Прием большого количества витаминов печень

Когда и как защищать печень при приеме лекарств?

Что такое лекарственное поражение печени?

Одна из главных функций печени в организме человека – детоксикационная или обезвреживающая. Когда кровь поступает в печень через воротную вену, она несет питательные вещества, а также лекарства и другие вещества, которые человек употребляет.

Вещества, поступающие в кровь из кишечника и из других органов, а также из внешней среды, токсичны для организма, и клетки печени (гепатоциты) при помощи биохимических реакций осуществляют их преобразование в конечные малотоксичные для организма продукты, которые выводятся с желчью или мочой. Большинство лекарств являются жирорастворимыми, они не растворяются водой и их трудно вывести с мочой. Поэтому в этих сложных реакциях используются десятки печеночных ферментов. Ферменты в печени разрушают лекарства и превращают их в водорастворимые формы, которые затем могут выводиться желчью или мочой.

Попадая в печень, химические соединения, содержащиеся в лекарствах, могут повреждать ее клетки, вызывая воспалительную реакцию — гепатит. Кроме того, в процессе преобразования некоторых химических соединений могут образовываться промежуточные токсические соединения — метаболиты, которые также могут вызывать повреждение клеток печени с развитием воспалительной реакции (гепатита).

На практике гепатотоксическими свойствами преимущественно обладают лекарства, БАДы, лекарственные травы, химикаты, растворители и алкоголь. Все они могут приводить к различным поражениям печени. Под лекарственным поражением печени понимают повреждение печени в результате воздействия химических составляющих медикаментов, или их метаболитов, образующихся в процессе их утилизации в печени, при приеме в обычных дозировках.

Лекарственные поражения печени до недавнего времени регистрировались редко, но с увеличением количества людей, имеющих несколько различных хронических заболеваний и вынужденных принимать большое количество лекарств одновременно, а также тех, кто принимает препараты, БАДы или лекарственные травы бесконтрольно без назначения врача случаи развития токсического гепатита значительно участились.

Лекарственное поражение печени бывает легкой, средней или тяжелой степени тяжести, в 50% случаев оно может привести к госпитализации, а в 10% — перейти в хроническое заболевание печени с развитием фиброза или цирроза печени. В редких случаях может развиться опасное для жизни состояние — острая печеночная недостаточность. Например, при приеме парацетамола, в некоторых случаях, даже кратковременного применения максимальной дозы этого лекарственного препарата может быть достаточно, чтобы вызвать острую печеночную недостаточность.

Симптомы лекарственного поражения печени

В большинстве случаев существенное повреждение печени развивается еще до появления симптомов. В этом периоде в зависимости от степени и вида поражения печени наблюдается бессимптомное повышение биохимических показателей крови. Биохимическими маркерами лекарственного поражения печени являются:

АЛТ и АСТ (повышение в 3 раза и более);
щелочная фосфатаза (повышение в 2 раза и более);
билирубин (повышение в 2 раза и более одновременно с повышением АЛТ и АСТ).

По мере прогрессирования токсического гепатита к повышению биохимических показателей присоединяются клинические симптомы:

пожелтение кожи и белков глаз;
потемнение мочи и белый или серый стул;
кожный зуд;
отсутствие аппетита;
тошнота, рвота;
усталость;
боль в животе.

Если на фоне лекарственного поражения печени отмечается нарушение свертываемости крови и головные боли пациент нуждается в срочной госпитализации в стационар.

Симптомы лекарственного поражения печени могут появиться сразу через несколько часов после приема препарата или биодобавки. Также может быть постепенное ухудшение самочувствия в течение нескольких дней или недель регулярного приема, иногда лекарственный гепатит развивается спустя несколько недель после приема медикаментов.

Какие лекарства, травы и БАДы могут вызвать повреждение печени?

Более 1000 лекарственных препаратов, необходимых для лечения различных заболеваний, от антибиотиков до болеутоляющих могут вызвать лекарственное поражение печени. Оно может усугубляться дополнительными обстоятельствами, например, одновременным приемом сразу нескольких лекарств или параллельным употреблением алкоголя.

На основании полученного опыта врачи разделили все лекарственные препараты на несколько категорий по степени гепатотоксичности. Высокую и среднюю степень гепатотоксичности имеют по мере убывания следующие препараты:

антибиотики;
для лечения туберкулеза;
для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (антиаритмические, для лечения гипертонии);
для лечения центральной нервной системы (транквилизаторы и нейролептики);
болеутоляющие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС);
противоопухолевые (цитостатики);
гормональные;
гиполипидемические (для снижения уровня липопротеинов низкой плотности, связанных с риском развития атеросклероза сосудов);
противогрибковые;
иммуномодуляторы;
некоторые ингибиторы протонной помпы.

Несмотря на устоявшееся мнение, что натуральные средства не вредят печени, БАДы и лекарственные травы могут быть более опасными для печени, чем химически синтезированные лекарства, из-за отсутствия клинических испытаний их безопасности, неизвестного состава активных веществ и наличия опасных примесей вследствие отсутствия очистки. Например, в Азии, где более распространено лечение травами, поражения печени связанные с их приемом преобладают над лекарственными поражениями печени.

На сегодняшний момент известно более 100 натуральных лекарственных препаратов, имеющих гепатотоксическое действие, наиболее известные среди них добавки с алоэ вера, зеленым чаем, кавой, соком нони и лекарственные растения — окопник, эфедра, сенна, дубровник, чистотел.

Кто в зоне высокого риска по лекарственному поражению печени?

Во многих случаях печень способна метаболизировать лекарственные препараты (и другие токсины) без существенного повреждения самого органа. Однако когда на этот орган возлагаются постоянные задачи по детоксикации – например, когда лекарства принимаются в избытке, ежедневно и длительно, или когда одновременно принимается несколько лекарств, – все это может нанести значительный ущерб печени.

На вероятность поражения печени лекарствами влияет скорость их метаболизма в организме человека. Оказалось, что метаболизм лекарств происходит с разной скоростью, которая зависит от индивидуальных генетических и физиологических характеристик. Среди этих характеристик: пол, возраст, унаследованный состав печеночных ферментов, скорость тока желчи, состав кишечной микрофлоры и рацион. Также метаболизм лекарственных средств замедляют заболевания почек и печени, сердечная недостаточность, нарушение кровообращения.

Различные лекарственные средства могут изменять скорость метаболизма сами по себе. Так некоторые препараты ускоряют метаболизм, в то время как другие стимулируют выработку ферментов, которые уменьшают скорость расщепления препарата.

Риск лекарственного поражения печени усугубляют следующие факторы:

возраст старше 70 лет;
врожденные генетические особенности, влияющие на метаболизм лекарств;
женский пол;
беременность;
метаболический синдром (ожирение, диабет, дислипидемия, гипертоническая болезнь);
наличие хронических заболеваний печени – неалкогольного жирового гепатоза, гепатитов В и С, иммунных и наследственных;
прием более 3-4 препаратов одновременно;
доза препарата в сутки более 50-100 мг;
длительный курс приема;
одновременный прием алкоголя.

Диагностика и лечение лекарственного поражения печени

Для диагностики лекарственного поражения печени используются биохимические анализы крови, УЗИ гепатобилиарной зоны и эластография печени сдвиговой волной, биопсия печени. Для диагностики очень важно выявление препарата, вызвавшего поражение печени. Поэтому обязательно проинформируйте своего врача о том, какие препараты принимаете, в том числе БАД и натуральные.

Лечение необходимо проводить под наблюдением врача. Главным условием для успешного лечения является своевременное выявление лекарственного препарата, его вызвавшего и прекращение его приема, если это возможно.

Как предотвратить повреждение печени лекарствами?

Гепатологи ГЦ Эксперт перед назначением курса лечения, включающего препараты, обладающие высокой гепатоксичностью, рекомендуют проверить здоровье вашей печени. Особенно это касается людей с ожирением и регулярно употребляющих алкоголь или пациентов, постоянно принимающих лекарственные средства по поводу хронического заболевания.

Эффективная и быстрая проверка здоровья печени в Гастроэнтерологическом центре Эксперт осуществляется по программе ГепатоCheck.

Во время длительного приема лекарств необходимо контролировать биохимические показатели печени не реже одного раза в три месяца.

Также поможет предотвратить лекарственное повреждение печени назначение препарата в минимальной дозировке в начале лечения для проверки реакции организма на него.

Важное замечание по поводу самолечения: пациентам строго не рекомендуется принимать лекарства без назначения врача. Врачи в свою очередь должны учитывать риски поражения печени во время лечения, особенно в группах риска.

При приеме биодобавок и лекарственных трав необходимо соблюдать те же меры предосторожности, что и при приеме медикаментов. Даже витаминные, диетические добавки, БАДы для похудения, могут сказаться гепатотоксичными именно для вас. Избыток железа или витамина А, возникающий на фоне приема профилактических препаратов может привести к значительному повреждению печени. Никогда не стоит принимать добавки, содержащие железо, если не диагностирован его дефицит. Доза витамина А никогда не должна превышать 5000 единиц в день.

Пять советов по сохранению здоровья печени в эпоху бессистемного применения лекарственных средств

Обсуждайте с лечащим врачом все лекарственные препараты, которые собираетесь принимать, нередко удается найти альтернативную схему лечения с меньшим количеством препаратов. Запомните, чем меньше лекарств вы принимаете, тем лучше.
Ведите список всех рецептурных и безрецептурных средств, которые принимаете, включая травы, витамины и добавки и берите этот список с собой на прием к каждому врачу.
При использовании лекарств, отпускаемых без рецепта, внимательно прочитайте этикетку и никогда не превышайте рекомендованное количество. Избегайте принятия максимальной рекомендуемой дозы в течение длительного периода времени без консультации с врачом.
Если вы принимаете несколько лекарств, убедитесь, что ингредиенты не совпадают; в противном случае вы рискуете получить случайную передозировку.
Если у вас хроническое заболевание печени, предупреждайте врачей о вашем диагнозе и серьезности заболевания печени для того, чтобы они могли подобрать препараты с наименьшим гепатотоксичным эффектом. Прежде чем начинать прием новых лекарств, проконсультируйтесь с врачом-гепатологом ГЦ Эксперт.

Если у вас остались вопросы после прочтения этой статьи, задавайте их наших врачам-гепатологам или записывайтесь на консультацию.

Источник

Лекарственное повреждение печени, индуцированное приемом витаминов А и E

По данным DILIN (Drug Induced Liver Injury Network), лекарственные поражения печени (ЛПП) заметно участились в результате использования витаминных препаратов лицами, ведущими здоровый образ жизни. Наибольшую опасность представляет бесконтрольное употребление препаратов в повышенных дозах, что может привести к токсическим повреждениям печени. ЛПП могут быть связаны в том числе с приемом высоких доз витаминов А и Е. В статье представлены данные литературы о ЛПП, обусловленных применением препаратов и диетических добавок, содержащих витамины А и Е. Результаты ряда исследований демонстрируют повышение уровня печеночных трансаминаз, развитие нецирротической портальной гипертензии, гепатита и цирроза печени при гипервитаминозе А, тяжелых поражений печени, приводящих к трансплантации. Высокий риск развития геморрагического инсульта и даже увеличение смертности от разных причин ассоциируются с гипервитаминозом E, особенно при сочетанном применении высоких доз обоих витаминов. Проанализирован редкий случай ЛПП, ассоциированный с неконтролируемым приемом высоких доз комбинированного витаминного препарата Аевит. 23-летняя женщина без алкогольного анамнеза с отечно-асцитическим синдромом, синдромом гепатодепрессии без желтухи самостоятельно принимала препарат Аевит ежедневно по 15 капсул в течение двух лет. Заболевание дебютировало появлением отечно-асцитического синдрома. Тщательное исследование исключило вирусный гепатит (A, B, C и E), аутоиммунную, токсическую, ишемическую и метаболическую этиологию, в частности болезнь Вильсона. Аевит с высокой степенью вероятности был определен как этиологический фактор ЛПП. На основании результатов биопсии печени диагностирован хронический фокальный лобулярный гепатит лекарственной этиологии. Диагностирована нецирротическая портальная гипертензия, вызванная гипервитаминозом витамина А.

Лекарственные поражения печени (ЛПП) – одна из распространенных причин ее дисфункции [1, 2]. Гепатотоксические свойства и клинические проявления в виде печеночного цитолиза, которыми характеризуются современные препараты, а таковых насчитывается более тысячи, приводят к печеночной недостаточности [1–4].

В международной базе данных по мониторингу побочных действий лекарственных средств (Vigi Base) Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization) за 2016 г. содержалось 13 208 000 отчетов об индивидуальных неблагоприятных реакциях на препараты (ICSR – Individual Case Safety Report) [5–7].

В европейских странах и США ЛПП наблюдаются в среднем у 15 из 100 тыс. пациентов, использующих лекарственные средства (ЛС) [2, 8]. Острый гепатит и печеночная недостаточность развиваются в 10% случаев ЛПП [1, 8]. Согласно результатам проспективных исследований, хроническое течение отмечается в 7–14% ЛПП, показатели летальности или трансплантации органа варьируются от 3,7 до 11% [9–11].

ЛПП могут быть вызваны применением не только ЛС, но также растительных и поливитаминных биологически активных добавок (БАД) [12–14]. Эффективность БАД весьма сомнительна. Тем не менее они популярны среди населения. Количество зарегистрированных повреждений печени в результате их употребления ежегодно возрастает [14–16]. По данным ряда реестров ЛПП, доля подобных ЛПП колеблется от 2 до 20% всех выявленных случаев [17–19].

Согласительный консенсус по использованию ряда витаминов отсутствует. Между тем их употребление лицами обоего пола, ведущими здоровый образ жизни, возрастает [14, 16]. Врачи и пациенты недооценивают возможность развития гепатотоксического эффекта вследствие бесконтрольного приема витаминов [14, 16].

Во многих исследованиях продемонстрированы индивидуальные особенности гепатотоксичности аюрведических и китайских трав, зеленого чая, гербалайфа, в том числе витаминов А и E [20–23]. Жирорастворимые витамины А и E чаще рассматриваются как антиоксиданты, которые тормозят реакции, предупреждающие образование свободных радикалов, повреждающих клеточные мембраны [24–26]. Однако на фоне нарушения режима приема или сбоя в гепатобилиарной системе они оказывают токсическое воздействие на печень [25–27]. Более опасной считается передозировка этих витаминов при наличии острых и хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности печени [27, 28]. Из побочных эффектов передозировки витамина E следует отметить угнетающее воздействие на процесс свертывания крови и, как следствие, возможные кровотечения [26].

В ряде исследований у пациентов вследствие передозировки витамина А развивались ЛПП в виде гепатита, нецирротической портальной гипертензии (НПГ), цирроза печени [26–28].

G. Bucciol и соавт. в 2018 г. и Т. Mounajjed и соавт. в 2014 г. объяснили развитие НПГ при гипервитаминозе А облитерацией пространства Диссе в результате гиперплазии и гипертрофии звездчатых клеток, стимулированных липидными вакуолями их цитоплазмы, аккумулирующими ретинол [29, 30]. Дальнейшая активация клеток Ито может приводить к их трансформации в миофибробласты с выработкой большого количества коллагена и развитию перисинусоидального фиброза печени с формированием цирроза [30, 31]. Внутриклеточное удержание витамина А способствует не только прогрессированию фиброза, но и развитию канцерогенеза [30, 31].

При гипервитаминозе E зарегистрирована повышенная смертность по разным причинам [32, 33]. Тяжесть поражения печени в результате сочетанного гипервитаминоза А и E варьируется от легкого гепатита до острой печеночной недостаточности, требующей трансплантации [34, 35].

Витамин А (ретинол и другие ретиноиды) является основным компонентом для функционирования сетчатой оболочки глаза, поскольку образует зрительный пурпур родопсин, необходимый для зрительной адаптации в темноте [20, 28]. Витамин А в различных биохимических процессах играет роль кофактора, повышает митотическую активность эпителиальных клеток, а также предотвращает гиперкератоз через синтез РНК и сульфатированные мукополисахариды [20, 21, 28]. Ретинол всасывается в тонкой кишке при участии желчных кислот. Из кишечника он поступает в печень, где около 90% депонируется в звездчатых клетках. Суточная потребность в витамине А взрослого человека около 3000–3500 МЕ [26, 28].

Функция витамина E (альфа-токоферола) до конца не изучена. Структура витамина E делает его высокоэффективным антиоксидантом, он тормозит свободнорадикальные реакции, предупреждает образование перекисей, оказывающих повреждающее воздействие на клеточные мембраны, что обеспечивает функционирование нервной и мышечной систем [22–34]. Альфа-токоферол, находясь внутри фосфолипидного слоя клеточных мембран, защищает клеточные мембраны от окисления свободными радикалами [24]. Совместно с селеном он тормозит гемолиз эритроцитов, является кофактором некоторых ферментных систем – восстанавливает капиллярное кровообращение и повышает устойчивость тканей к гипоксии [23].

Гепатотоксичность витамина А

В 1937 г. швейцарскому химику Р. Karrer была присуждена Нобелевская премия по химии за работу «Исследование каротиноидов и флавинов», а также за изучение витаминов А и В₂ [36]. В клинической практике витамин А применяют в целях лечения и профилактики его дефицита. Высокие дозы жирорастворимых витаминов содержат многие БАД, как правило бесконтрольно используемые населением. Как следствие – увеличение частоты случаев хронической интоксикации жирорастворимыми витаминами [22, 34]. Только в США ежегодно регистрируется 10–15 случаев подобной хронической интоксикации [8–10].

Тяжелое повреждение печени в результате хронической интоксикации развивается при использовании высоких доз витамина А (> 40 000 МЕ/сут в течение нескольких лет) или сверхвысоких доз в течение непродолжительного периода (> 100 000–200 000 МЕ/сут в течение дней/недель) [26, 28]. Около 90% общего витамина А находится в печени, в основном в звездчатых клетках, которые склонны активироваться, приобретая миофибробластоподобный фенотип и производя большое количество внеклеточного матрикса [31].

Гистопатологическая картина при заболеваниях печени, обусловленных применением витамина А, характеризуется гиперплазией звездчатых клеток печени с наличием крупных, заполненных липидами вакуолей в цитоплазме клеток при электронной микроскопии, и облитерацией пространства Диссе с отложениями коллагена, что вызывает портальную гипертензию [29, 30].

Ряд авторов обнаружили гистологическое сходство между заболеваниями печени, вызванными витамином А, и первичным билиарным холангитом. Это позволило рекомендовать урсодезоксихолевую кислоту в качестве терапии холестатических типов поражения печени [37].

В литературе описано несколько клинических случаев ЛПП в результате гипервитаминоза А [31, 34, 36, 38–40].

N.L. Jeoffrey и соавт. в 2015 г. диагностировали НПГ вследствие воздействия лекарственных средств и поливитаминных добавок. При однозначных признаках портальной гипертензии отсутствовали цирроз и тромбоз в системе воротной вены [38].

Тесную корреляционную связь между тяжестью перисинусоидального фиброза и суточной дозой ретинола в виде зависимости «доза – эффект» установили M.C. Nollevaux и соавт. в 2006 г. Ученые пришли к выводу, что витамин А в высоких дозах токсичен для печени и может приводить к циррозу [31].

A.P. Geubel и соавт. в 1991 г. опубликовали результаты исследования клинической симптоматики и морфологических характеристик печени 41 пациента с ЛПП, обусловленных применением витамина А. Гистологические характеристики свидетельствовали о гиперплазии жировых клеток с флуоресцентными вакуолями. Цирроз печени зарегистрирован у 17 больных, легкий хронический гепатит – у десяти, НПГ – у пяти, «повышенное содержание вакуолей витамина А» – у девяти пациентов. За 4,6 года наблюдения зарегистрировано шесть летальных исходов вследствие заболевания печени. Точный факт употребления витамина А доказан в 29 случаях. Среди них суммарный кумулятивный прием был самым высоким у больных циррозом печени (423 ± 103 × 10 6 МЕ) и значительно ниже у больных нецирротической болезнью печени (88,5 ± 41 МЕ; р TM с двумя мультивитаминными таблетками (суточная норма потребления витамина А). Нарушенные функциональные пробы печени соответствовали холестатическому синдрому. Биопсия печени выявила патогномоничные признаки гепатотоксичности витамина А без обычного фиброза. После прекращения приема БАД и мультивитаминов проявления холестаза были полностью купированы. Этот случай доказывает, что длительное употребление витамина А в низких дозах может вызывать холестатические повреждения печени [37].

H.J. Kistler и соавт. в 1977 г. наблюдали обратимость портальной гипертензии у пациента с псориазом, длительно использовавшего ретинол в чрезмерных количествах. Авторы представили клинический случай манифестации гипервитаминоза А с портальной гипертензией без гистологических признаков цирроза печени. Все характерные признаки хронической интоксикации были обратимы после отмены препарата, нарушенная функция печени нормализовалась, а признаки портальной гипертензии полностью исчезли [40].

В настоящее время не существует надежного метода подсчета оптимальной дозы витамина А. Уровни ретинола в крови не отражают его накопления в печени. Поэтому уровень витамина А может оставаться в пределах нормы, несмотря на доказанную гиперплазию звездчатых клеток печени и повреждение печени [31]. Наиболее чувствительным методом оценки состояния витамина А по отношению к его запасам в печени является тест на разбавление изотопов [41, 42].

Гепатотоксичность витамина E

Витамин E (альфа-токоферол, токотриенол) – жирорастворимый антиоксидант, известный как ингибитор перекисного окисления липидов [24, 25]. С учетом данного свойства токоферол рассматривается как протектор при сердечно-сосудистых заболеваниях и используется при ишемической болезни сердца [26]. Однако эксперименты на животных показали, что большие дозы этого витамина нарушают абсорбцию других жирорастворимых витаминов [26]. Длительный прием высоких доз витамина E может вызвать дефицит витаминов D, А и K [25, 26, 43]. Суточная потребность витамина E для мужчин составляет 13 мг/сут, для женщин – 10 мг/сут. Исходя из результатов проведенных исследований, при длительном применении в дозах до 300 МЕ серьезные побочные эффекты регистрировались редко [23, 28]. При длительном приеме токоферола в количестве, превышающем 800 МЕ/сут, возрастал риск развития кровотечений, особенно при дефиците витамина К. Тяжелая форма передозировки влечет за собой развитие тромбофлебита, закупорку кровеносных сосудов [23, 28, 43]. Так, данные метаанализа показывают повышение риска развития геморрагического инсульта на 20% при использовании витамина E. Применение высокодозной добавки витамина E приводит к статистически значимому увеличению общей смертности [33, 44]. Учитывая указанные риски, эксперты Американской ассоциации по изучению заболеваний печени рекомендуют использовать витамин E только у взрослых пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, но не у больных сахарным диабетом и детей [45].

В одном из крупных обзоров литературы по гепатопротективным свойствам витамина E у человека и животных сказано, что витамин E характеризуется высоким гепатопротективным эффектом у животных, но не у человека. Гепатопротективное действие токоферола связано с уменьшением окислительного стресса в печени. При этом снижаются микросомальное перекисное окисление липидов, уровни фактора некроза опухоли, печеночного порфирина, воспаление и фиброз печени, нормализуются уровни аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, билирубина, глутатиона и улучшаются гистопатологические изменения в печени [22, 35]. В связи с этим исследователи изучали роль витамина E при заболеваниях печени. Однако анализ гистологического эффекта добавок альфа-токоферола при неалкогольном стеатогепатите не показал гистологического улучшения по сравнению с плацебо [45]. У пациентов с хроническим гепатитом С высокие дозы альфа-токоферола значительно снижали окислительный стресс, но не влияли на ферменты печени или гистологические особенности повреждения [32].

В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании алкогольного гепатита не зафиксировано положительного эффекта на фоне применения витамина E в дозе 1000 МЕ/сут [33].

Гепатотоксичность сочетанного применения витаминов А и Е

В литературе описаны единичные случаи ЛПП, спровоцированные одновременным приемом высоких доз жирорастворимых витаминов. Как правило, это отдельные наблюдения, связанные с гипервитаминозом А и E [35]. Самые опасные осложнения гипервитаминоза А и E – инфаркт миокарда, сепсис, расстройство центральной нервной системы. При назначении высоких доз появляются сонливость, головная боль и тошнота [25, 35]. Избыток витаминов А и E блокирует всасывание витамина K, возможно в результате конкурентного действия при диффузии в проксимальном отделе тонкой кишки [26]. В результате такого ферментативного процесса остатки глутаминовой кислоты превращаются в остатки гамма-карбоксилглутаминовой кислоты (Gla-радикалы). Gla-радикалы благодаря двум свободным карбоксильным группам участвуют в связывании кальция и играют важную роль в биологической активности всех известных Gla-белков [28]. Gla-белки участвуют в регулировании свертывания крови (протромбин (фактор II), факторы VII, IX, X, белки C, S и Z), метаболизме костной ткани (остеокальцин – Gla-белок кости или матрица Gla-белка) [35, 43].

G. Bjelakovic и соавт. в 2007 г. провели метаанализ 68 рандомизированных исследований с участием 232 606 пациентов (385 публикаций), посвященный влиянию антиоксидантных добавок на смертность от всех причин. Доказано, что и витамин А (относительный риск (ОР) 1,16; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,10–1,24), и витамин E (ОР 1,04; 95% ДИ 1,01–1,07) отдельно или в совокупности значительно повышают смертность. Одновременное лечение бета-каротином, витамином А и витамином E также повышает летальность [44].

Больная Л. 23 лет, домохозяйка, поступила в Центр диагностики заболеваний печени Московского клинического научно-практического центра им. А.С. Логинова в сентябре 2018 г. с жалобами на тяжесть в правом подреберье и эпигастральной области, общую слабость, сухость кожи, выпадение волос, увеличение живота, отеки нижних конечностей. Пациентка в течение двух лет самостоятельно для «общего оздоровления» принимала препарат Аевит (комплекс жирорастворимых витаминов А и Е) в повышенных дозах (15 капсул в сутки), что соответствовало 1500 МЕ/сут альфа-токоферола ацетата и 1 500 000 МЕ/сут ретинола. Использование травяных добавок, чаев, наркотических и любых других ЛС отрицала, алкоголь употребляла крайне редко. Семейный анамнез без особенностей. При физическом осмотре – субиктеричность склер, увеличение печени на 1,5 см из-под края реберной дуги, селезенки на 3 см. Признаков печеночной энцефалопатии нет. Начальные лабораторные исследования выявили умеренное повышение уровней аспартатаминотрансферазы – 62,4 МЕ/л, щелочной фосфатазы – 251 МЕ/л, гипоальбуминемию (альбумин – 30 г/л). Гемоглобин – 114,0 г/л, эритроциты – 3,58 × 10 6 /мкл, лейкоциты – 3,8 × 10 9 /л, тромбоциты – 97,0 × 10 3 /мкл. Остальные лабораторные показатели, включая уровни глюкозы и креатинина, в пределах нормы. Больной начато внутривенное введение адеметионина. Проведена полная оценка причин повреждения печени: исключен вирусный гепатит (гепатит A, B, C и E), вирус иммунодефицита человека, аутоиммунный гепатит (исследован полный спектр аутоантител, уровень иммуноглобулина G), исключены системные воспалительные заболевания (системная склеродермия, синдром Шегрена), болезни накопления, в частности болезнь Вильсона. Этиологию повреждения печени предварительно определили как связанную с ЛС. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) брюшной полости выявлены диффузные изменения печени, гепатоспленомегалия, портальная гипертензия, небольшой асцит. По данным фиброэластометрии печени, эластичность – 13,3 кПА, что соответствовало стадии F4 по шкале METAVIR, то есть циррозу печени. Была проведена стандартизированная оценка причинной связи и степени тяжести повреждения печени по шкале Русселя Юклафа (RUCAM), согласно которой этиологическая связь с ЛС (Аевит) была определена с высокой вероятностью (≥ 7 баллов).

На основании результатов лабораторных и инструментальных исследований (цитолитический и холестатический синдромы, синдром гиперспленизма, выраженный фиброз печени при фиброэластометрии, УЗИ-признаки портальной гипертензии) установлен предварительный клинический диагноз: цирроз печени лекарственной этиологии, минимальной биохимической активности с синдромом холестаза, класс В по шкале Чайлда – Пью (6 баллов), портальная гипертензия – расширение воротной и селезеночной вен, спленомегалия, синдром гиперспленизма – латентная тромбоцитопения, лейкопения легкой степени, печеночная энцефалопатия 0–1-й степени. Для верификации диагноза выполнена биопсия печени. Гистологических признаков цирроза печени не выявлено. При окраске биоптата на медь болезнь Вильсона исключена. При окрашивании на железо изменений, характерных для гемохроматоза, не обнаружено. Патоморфологическое заключение свидетельствовало о фокальном лобулярном гепатите лекарственной этиологии (гипервитаминоз А) (рис. 1 и 2). Морфологическое заключение: хронический фокальный лобулярный гепатит низкой степени активности, вероятнее всего лекарственной этиологии (гипервитаминоз А). Активность по METAVIR A1, стадия фиброза F1.

По данным биопсии печени, диагностирован лекарственный гепатит вследствие гипервитаминоза А. Дополнительно выполнено дуплексное сканирование сосудов брюшной полости и сосудов печени для уточнения наличия портальной гипертензии. Выявлено увеличение диаметра вен портальной системы (воротная вена – 14,5 мм, селезеночная – 8,8 мм), свидетельствовавшее об умеренно выраженных признаках внепеченочной формы портальной гипертензии с повышением скоростных показателей по висцеральным артериям.

У больной Л. 23 лет, принимавшей длительно препарат Аевит в повышенных дозах, развился гипервитаминоз А и Е, клинически проявившийся астеническим, отечно-асцитическим, цитолитическим и холестатическим синдромами. На основании клинических данных и результата фиброэластометрии печени предварительно диагностирован цирроз печени. Однако результаты морфологического исследования не подтвердили цирроз печени и показали характерную гистологическую картину лекарственного гепатита. Развитие НПГ скорее всего было вызвано облитерацией пространства Диссе в результате гиперплазии и гипертрофии звездчатых клеток, стимулированных липидными вакуолями, аккумулирующими в их цитоплазме ретинол. Результаты фиброэластометрии, показавшие выраженный фиброз печени, можно объяснить завышением показателей на фоне значительного количества жировых вакуолей в структуре печени.

Заключительный диагноз был сформулирован как лекарственный гепатит, индуцированный гипервитаминозом А и E, низкой биохимической активности с синдромом холестаза, A1, F1 по шкале METAVIR, НПГ.

Пациентке при выписке из стационара было рекомендовано продолжить гепатопротективную терапию препаратом урсодезоксихолевой кислоты в дозе 750 мг/сут, исключить прием любых лекарственных препаратов (в том числе поливитаминных биодобавок). После трехмесячного амбулаторного наблюдения у пациентки не зарегистрировано прогрессирования симптомов заболевания, она сообщила о хорошем самочувствии. Повторные функциональные тесты печени не выявили отклонений от нормальных величин. Признаки портальной гипертензии не определялись, что еще раз свидетельствовало в пользу диагноза НПГ, которая регрессирует при устранении этиологического фактора.

Источник