Pparg гены связанные с метаболизмом витаминов

Рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом, гамма (PPARG). Выявление мутации C68777G (Pro12Ala)

Исследуется для выявления эффективности аэробных тренировок, риска инсулинорезистентности, генетической предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа, предрасположенности к увеличению массы тела, накоплению жировой ткани.

Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

OMIM

Локализация гена на хромосоме

Ген PPARG кодирует белок – рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом, гамма-ядерный рецептор, регулирующий экспрессию генов, участвующих в дифференцировке клеток, в метаболизме мышечных тканей и определяющих обмен жиров и углеводов.

Генетический маркер C68777G

Участок ДНК в кодирующей белок области гена PPARG, в котором цитозин (С) заменяется на гуанин (G), называется генетическим маркером C68777G. В результате происходит замена аминокислоты пролин на аланин (Pro12Ala) в позиции 12 аминокислотной последовательности белка PPARG.

Возможные генотипы

Встречаемость в популяции

Встречаемость G-аллеля в европейской популяции составляет 12 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Сахарный диабет II типа
• Избыточная масса тела / ожирение

Общая информация об исследовании

Жиры необходимы любому организму как источник энергии и незаменимый компонент жизнедеятельности клетки. Нет ни одного биологического процесса, в котором липиды не играли бы регуляторной роли. Нарушения обмена липидов (избыток свободных жирных кислот в крови и накопление метаболически активной жировой ткани в брюшной полости и других органах) являются источником хронического неконтролируемого системного воспаления, которое может стать причиной развития атеросклероза и его ишемических осложнений, артериальной гипертензии, сахарного диабета 2-го типа, гепатостеатоза и многих других заболеваний.

Пероксисомы – это клеточные структуры, участвующие в окислении жирных кислот, синтезе липидов, холестерина, обезвреживающие токсичные вещества, а также выполняющие множество других функций. Они представляют собой микротельца, богатые аэробными дегидрогеназами и каталазой.

Ключевыми регуляторами обмена липидов являются рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR). Свое название они получили из-за того, что оказались способными связывать активирующие пероксисомы вещества в клетках лягушек. В клетках человека PPAR не стимулируют пролиферацию пероксисом, но активно участвуют в углеводном и липидном обмене.

Белки PPAR различают трех типов: PPARα, PPARγ и PPARβ/δ. Они синтезируются в основном в жировой ткани и активируются жирными кислотами и их производными (окисленные ненасыщенные жирные кислоты, такие как олеиновая, линоленовая, эйкозапентаеновая и арахидоновая) и служат так называемыми липидными датчиками организма, при активации которых метаболизм углеводов и липидов может изменяться.

PPAR являются транскрипционными факторами, т.е. белками, регулирующими экспрессию целого ряда других генов, участвующих в обмене углеводов и липидов, в воспалительных и других процессах, протекающих в организме. Липиды, стимулирующие хроническое воспаление, активируют PPAR, которые выступают в роли противовоспалительных факторов, тормозящих активность провоспалительных ядерных транскрипционных факторов.

Рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом, гамма (PPAR-γ), кодируется геном PPARG. В результате альтернативного сплайсинга могут синтезироваться четыре изоформы белка PPAR-γ: PPAR-γ-1, PPAR-γ-2, PPAR-γ-3 и PPAR-γ-4, имеющие разное количество аминокислот в своей полипептидной последовательности. Продукт гена PPARG регулирует дифференцировку адипоцитов, а также метаболизм липидов и чувствительность к инсулину.

Самые высокие уровни PPAR-γ-2 наблюдаются в жировой ткани и толстой кишки, промежуточный уровень – в почках, печени и тонком кишечнике, и едва обнаруживаются в мышцах. Участок ДНК в кодирующей белок области гена PPARG, в котором цитозин (С) заменяется на гуанин (G), называется генетическим маркером C68777G. Происходит замена аминокислоты пролин на аланин (Pro12Ala) в позиции 12 аминокислотной последовательности изоформы PPAR-γ-2. В результате такой замены снижается способность PPAR-γ-2 связываться с промоторами генов-мишеней, которые он активирует.

Среди группы людей среднего возраста и пожилых лиц, не страдающих диабетом, было обнаружено, что аллель G ассоциирован со сниженной инсулинорезистентностью. При изучении полиморфизма у больных сахарным диабетом II типа было выявлено, что аллель С ассоциирован с повышенным риском развития данного заболевания. Замена пролина на аланин в белке (аллель G) приводит к повышению чувствительности к инсулину и повышению утилизации глюкозы, что и служит защитой от развития сахарного диабета.

При изучении влияния полиморфизма гена PPARG на предрасположенность к увеличению массы тела было показано, что индекс массы тела, уровень свободных жирных кислот и лейкоцитов ниже у пациентов с генотипом G/G по сравнению с лицами с C/C или C/G генотипами. Генотип G/G может обеспечивать защиту от раннего атеросклероза у лиц с риском развития диабета.

Полиморфизм гена PPARG также оказывает влияние на восприимчивость к занятиям спортом. В группе высококвалифицированных спортсменов, занимающихся видами спорта с преимущественно анаэробным характером энергообеспечения (спринтеры), аллель G гена PPARG встречается чаще, чем в группах спортсменов, занимающихся видами спорта с преимущественно аэробным характером энергообеспечения (стайеры). Возможно, данные отличия возникли в процессе многолетнего отбора, так как G-аллель способствует высокой спортивной работоспособности в данных видах спорта (устанавливает необходимый уровень контроля липидного и углеводного обмена в мышечной ткани).

Среди спортсменов, занимающихся видами спорта с преимущественно анаэробными механизмами энергообеспечения, G-аллель чаще встречается у бегунов на короткие дистанции.

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена.

Источник

Полиморфизмы генов, кодирующих ферменты метаболизма половых гормонов

Исследование полиморфизмов генов является генетическим исследованием. Поиск вариантов генов или полиморфизмов позволяет выявить варианты генов, которые оказывают неблагоприятное воздействие на организм. Например, полиморфизмы генов, отвечающих за свертывание крови важны при планировании беременности, поскольку наличие неблагоприятных аллелей (вариантов генов) может привезти к чрезмерному образованию тромбов и, как следствие, прерыванию беременности. Определение вариантов генов BRCA₁ и BRCA₂, CHEK₂ помогает выявить риск развития рака молочной железы и начать превентивно менять свои привычки. Аналогичным образом, исследование полиморфизмов генов, кодирующих половые гормоны помогает исключить генетический фактор патологии репродуктивной сферы.

Половые гормоны

Половые гормоны относятся к группе стероидных гормонов. Стероидные гормоны помимо регулирования репродуктивной функции (прогестины, эстрогены, андрогены), отвечают за антистрессовые реакции (глюкокорткоиды) и солевой обмен (минералокортикоиды).

Общим предшественником синтеза всех стероидов является холестерин. Половые гормоны синтезируются, в основном, в яичках и яичниках, а также в коре надпочечников. Разнообразие путей биосинтеза в тканях обеспечивается действием различных ферментов, которые расположены в разных компартментах клетки — мембранах эндоплазматического ретикулума и в митохондриях.

Биосинтез и секреция половых гормонов в эндокринных железах контролируется гипофизарными гормонами: лютеинизирующим гормоном (ЛГ), фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). В свою очередь производство гормонов в гипофизе зависит от уровня, так называемых, высвобождающих факторов, которые образуются в верхней части мозга — гипоталамусе. Половые гормоны по механизму отрицательной обратной связи регулируют синтез гормонов гипофиза. Если концентрация половых гормонов высокая, то синтез тропных гормонов снижается, и, наоборот, при снижении концентрации половых гормонов, синтез и секреция гормонов-регуляторов возрастает.

Мужские половые гормоны

Мужские половые гормоны вырабатываются в основном в мужских половых железах — в клетках Лейдига семенников (95%). Остальные 5% андрогенов образуются в коре надпочечников. Пути биосинтеза андрогенов в яичках и коре надпочечников одинаков.

Отщепление боковой цепи холестерола и образование прегненолона — первая реакция стероидогенеза. Однако, в отличие от аналогичной реакции, протекающей в надпочечниках, эта стадия стимулируется ЛГ, а не адренокортикотропным гормоном (АКТГ).

Тестостерон

Превращение прегненолона в тестостерон может протекать двумя путями: через образование прогестерона или дегидроэпиандростерона.

Суточная секреция тестостерона у мужчин составляет в норме примерно 5 мг и сохраняется на протяжении всей жизни организма. Гормон циркулирует в крови в связанной с белками плазмы форме: альбумином (40%) и специфическим глобулином, связывающим половым гормоном (ГСПГ). Лишь 2% от общего количества гормона в крови транспортируется в свободном виде и проявляют биологическую активность.

Дигидротестостерон

В семенных канальцах, предстательной железе, коже, наружных половых органах тестостерон служит предшественником более активного андрогена — дигидротестостерона. Это превращение происходит при участии фермента — 5α-редуктазы. В процессе участвует примерно 4% тестостерона. Семенники человека секретируют в сутки 50–100 мкг дигидротестостерона. Однако большое количество гормона — следствие периферических превращений. Суммарная суточная секреция дигидротестостерона составляет 400 мкг.

В некоторых периферических тканях, небольшое количество тестостерона превращается в эстрадиол. В качестве побочных продуктов клетки Лейдига также постоянно секретируют эстрадиол и прогестерон, хотя роль этих гормонов в развитии и поддержании функций размножения и формирования полового поведения у мужчин до конца не изучена.

Андрогены действуют на другие органы и ткани помимо гонад: эмбриональные вольфовы структуры, мышцы, кости, почки, мозг. Действие андрогенов различно в разные периоды жизни. У эмбриона под действием андрогенов органы репродукции формируются по мужскому типу. У плода мужского пола происходит маскулинизация мозга. Андрогены обладают мощным анаболическим действием и стимулируют клеточное деление, поэтому в пубертатном периоде происходит резкое увеличение линейных размеров тела, скелетных мышц, костей. Андрогены вызывают изменение структуры кожи и волос, снижение тембра голоса вследствие утолщения голосовых связок и увеличения объёма гортани, стимулируют секрецию сальных желёз.

Женские половые гормоны

В яичниках синтезируются женские половые гормоны — эстрогены и прогестины, среди которых наиболее активны 17β-эстрадиол и прогестерон.

Образование эстрогенов

Согласно современным представлениям, синтез женских половых гормонов идет через образование мужских половых гормонов. Образование эстрогенов яичников предполагает выработку андрогенов (андростендиона) в клетках теки фолликулов с последующей ароматизацией андрогенов в клетках гранулёмы. В клетках теки синтезируются рецепторы ЛГ. Рецепторы ФСГ образуются в клетках гранулёмы. ЛГ, связываясь с рецепторами клеток теки, активирует фермент, катализирующий превращение холестерола в прегненолон. Эта реакция стимулирует и образование основного андрогена яичников — андростендиона. ФСГ, взаимодействуя с рецепторами клеток гранулёмы, активирует содержащийся в этих клетках комплекс, который стимулирует превращение андрогенов в эстрогены.

Непосредственно в клетках теки синтезируется малое количество эстрогенов. Значительная часть эстрогенов продуцируется путём периферической ароматизации андрогенов в жёлтом теле, фетоплацентарном комплексе (во время беременности). Дополнительно эстрогены производятся в коре надпочечников, жировой ткани, печени, коже и других тканях, где присутствует повышенная ароматазная активность.

Ген: CYP17, 17a-гидроксилаза/17,20-лиаза

Полиморфизм: A1/A2 (5′- C/T)
Продукт гена — ключевой фермент биосинтеза стероидных гормонов в яичниках и надпочечниках. Фермент присоединяет гидрокси-группу (OH) к прегненолону и прогестерону в позиции 17-го атома углерода, в результате чего образуется 17-гидроксипрегненолон и 17-гидроксипрогестерон. Также в этих молекулах фермент рассекает связь между углеродами 17 и 20, в результате образуются дегидроэпиандростерон и андростендион соответсвенно.

Повышенный уровень андрогенов (мужских половых гормонов) может быть обусловлен полиморфизмом гена CYP17, генотипы A₁/A₂ и A₂/A₂ которого соответствуют предрасположенности к невынашиванию беременности.

Ген 5 альфа-редуктаза

Полиморфизм: Val89Leu (V89L)
Фермент α-редуктаза типа 2А катализирует превращение тестостерона в биологически активную форму дигидротестостерон. Ключевой фермент в эффектах андрогенов.

Ген: SHBG, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ)

Полиморфизм: STR TAAAA(n) (полиморфизм коротких повторяющихся последовательностей).
Перенос андрогенов из источника их продукции к месту назначения происходит в связанном виде с глобулином, связывающим половые гормоны, который синтезируется в печени. Степень биологической активности андрогенов определяется уровнем свободных андрогенов (связанные с ГСПГ стероиды биологически не активны). Одной из причин высокого уровня свободного тестостерона является снижение уровня ГСПГ, с которым связывается 65% циркулирующего в крови тестостерона. Вследствие снижения уровня ГСПГ возрастает скорость превращения андростендиона в тестостерон. Снижение уровня ГСПГ в сыворотке крови происходит при ожирении, циррозе печени, вирусных гепатитах, гипотиреозе, акромегалии и лечении кортикостероидами. Низкий уровень ГСПГ в сыворотке крови может быть обусловлен сочетанием генетических и негенетических факторов.

Ген: AR, рецептор андрогенов

Полиморфизм: STR (CAG)n (полиморфизм коротких повторяющихся последовательностей).
Рецептор андрогена связывает биологически активный андроген — дигидротестостерон. При связывании рецептора с дигидротестостероном включается цепь биохимических реакций, связанных с эффектами тестостерона в андроген-зависимых тканях. Активность гена AR зависит от длины трехнуклеотидного повтора (CAG)n. От этой активности зависит и баланс между андрогенами и эстрогенами, а также активация генов, регулирующих клеточный цикл. Показана связь между гиперандрогенией, ассоциированной с синдромом поликистозных яичников, и длиной полиморфного участка (CAG)n в гене AR.

40.132 Анализ полиморфизмов в генах 5а-редуктаза, SHBG, AR,CYP17 (кодирующих ферменты метаболизма половых гормонов).

Источник