Синтез витамина D в коже
Синтез витамина D в коже
По международным данным, эффективное излучение для синтеза витамина D охватывает спектральный диапазон (255–330 нм) с максимумом около 295 нм (UVB). Воздействие УФ-излучения, индуцирующего покраснение кожи в минимальной эритемной дозе в течение 15–20 минут, способно индуцировать выработку до 250 мкг витамина D (10 000 МЕ).
Кожа человека представляет собой место синтеза витамина D, а также орган-мишень для биологически активной формы этого витамина. Витамин D влияет на многие функции кожи, начиная от пролиферации, дифференцировки и апоптоза кератиноцитов до поддержания барьера и иммунорегуляторных процессов. Кроме того, витамин D рассматривается в качестве терапевтического варианта при многих патологиях кожи.
Кожа выступает в качестве первой линии защиты от различных инфекций. Как известно, она состоит из трех структур: эпидермиса, дермы и гиподермы.
Кератиноциты составляют 95 % всех эпидермальных клеток. Существует несколько эпидермальных слоев, каждый из которых состоит из кератиноцитов на разных стадиях дифференцировки:
базальный слой: состоит из столбчатых пролиферирующих кератиноцитов с обширной сетью кератинов K5 и K14;
слой шиповидных клеток: в этом слое кератиноциты инициируют дифференцировку посредством синтеза кератинов K1 и K10, инволюкрина и фермента трансглутаминазы;
зернистый слой: характеризуется кератиноцитами, богатыми электронно-плотными гранулами белка кератогиалина, содержащего маркеры поздней дифференциации, такие как профилаггрин (предшественник филаггрина) и лорикрин; он также состоит из заполненных липидами пластинчатых тел, которые освобождают свое содержимое в межклеточные пространства между зернистым и роговым слоем;
роговой слой: самый верхний слой, состоит из окончательно дифференцированных ороговевших клеток, известных как корнеоциты. Плазматическая мембрана корнеоцитов заменяется нерастворимым белковым слоем, называемым «ороговевшей оболочкой», состоящим из структурных белков, таких как инволюкрин, лорикрин, филаггрин и небольшой пролин-богатый белок, сшитый трансглутаминазой.
Филаггрин является особенно важной молекулой – он способствует агрегации кератиновых нитей цитоскелета в пучки, что приводит к соединению корнеоцитов в уплощенные диски. Также он способствует гидратации путем протеолиза в пирролидинкарбоновую и трансурокановую кислоту в условиях низкого содержания воды. Постоянная толщина эпидермиса поддерживается тонким балансом между пролиферацией базальных клеток и десквамацией корнеоцитов. Процесс десквамации начинается с деградации корнеодесмосом (модифицированных десмосом) и контролируется рядом протеаз и их ингибиторов. Пептидазы, связанные с калликреином человека (KLK), включая KLK5, KLK7 и KLK14, являются известными протеазами, участвующими в десквамации.
Витамин D: синтез и функции
Витамин D является жирорастворимым витамином, который встречается в двух основных формах:
эргокальциферол (витамин D2), вырабатываемый растениями,
холекальциферол (витамин D3), полученный из продуктов животного происхождения.
Основным источником витамина D у людей является синтез в коже в присутствии солнечного света. Воздействие 7-дегидрохолестерина (7-DHC) ультрафиолетовым излучением B (UVB) с длиной волны 290–315 нм приводит к образованию превитамина D в коже, который термически изомеризуется в более стабильный витамин D (холекальциферол). Витамин D, синтезируемый в коже или получаемый из рациона, подвергается двум реакциям гидроксилирования: сначала в печени фермент витамин D 25-гидроксилаза (CYP2R1) образует 25-гидроксивитамин D, 25 (OH) D, также известный как кальцидиол, и затем в почках 1α-гидроксилазой (CYP27B1) с образованием активного метаболита 1,25-дигидроксивитамина D, 1,25 (OH) 2D, также известного как кальцитриол.
И 25 (OH) D, и 1,25 (OH) 2D могут метаболически инактивироваться путем гидроксилирования 24-гидроксилазой (CYP24A1). Уровни витамина D в сыворотке строго регулируются механизмом обратной связи кальция, фосфора, паратиреоидного гормона, фактора роста фибробластов и самого витамина D. Состояние витамина D оценивается путем измерения уровня 25 (OH) D в сыворотке, который является его основной циркулирующей формой. В соответствии с рекомендациями Американского эндокринного общества дефицит витамина D определяется как уровень 25 (OH) D в сыворотке ниже 20 нг / мл (50 нмоль / л), а недостаточность витамина D – как уровень 25 (OH) D в сыворотке от 21 до 29 нг / мл (52,5–72,5 нмоль / л).
Долгое время считалось, что функция витамина D заключается в поддержании нормальной структуры опорно-двигательного аппарата за счет гомеостаза кальция и фосфора, но в последние несколько десятилетий возросло его влияние на регуляцию клеток, их пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и иммунную модуляцию. Эти функции витамина D опосредованы рецептором витамина D (VDR), который после активации взаимодействует с рецептором ретиноида X (RXR) с образованием гетеродимерного комплекса.
Рецептор витамина D (VDR) выполняет в коже и некоторые другие функции, не связанные с 1,25-дигидроксивитамином-D3. Например, VDR играет важную роль в регулировании роста зрелых волосяных фолликулов. При некоторых мутациях VDR нарушается регуляция активности соответствующего гена, что приводит к таким аномалиям развития волосяного фолликула, как очаговая или полная алопеция (выпадение волос). VDR также является опухолевым супрессором. Рецептор VDR принадлежит к тем немногим факторам, которые выполняют эти функции. Кроме того, 1,25-дигидроксивитамин-D3 является мощным иммуномодулятором кожи.
Витамин D играет жизненно важную роль в коже: кератиноциты являются не только источником витамина D, но и ответчиком на его активную форму. Они являются единственными клетками в организме, которые могут синтезировать витамин D из его предшественника 7-DHC и оснащены всем ферментативным механизмом (CYP27A1 и CYP27B1), необходимым для метаболизма витамина D в его активный метаболит 1,25 (OH) 2D. Витамин D3 синтезируется в коже из его предшественника 7-DHC под воздействием UVB и метаболизируется до его активной формы 1,25 (OH) 2D3 через две последующие реакции гидроксилирования ферментами CYP27A1 и CYP27B1. Он становится неактивным через катаболический фермент CYP24A1.
Доказано, что витамин D влияет на пролиферацию и дифференцировку клеток кожи либо напрямую, либо через его взаимодействие с кальцием. Многие исследования in vitro показали дозозависимое влияние витамина D на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов. Было обнаружено, что при низкой концентрации ( 10−8) ингибирует пролиферацию и способствует дифференцировке. 1,25 (OH) 2D способствует дифференцировке кератиноцитов за счет повышенного синтеза структурных компонентов (инволюкрин, трансглутаминаза, лорикрин и филаггрин) ороговевшей оболочки. Влияние витамина D на дифференцировку также частично обусловлено повышением внутриклеточного уровня кальция, вызванным стимуляцией рецептора кальция, повышением экспрессии фосфолипазы C-γ1 и усилением образования церамидов.
Витамин D может также непосредственно регулировать дифференцировку кератиноцитов посредством взаимодействия с VDR. Процесс опосредованной витамином D эпидермальной дифференцировки через VDR является последовательным и требует избирательного связывания VDR с двумя основными коактиваторами: белком, взаимодействующим с рецептором витамина D (DRIP), и соактиватором стероидных рецепторов (SRC). Было отмечено, что DRIP205 преимущественно экспрессируется в пролиферирующих кератиноцитах и, по мере дифференцировки клеток, экспрессия DRIP205 снижается, а экспрессия SRC3 увеличивается. Было продемонстрировано, что кальций также регулирует экспрессию этих 2 коактиваторов и взаимодействует с VDR для дифференцировки кератиноцитов.
Другим аспектом пролиферации и дифференцировки кератиноцитов является поддержание эпидермального барьера. Исследования показали, что местное применение кальцитриола (1,25 [OH] 2D) восстанавливает барьер проницаемости, который был нарушен при применении кортикостероидных препаратов или лаурилсульфата натрия. Витамин D опосредует свое влияние на эпидермальный барьер благодаря усиленному синтезу структурных белков ороговевшей оболочки. Кроме того, 1,25 (OH) 2D регулирует процессинг гликозилкерамидов с длинной цепью, необходимых для образования липидного барьера.
Влияние витамина D на апоптоз кератиноцитов зависит от дозы, как и его влияние на пролиферацию клеток. В физиологических концентрациях витамин D предотвращает апоптоз, а в высоких концентрациях он может вызывать апоптоз в кератиноцитах.
Врожденная иммунная система кожи включает физические барьерные структуры, такие как роговой слой, иммунные клетки (нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, естественные клетки-киллеры [NK] и т. д.) и антимикробные пептиды (AMP). Кожный синтез AMP является основным механизмом защиты кожи от воздействия окружающей среды или микробной инвазии. Многие резидентные клетки кожи (кератиноциты, себоциты, клетки эккринной железы и тучные клетки) и циркулирующие клетки (нейтрофилы и NK-клетки) способствуют синтезу AMP в коже. Известно более 20 белков с антимикробной функцией, которые распознаются в коже; однако β-дефензин и кателицидины являются двумя основными группами AMP кожи. Кателицидин и β-дефензин опосредуют антимикробную активность либо непосредственно, разрушая мембрану бактериальной клетки и оболочку вируса, либо косвенно, воздействуя на различные сигнальные пути в клетках, чтобы инициировать ответ хозяина. Уровень AMP низок в неповрежденной коже и увеличивается после разрушения барьера или инфекции. Одним из возможных путей достижения этой цели является усиление экспрессии CYP27B1 после повреждения кожи, что увеличивает локальный синтез активного витамина D. Кателицидин и β-дефензин являются прямыми мишенями для транскрипции витамина D, причем кателицидин индуцируется связыванием комплекса 1,25 (OH) 2D-VDR с VDRE в области промотора гена; однако, β-дефензин требует ядерного фактора κB вместе с комплексом 1,25 (OH) 2D-VDR для его транскрипции. Также показано, что витамин D регулирует синтез AMP с помощью механизмов, отличных от прямой активации транскрипции. Активность кателицидина и других AMP в коже человека контролируется путем ферментативной обработки сериновыми протеазами KLK5 и KLK7. В одном из исследований показано, что 1,25 (OH) 2D3 может влиять на продукцию AMP в коже, регулируя синтез и протеазную активность KLK5 и KLK7.
Помимо регуляции синтеза AMP в коже, 1,25 (OH) 2D3 и кальципотриол (аналог витамина D) опосредуют иммуносупрессивное действие в коже за счет снижения презентации антигена либо непосредственно, воздействуя на клетки Лангерганса, либо косвенно, модулируя выработку цитокинов кератиноцитами. В последнее время многие исследования показали, что кальципотриол обеспечивает толерантность или иммуносупрессию в коже путем индукции CD4 + CD25 + T-регуляторных (Treg) клеток, что предотвращает последующую антиген-специфическую пролиферацию CD8 + T-клеток и продукцию IFN-γ. Исследования, изучающие влияние витамина D на Т-клетки в коже, противоречивы. В то время как некоторые исследования показали, что 1,25 (OH) 2D3 и его аналоги предотвращают инфильтрацию Т-клеток кожи путем подавления экспрессии, другие исследования показали, что 1,25 (OH) 2D3 индуцирует экспрессию специфического рецептора CCR10 на T -клетки. Было показано, что сезонные колебания уровня витамина D влияют на экспрессию рецепторов кожи (в течение лета этот уровень повышен).
Постоянное длительное пребывание на солнце, как известно, может приводить к повреждению упругой структуры кожи и возрастанию риска развития морщин. Тем не менее, исходя из понимания важности воздействия солнца для образования в коже витамина D3, для синтеза достаточного количества витамина D3 было бы разумным пребывание на солнце с незащищенной кожей в течение ограниченного промежутка времени. При правильном применении солнцезащитных средств (2 мг/см2, т. е. приблизительно 25–30 г на все тело взрослого человека в купальнике), количество витамина D3, образующегося в коже, снижается более чем на 95%. Воздействие солнечного света в течение 5–15 мин. с 1000 до 1500 весной, летом и осенью, как правило, является достаточной экспозицией для людей с II или III типом кожи . При этом доза облучения составляет приблизительно 25 % экспозиции, необходимой для возникновения минимальной эритемной реакции, т. е. небольшого порозовения кожи. После такого воздействия рекомендуется применение солнцезащитного крема с SPF 15 и более для предотвращения вредного влияния хронического длительного воздействия солнечных лучей.
Таким образом, витамин D является важным и необходимым, действующим как индикатор общего состояния здоровья и хорошего самочувствия. Доказано его огромное влияние на ряд кожных заболеваний (псориаз, экзема, акне, атопический дерматит, рак кожи и т.д.). Поэтому необходимо контролировать уровень витамина D и корректировать его дефицит.
Источник
Солнечный витамин. Что скрывают ученые
Разберемся в физиологии процесса.
Витамин D условно отнесен к группе витаминов, по факту это жирорастворимый прогормональный стероид, который участвует в эндокринной, паракринной и аутокринной регуляции [Vanchinathan, Lim 2012].
Синтез витамина D в коже
По данным Международной светотехнической комиссии (МСК), эффективное излучение (т. е. эффективность каждой длины волны для синтеза витамина D в коже) охватывает спектральный диапазон 255–330 нм с максимумом около 295 нм (УФВ). Воздействие УФ-излучения, индуцирующего покраснение кожи в минимальной эритемной дозе в течение 15–20 минут, способно индуцировать выработку до 250 мкг витамина D (10 000 МЕ) [Krause et al. 1998, Stamp et al. 1977].
Предшественник витамина D в плазматической мембране базальных и супрабазальных кератиноцитов и дермальных фибробластов 7-дегидрохолестерол преобразуется в провитамин-D3. Синтезируемый в коже витамин D3 высвобождается из мембраны и поступает в системный кровоток, связанный с витамин D-связывающим белком (DBP) [Clemens et al. 1982].
Попав в кровоток, витамин D преобразуется в печени под действием гидроксилазы в 25-гидроксивитамин 25(OH)D, или кальцидиол. Уровень циркулирующего 25(OH)D является показателем оценки содержания витамин D. Этот уровень отражает дозу ультрафиолетового излучения и потребление витамина D с пищей.
Источники витамина D
[по: Vanchinathan, Lim 2012; Kochupillai 2008; Gilchrest 2008]
- Солнечный свет
- Определенные продукты питания
- Добавки
Но зачем – может спросить внимательный читатель – нам столько научных ссылок, ведь все очевидно и так? Все можно узнать из любого глянцевого журнала или бьюти-блога.
Если вы уверены, то дальше можете не загружать себя лишними рассуждениями, а мы попробуем.
Мы в редакции выбрали несколько самых живучих противоречивых мифов и поискали ответы у ученых.
Мифы о витамине D
Миф 1. Витамин D синтезируется в адекватных количествах, только если потреблять много животного белка и пить молоко
Ряд уважаемых авторов утверждает [LoPiccolo, Lim 2010; Holick et al. 2011], что есть лишь несколько природных источников витамина D:
- рыбий жир
- сыр
- яичный желток
- рыба (скумбрия, лосось, тунец)
- говядина
- печень
Так как для многих людей получить достаточное количество витамина D из естественных пищевых источников непросто, во многих странах потребляются такие продукты, как апельсиновый сок, молоко, йогурт и хлопья с витамином D.
Колин Кэмпбелл, автор нашумевшего «Китайского исследования», наоборот, уверяет, что употребление животного белка длительное время обычно блокирует выработку витамина D и как результат снижает его концентрацию в крови. Более того, долгий прием в пищу большого количества кальция создает благоприятные условия для снижения «сверхмощного витамина D» в организме.
Как дело обстоит с «мощным» витамином, мы пока не знаем, но видим мощное противоречие.
На помощь приходят норвежские ученые, которые доказали и показали, что моряки, которые едят много рыбы, но пьют мало молока – имеют прекрасные показатели витамина D, даже при дефиците солнечного света.
Вывод: очень важно, чтобы влияние питания осуществлялось через тонкую цепочку биохимических взаимодействий. В споре про животный или растительный белок докторам надо посмотреть уровень и витамина D, и кальция.
Дефицит витамина D может возникнуть при:
- недостатке его в рационе на протяжении некоторого времени
- ограниченном воздействии солнечных лучей
- нарушении в почках функции преобразования 25(OH)D в активную форму недостаточном всасывании витамина D в ЖКТ.
Миф 2. Назначение высоких дозировок витамина D безопасно
Витамин D вырабатывается в коже, затем перемещается в печень, где под воздействием ферментов трансформируется в метаболит витамина D (при этом он находится в основном в печени и в жире).
Следующий этап имеет ключевое значение. При необходимости некоторая часть этого витамина перемещается в почки, где под воздействием другого фермента превращается в метаболит 1,25 D. Главное в этом процессе – скорость, с которой витамин D в форме запасов преобразуется.
Активность 1,25 D приблизительно в 1000 раз выше, чем у витамина D в форме запасов, и сохраняется он в течение 6–8 часов после выработки.
Для сравнения: витамин D в виде запасов сохраняется на протяжении 20 и более дней.
Так работает любая тонко организованная система: чем выше активность, тем короче срок действия и ниже количество конечного продукта.
Любопытное наблюдение предоставили McCullough P. J и коллеги (2019). Цитируем: «Все пациенты в нашем госпитале регулярно (начиная с июля 2011 года) сдавали анализы на витамин D, и в зависимости от результатов им предлагались добавки для регулирования уровня витамина (для его снижения или повышения). За этот период мы наблюдали свыше 4700 пациентов, большинство из них согласились на дозу витамина D в 5000 или 10,000 IUs/день.
Вследствие болезней, некоторые пациенты согласились на повышение дозы, от 20,000 до 50,000 IUs/день. Мы не отмечали случаи вызванной витамином D гиперкальциемии или любых других побочных эффектов, связанных с приемом добавок с витамином D. Три пациента с псориазом отметили даже клиническое улучшение кожи (они принимали от 20,000 до 50,000 IUs/день). Анализ 777 пациентов (новые и уже бывшие в исследовании), не принимавшие добавки витамина D3 отметили: 28,7 % 25-гидроксивитамин D3 (25OHD3) в крови 74,4 нг/мл, средний уровень 25OHD3 – 118,9 нг/мл, с разницей от 74,4 до 384,8 нг/мл. Средний сывороточный показатель уровня кальция в этих двух группах (после исключения пациентов с гиперкальциемией, вызванной другими причинами) составил 9,5 (без D3) против 9,6 (D3), с разницей от 8,4 до 10,7 (без D3) против 8,6 и 10.7 мг/dl (D3).
Средний уровень интактного гормона околощитовидной железы составил 24,2 пг / мл (D3) против 30,2 пг / мл (без D3). Таким образом, долгосрочное добавление витамина D3 в дозах от 5000 до 50000 МЕ / день представляется безопасным».
Вывод: необходимо назначать адекватные дозировки витамина D, исходя из первоначального уровня в сыворотке крови и диагноза (см. таблицу).
Миф 3. Измерение уровня витамина D – это условность
Отсутствуют стандартизированные измерения уровня 25(OH)D, поскольку лаборатории по всему миру имеют разную последовательность измерений.
В работе Binkley et al. (2004) были продемонстрированы разные результаты для образцов, которые определялись рядом ведущих лабораторий по измерению витамина D. Это объясняет, почему существуют противоречия как на национальном, так и на международном уровне, относительно того, какой уровень 25(OH)D определяется как «дефицит», «недостаточность» и «оптимальный» [Lanham-New, Wilson 2016].
До недавнего времени использовались различные пороговые значения для витамина D [Kallikorm et al. 2009]. Уровень 50 нмоль/л широко используется при определении содержания 25(OH)D, хотя в некоторых исследованиях использовали уровень 37,5 нмоль/л, как минимально допустимый [Tangpricha et al. 2002; MacFarlane et al. 2004; Malabanan et al. 1998].
Дальнейшие исследования, однако, показали, что уровень 25(OH)D в 75 нмоль/л или выше необходим, чтобы покрыть все физиологические функции витамина D и, следовательно, должны рассматриваться как оптимальные [Bischoff-Ferrari 2007; Dawson-Hughes et al. 2005; Bischoff-Ferrari et al. 2006].
Миф 4. Витамин D надо принимать с кальцием
Здесь множатся противоречивые данные.
Известно, что витамин D способствует абсорбции кальция в кишечнике и поддерживает необходимые уровни кальция и фосфора в крови для обеспечения минерализации костной ткани. Он также необходим для роста костей и костного ремоделирования, предотвращения остеопороза у женщин и рахита у детей [Плещева и др. 2012].
Но происходит настоящий разрыв шаблона, потому что все жители России с младенчества слышат рекламу добавок с кальцием и витамином D3 – и дальше песня про здоровье. Что же говорят большие ученые?
Бомба: По мере того как уровень кальция в крови растет, активность 1,25 D уменьшается. В этом и заключается неожиданный поворот: если мы потребляем чрезмерно много кальция, это снижает активность почечного фермента (читай выше) и как следствие уровень витамина D [Giovannuchi et al. 1998].
Более того, в ряде исследований говорится о «кальциевом парадоксе»: в странах или группах населения при более низком потреблении кальция отмечалось меньшее количество случаев остеопороза [Дейли 2014].
В 2018 году сведения из некоторых мета-анализов поставили под вопрос преимущества бесконтрольного приема БАДов с высоким содержанием витамина D и кальцием для предотвращения риска переломов, потому что отмечался побочный эффект – риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако затем этот риск был также поставлен под сомнение, а все признали, что высокие дозы витамина D имеют неблагоприятные последствия уже для опорно-двигательного аппарата [Lewis et al. 2018].
В 1998 году еще не было объявлено массовой войны молоку, а противоречивое исследование, в котором группа авторов связывала недостаточность витамина D c дефицитом кальция из-за непереносимости лактозы, появилось только в 2010-м [Institute of Medicine… 2010]. В нем отмечалось, что дефицит поступления витамина с пищей связан с аллергией на молоко, непереносимостью лактозы, ово-вегетарианством и веганством.
Вывод: выберем позицию умеренности. Во всех исследованиях нам сообщают о чрезмерном потреблении кальция, что вредит переходу витамина D в активную форму. Будем потреблять его в адекватных дозах.
Таблица. Дозировка кальция и витамина D (согласно возрасту)
Источник