессивную форму (300554), обусловленную мутациями в гене CLCN5 (Xp11.23; 300008).
Семейный гипофосфатемический рахит, или фосфат-диабет, или витамин-D-резистентный рахит (HYPOPHOSPHATEMIC VITAMIN D-RESISTANT RICKETS; 307800), впервые описал Albrigt и соавт. в 1937г. Заболевание имеет Х-сцепленный доминантный тип наследования. Характеризуется полной пенетрантностью для гипофосфатемии и неполной — для костных изменений. Женщины передают патологический признак дочерям и сыновьям c вероятностью 50%, мужчины — только дочерям с вероятностью 100%. У мальчиков болезнь протекает тяжелее, чем у девочек.
Х-сцепленный гипофосфатемический рахит – наиболее распространенная форма гипофосфатемии, с частотой встречаемости около 1 на 20000-25000.
Молекулярно-генетическая причина заболевания – мутации в гене PHEX (Phosphat regulating hormone with homologies to endopeptidases on the X-chromosome). Ген состоит из 18 экзонов и кодирует фосфат-регулирующую эндопептидазу (гомологичную нейтральным эндопептидазам, которые регулируют активность других протеинов), контролирующую мембранный транспорт фосфата в почечных канальцах, тонкой кишке и, возможно, в других органах. Каким образом мутации в гене PHEX через гипотетический фосфатурический гормон приводят к почечной потере фосфата и нарушениям обмена витамина D, еще остается неясным и мнения по этому вопросу весьма противоречивы. Гипотетическая модель: предполагается, что эндопептидаза PHEX обуславливает активацию фосфатуритического гормона. Если мутация в PHEX-гене приводит к потере активности эндопептидазы, то вследствие этого снижается активность фосфатонина и, в итоге, возникает потеря фосфата через почки и отсутствие подавления инактивации 1,25-(OH)3-витамин-D.
Генетический дефект приводит к нарушениям реабсорбции фосфата в канальцах почек и его всасывания в тонкой кишке.
Заболевание начинается в конце первого или начале второго года жизни. У больных детей наблюдается мышечная гипотония, варусные деформации костей, особенно нижних конечностей, рахитические “браслеты”, “четки”, нарушение походки — “утиная” походка, отставание в росте. Иногда наблюдаются спонтанные переломы. Зубы прорезываются нормально, но быстро поражаются кариесом. Психическое развитие не страдает. На рентгенограмме костей выявляются значительные изменения в эпи- и метафизарных зон. Структура диафизов отличается от таковой при обычном рахите: наряду с зонами роста имеются зоны остеосклероза. Наблюдается утолщение трубчатых костей за счет одностороннего, чаще медиального слоя периоста. После закрытия эпифизарных зон роста проявления болезни ослабевают, но у нелеченных больных в зрелом возрасте встречаются тяжелые поражения костей.
После пубертатного периода заболевание может проходить даже без активной терапии. У взрослых, перенесших в детстве витамин-D-резистентный рахит, сохраняется гипофосфатемия, низкорослость, пострахитические деформации конечностей таза, часто обусловливающие кесарево сечение у женщин. Рецидивы возможны в период напряжения минерального обмена (беременность, лактация).
Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит (HYPOPHOSPHATEMIC RICKETS, AUTOSOMAL DOMINANT; 193100) характеризуется изолированной почечной недостаточностью фосфатов, гипофосфатемией и нетипично нормальным уровнем 1,25-дигидроксивитамина D3 (кальцитриола). Пациенты часто страдают от боли в костях, рахита и абсцесса зубов. В отличие от X-сцепленного доминантного гипофосфатемического рахита, для АД гипофосфатемического рахита характерна неполная пенетрантность, варьирующий возраст начала заболевания (от детского до взрослого) и, в редких случаях, восстановление дефекта истощения фосфатов.
Молеклярно-генетическая причина АД гипофосфатемического рахита – мутации гена FGF23 (fibroblast growth factor 23). Ген картирован в локусе 12p13.32, состоит из 3 экзонов, кодирует белок из семейства факторов роста фиброблатов.
В Центре молекулярной генетики проводится прямая ДНК-диагностика гипофосфатемического рахита методом прямого автоматического секвенирования кодирующих последовательней и прилежащих интронных областей генов FGF23 и PHEX.
Источник
Неклассические рахиты у детей: витамин D-зависимый и витамин D-резистентный
Рассматривается витамин D-зависимый и витамин D-резистентный рахиты у детей. Представлены современные принципы подхода к их диагностике и лечению болезни у пациентов педиатрического возраста.
Vitamin D-dependent and vitamin D-resistant forms of rickets are covered in the lecture. Contemporary principles of approach to their diagnostics and management in pediatric patients are considered.
Помимо классической формы рахита (витамин D-дефицитного или нутритивного), в доступной отечественной и зарубежной литературе рассматриваются рахит недоношенных детей (так называемая «остеопения недоношенных детей» или «метаболическая болезнь костей недоношенных детей»), а также витамин D-зависимая и витамин D-резистентная формы рахита [1–9]. Последние в меньшей мере знакомы большинству педиатров, а за последние годы представления о них претерпели некоторые изменения [10–12]. В этой связи ниже будут представлены обновленные сведения о двух неклассических формах рахита — упомянутых выше витамин D-зависимом и витамин D-резистентном рахитах.
Витамин D-зависимый рахит
Его синонимом является «псевдовитамин D-дефицитный рахит». Это заболевание, которое было описано в 1961 г., следует отличать от витамин D-дефицитного рахита.
Это не весь текст статьи. Статья входит в раздел Premium и доступна только
зарегистрированным пользователям.
Источник
Рахитоподобные болезни
Рахитоподобные болезни– группа наследственных тубулопатий, клиническая картина которых в ранние сроки заболевания имитирует рахит, но не связана с дефицитом поступающего в организм витамина D; их ведущим синдромом являются аномалии скелета (почечные остеопатии).
Патогенетические механизмыформирования первичных (наследственных) тубулопатий связывают со следующими факторами: генетически детерминированными нарушениями структуры мембранных белков-носителей; энзимопатиями наследственно обусловленной недостаточностью ферментов, обеспечивающих активный мембранный транспорт; изменением чувствительности рецепторов клеток канальцевого эпителия к действию гормонов; изменениями общей структуры цитомембран клеток при дисплазиях, в происхождении которых определенная роль принадлежит наследственным факторам. Вторичные тубулопатий возникают в результате повреждения транспортных систем почечных канальцев как при наследственных, так и при приобретенных болезнях обмена в связи с нарушениями метаболизма за пределами нефрона. Они развиваются также при воспалительных заболеваниях почек, что может обусловить значительные дифференциально-диагностические затруднения.
К рахитоподобным болезням относятся витамин-D-резистентный рахит, витамин-D-зависимый рахит, болезнь де Тони — Дебре — Фанкони и почечный тубулярный ацидоз.
Витамин-d-резистентный рахит
Витамин-D-резистентный рахит (семейный гипофосфатемический рахит, фосфат-диабет) характеризуется доминантным типом наследования, сцепленным с полом, возможен также аутосомно-доминантный тип. Патогенез метаболических расстройств при этом заболевании сложен и в достаточной степени не исследован. Развитие его связывают с первичным нарушением процессов всасывания кальция и фосфора в кишечнике; с первичным дефектом транспорта неорганических фосфатов в почках и повышением чувствительности эпителия канальцев почек к действию паратгормона; с генетически детерминированным сочетанием этих нарушений; с синтезом в организме фосфатурических метаболитов витамина D и недостаточным образованием 25-оксихолекальциферола в печени.
Заболевание проявляется у детей в 1-2 года, но может начаться в более старшем возрасте. Основными проявлениями болезни служат задержка роста и выраженные прогрессирующие деформации скелета, особенно нижних конечностей (по варусному типу, D-образные искривления; рис. 1, а), что сопровождается нарушением походки ребенка («утиная походка»); значительная болезненность костей и мышц, нередко мышечная гипотония; гипофосфатемия и гиперфосфатурия при нормальном содержании кальция в крови (дифференциально-диагностический признак); выявляемые рентгенологически рахитоподобные изменения костей, преимущественно нижних конечностей; сохранности интеллекта у больных детей.
Витамин-D-резистентный рахит отличается выраженным клиническим полиморфизмом. В зависимости от сроков манифестации, клинико-биохимических особенностей, чувствительности и характера ответной реакции на витамин D выделяют 4 клинико-биохимических варианта заболевания. Первый вариант характеризуется ранней (на первом году жизни) манифестацией, незначительной степенью костных деформаций, гипофосфатемией, гиперфосфатурией, повышением уровня паратгормона в крови, хорошей переносимостью витамина D. Второй вариант отличается более поздней (на втором году жизни) манифестацией, выраженными костными изменениями, гипофосфатемией, значительной гиперфосфатурией, резистентностью к высоким дозам витамина D. Третьему варианту присущи поздние сроки проявления заболевания (в 5-6-летнем возрасте), тяжесть поражений скелета, выраженная гипофосфатемия, значительное снижение абсорбции фосфора в кишечнике при нормальной или незначительной гиперфосфатурии; отмечается также нечувствительность к витамину D. Четвертый вариант характеризуется манифестацией на втором году жизни, умеренной степенью костных деформаций, повышенной чувствительностью к витамину D и склонностью к развитию клинико-биохимической картины гипервитаминоза D (рвота, тошнота, жажда, гиперкальциемия, гиперкальциурия и др.) в ответ на небольшие дозы витамина D. Клинический полиморфизм, особенности патогенеза и метаболических расстройств, широкий диапазон ответной реакции на витамин D свидетельствуют о генетической гетерогенности витамин-D-резистентного рахита.
Основными критериями диагностикивитамин-D-резистентного рахита служат: клинические проявления — варусный тип и прогрессирующий характер костных деформаций нижних конечностей с отставанием физического развития; доминантный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования патологии; биохимические отклонения в обмене электролитов — низкий уровень фосфора в сыворотке крови, гиперфосфатурия, нормальные показатели общего кальция в крови (2,3-2,75 ммоль/л), повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня паратгормона в крови, снижение абсорбции кальция и фосфора в кишечнике; результаты рентгенологического исследования, при котором выявляют два типа костных изменений: либо изменения эпифизов костей с расширением зон пролиферации хряща, грубоволокнистую структуру кости с признаками остеоидной гиперплазии (полная аналогия с рахитом), либо поражение метафизов уже сформировавшейся кости и проявления остеомаляции. Гистологически в костной ткани обнаруживают нарушение структуры костных каналов и трабекул, пролиферацию хряща, чередование усиленного образования остеоидной ткани с участками остеопороза.
Дифференциальный диагнозвитамин-D-резистентного рахита и других Р. б. представлен в таблице. Кроме того, дифференциальный диагноз проводят с рядом заболеваний наследственного и приобретенного характера — болезнью Бланта (при которой основным признаком является нарастающая варусная деформация большеберцовой кости как при отсутствии изменений в других отделах костно-суставной системы, так и метаболических расстройств с системными остеодисплазиями — фиброзной остеодисплазией, остеогенезом несовершенным, мраморной болезнью, Педжета болезнью и др.
Лечениевитамин-D-резистентного рахита как и других Р. б., должно быть комплексным. Оно направлено на коррекцию метаболических расстройств, профилактику осложнений и предупреждение инвалидизации ребенка. Показаниями для лекарственной терапии служат: активный процесс в костной ткани (по ренгенологическим данным), повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышенная экскреция фосфатов с мочой, подготовка больных к хирургической коррекции. Основными препаратами в терапии витамин-D-резистентного рахита являются витамин и его метаболиты. Начальные дозы витамина D составляют 10 000 — 15 000 ЕД в сутки. Их увеличивают под контролем показателей кальция и фосфора в сыворотке крови и моче, активности щелочной фосфатазы крови, исследования уровня которых должно проводиться каждые 10-14 дней. Максимальные суточные дозы витамина D в зависимости от клинико-биохимических вариантов болезни составляют: при первом варианте 85 000-100 000 ЕД, при втором 150 000-200 000 ЕД, при третьем — 200 000-300 000 ЕД. При четвертом варианте болезни назначение витамина D противопоказано. Из метаболитов витамина D используют оксидевит в суточной дозе 0,25-3 мкг, при применении которого необходим особенно строгий контроль за уровнем кальция в крови (определяется 1 раз в 7-10 дней). В амбулаторных условиях исследуют мочу на содержание кальция путем постановки реакции Сульковича. Противопоказаниями для консервативной терапии витамином D и его метаболитами являются индивидуальная непереносимость препаратов, выраженная гиперкальциурия (более 4 ммоль/сут.), отсутствие активного процесса в костной ткани по данным лабораторных и рентгенологических исследований. В комплекс лечения витамин-D-резистентного рахита включают препараты кальция: глюконат кальция или хлорид кальция по 1,5-2 г в сутки) и фосфора (фитин 1-1,5 г в сутки, глицерофосфат кальция 0,5-1 г в сутки). Для улучшения процессов всасывания кальция и фосфора в кишечнике рекомендуют длительное (5-6 мес.) применение концентрированных цитратных смесей (например, лимонная кислота 24 г, цитрат натрия 48 г и дистиллированная вода 500 мл) по 20-50 мл в сутки. В активной фазе болезни при наличии болей в костях и суставах показан постельный режим продолжительностью до 2 нед. В период клинико-лабораторной ремиссии и наблюдения больных в амбулаторных условиях ограничивают физические нагрузки, занятия физическими упражнениями и лечебный массаж проводят по специальной щадящей программе, назначают соляно-хвойные ванны, осуществляют санаторно-курортное лечение.
Показателями эффективности консервативной терапии являются улучшение общего состояния больных, увеличение темпов роста детей, нормализация или значительное улучшение показателей фосфорно-кальциевого обмена, снижение активности щелочной фосфатазы крови и положительная динамика структурных изменений костной ткани (по данным рентгенологического исследования).
Хирургическое лечениевитамин-D-резистентного рахита сводится к корригирующим остеотомиям костей голеней или бедренных костей с последующей иммобилизацией повязкой или дистракционно-компрессионным аппаратом. Обязательным условием для проведения хирургического лечения служит достижение стойкой клинико-биохимической ремиссии в течение не менее 2 лет.
Источник
➤ Adblockdetector