Первое гидроксилирование витамина d3 происходит

Витамин D активно влияет на всасывание кальция из желудочно-кишечного тракта. Он также влияет на процессы образования и рассасывания костной ткани. Однако витамин D не является веществом, непосредственно влияющим на эти процессы. В печени и почках витамин D путем ряда последовательных процессов превращается в конечный активный продукт — 1,25-дигидроксихолекальциферол, или 1,25(ОН)₂D₃. На рисунке ниже показаны последовательные этапы образования этого вещества из витамина D. Обсудим эти этапы.

Активация преобразований витамина D3 в 1,25-дигидроксихо-лекальциферол и роль витамина D в регуляции концентрации кальция в плазме

а) Холекальциферол (витамин D3) образуется в коже. Некоторые соединения (производные стерола) принадлежат к семейству витамина D и выполняют в большей или меньшей степени сходные функции. Витамин D3 (называемый также холекальциферолом) является наиболее важным из них и образуется из 7-дегидрохолестерола (вещества, в норме присутствующего в коже) под влиянием ультрафиолетовых лучей при инсоляции. Следовательно, достаточное по времени пребывание на солнце предупреждает развитие дефицита витамина D.

Дополнительное количество витамина D, поступающее с пищей, идентично холекальциферолу, который образуется в коже, за исключением замены одного или двух атомов в молекуле, что не оказывает влияния на функциональные свойства этого вещества.

б) Холекальциферол превращается в 25-гидроксихолекальциферол в печени. Первый этап активации холекальциферола заключается в превращении его в 25-гидроксихолекальциферол, которое осуществляется в печени. Этот процесс ограничивается существующей обратной связью, опосредованной 25-гидроксихолекальциферолом, регулирующим таким образом реакцию превращения. Влияние обратной связи чрезвычайно важно по двум причинам.

Во-первых, механизм обратной связи жестко регулирует концентрацию 25-гидроксикальциферола в плазме (для облегчения понимания просим вас изучить рисунок ниже).

Влияние увеличивающегося поступления витамина D3 на концентрацию 1,25-дигидроксихолекальциферола. На графике показано, что значительное изменение поступления витамина D оказывает небольшое влияние на образование итогового количества активного витамина D

Заметим, что поступление витамина D3 может увеличиться во много раз, при этом концентрация 25-гидроксихолекальциферола остается практически неизменной. Высокая надежность контроля механизмом обратной связи предупреждает развитие клинических проявлений гипервитаминоза D, если поступление витамина D3 колеблется в широких пределах.

Во-вторых, регулируемое превращение витамина D3 в 25-гидроксихолекальциферол позволяет депонировать витамин D3 в печени для дальнейшего его использования. 25-гидроксихолекальциферол — конечный продукт реакции превращения, который присутствует в организме всего несколько недель, в то время как витамин D может храниться в печени несколько месяцев.

в) Образование 1,25-дигидрохолекальциферола в почках и его регуляция паратгормоном. На рисунке выше показано превращение 25-гидроксихолекальциферола в 1,25-дигидроксихолекалъциферол в почках. Это вещество является наиболее активной формой витамина D. Его предшественники обладают 1/1000 активности этой формы, поэтому при отсутствии почек витамин D утрачивает все свои влияния практически полностью.

Превращение 25-гидроксихолекальциферола в 1,25-дигидроксихолекальциферол требует участия паратгормона. При отсутствии паратгормона 1,25-дигидроксихолекальциферол практически не образуется. Следовательно, функциональные эффекты витамина D детерминированы активным влиянием паратгормона.

г) Концентрация ионов кальция управляет образованием 1,25-дигидроксихолекальциферола. На рисунке ниже показано, что концентрация 1,25-дигидроксихолекальциферола обратно пропорциональна концентрации кальция в плазме.

Влияние концентрации кальция в плазме на концентрацию в плазме 1,25-дигидроксихолекальциферола. На графике показано, что небольшое снижение концентрации кальция в плазме относительно нормы вызывает увеличение образования активной формы витамина D, что, в свою очередь, ведет к резкому увеличению всасывания кальция из кишечника

Это объясняется двумя причинами. Во-первых, сами ионы кальция оказывают небольшое влияние на предотвращение превращения 25-гидроксихолекальциферола в 1,25-дигидроксихолекальциферол. Во-вторых, что более важно, секреция паратгормона резко подавляется, если концентрация ионов кальция в плазме повышается до 9-10 мг/дл, поэтому, если концентрация кальция ниже этого уровня, паратгормон обеспечивает превращение в почках 25-гидроксихолекальциферола в 1,25-дигидроксихолекальциферол.

При более высокой концентрации кальция, когда секреция паратгормона подавляется, 25-гидроксихолекальциферол превращается в другое соединение — 24,25-дигидроксихолекальциферол, который почти не обладает свойствами витамина D. Если концентрация кальция в плазме слишком высока, образование 1,25-дигидроксихолекальциферола резко снижается. Его отсутствие приводит к снижению всасывания кальция из желудочно-кишечного тракта, почек и костей, что нормализует концентрацию кальция в плазме.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Синтез витамина D в коже

По международным данным, эффективное излучение для синтеза витамина D охватывает спектральный диапазон (255–330 нм) с максимумом около 295 нм (UVB). Воздействие УФ-излучения, индуцирующего покраснение кожи в минимальной эритемной дозе в течение 15–20 минут, способно индуцировать выработку до 250 мкг витамина D (10 000 МЕ).

Кожа человека представляет собой место синтеза витамина D, а также орган-мишень для биологически активной формы этого витамина. Витамин D влияет на многие функции кожи, начиная от пролиферации, дифференцировки и апоптоза кератиноцитов до поддержания барьера и иммунорегуляторных процессов. Кроме того, витамин D рассматривается в качестве терапевтического варианта при многих патологиях кожи.

Кожа выступает в качестве первой линии защиты от различных инфекций. Как известно, она состоит из трех структур: эпидермиса, дермы и гиподермы.

Кератиноциты составляют 95 % всех эпидермальных клеток. Существует несколько эпидермальных слоев, каждый из которых состоит из кератиноцитов на разных стадиях дифференцировки:

базальный слой: состоит из столбчатых пролиферирующих кератиноцитов с обширной сетью кератинов K5 и K14;

слой шиповидных клеток: в этом слое кератиноциты инициируют дифференцировку посредством синтеза кератинов K1 и K10, инволюкрина и фермента трансглутаминазы;

зернистый слой: характеризуется кератиноцитами, богатыми электронно-плотными гранулами белка кератогиалина, содержащего маркеры поздней дифференциации, такие как профилаггрин (предшественник филаггрина) и лорикрин; он также состоит из заполненных липидами пластинчатых тел, которые освобождают свое содержимое в межклеточные пространства между зернистым и роговым слоем;

роговой слой: самый верхний слой, состоит из окончательно дифференцированных ороговевших клеток, известных как корнеоциты. Плазматическая мембрана корнеоцитов заменяется нерастворимым белковым слоем, называемым «ороговевшей оболочкой», состоящим из структурных белков, таких как инволюкрин, лорикрин, филаггрин и небольшой пролин-богатый белок, сшитый трансглутаминазой.

Филаггрин является особенно важной молекулой – он способствует агрегации кератиновых нитей цитоскелета в пучки, что приводит к соединению корнеоцитов в уплощенные диски. Также он способствует гидратации путем протеолиза в пирролидинкарбоновую и трансурокановую кислоту в условиях низкого содержания воды. Постоянная толщина эпидермиса поддерживается тонким балансом между пролиферацией базальных клеток и десквамацией корнеоцитов. Процесс десквамации начинается с деградации корнеодесмосом (модифицированных десмосом) и контролируется рядом протеаз и их ингибиторов. Пептидазы, связанные с калликреином человека (KLK), включая KLK5, KLK7 и KLK14, являются известными протеазами, участвующими в десквамации.

Витамин D: синтез и функции

Витамин D является жирорастворимым витамином, который встречается в двух основных формах:

эргокальциферол (витамин D2), вырабатываемый растениями,

холекальциферол (витамин D3), полученный из продуктов животного происхождения.

Основным источником витамина D у людей является синтез в коже в присутствии солнечного света. Воздействие 7-дегидрохолестерина (7-DHC) ультрафиолетовым излучением B (UVB) с длиной волны 290–315 нм приводит к образованию превитамина D в коже, который термически изомеризуется в более стабильный витамин D (холекальциферол). Витамин D, синтезируемый в коже или получаемый из рациона, подвергается двум реакциям гидроксилирования: сначала в печени фермент витамин D 25-гидроксилаза (CYP2R1) образует 25-гидроксивитамин D, 25 (OH) D, также известный как кальцидиол, и затем в почках 1α-гидроксилазой (CYP27B1) с образованием активного метаболита 1,25-дигидроксивитамина D, 1,25 (OH) 2D, также известного как кальцитриол.

И 25 (OH) D, и 1,25 (OH) 2D могут метаболически инактивироваться путем гидроксилирования 24-гидроксилазой (CYP24A1). Уровни витамина D в сыворотке строго регулируются механизмом обратной связи кальция, фосфора, паратиреоидного гормона, фактора роста фибробластов и самого витамина D. Состояние витамина D оценивается путем измерения уровня 25 (OH) D в сыворотке, который является его основной циркулирующей формой. В соответствии с рекомендациями Американского эндокринного общества дефицит витамина D определяется как уровень 25 (OH) D в сыворотке ниже 20 нг / мл (50 нмоль / л), а недостаточность витамина D – как уровень 25 (OH) D в сыворотке от 21 до 29 нг / мл (52,5–72,5 нмоль / л).

Долгое время считалось, что функция витамина D заключается в поддержании нормальной структуры опорно-двигательного аппарата за счет гомеостаза кальция и фосфора, но в последние несколько десятилетий возросло его влияние на регуляцию клеток, их пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и иммунную модуляцию. Эти функции витамина D опосредованы рецептором витамина D (VDR), который после активации взаимодействует с рецептором ретиноида X (RXR) с образованием гетеродимерного комплекса.

Рецептор витамина D (VDR) выполняет в коже и некоторые другие функции, не связанные с 1,25-дигидроксивитамином-D3. Например, VDR играет важную роль в регулировании роста зрелых волосяных фолликулов. При некоторых мутациях VDR нарушается регуляция активности соответствующего гена, что приводит к таким аномалиям развития волосяного фолликула, как очаговая или полная алопеция (выпадение волос). VDR также является опухолевым супрессором. Рецептор VDR принадлежит к тем немногим факторам, которые выполняют эти функции. Кроме того, 1,25-дигидроксивитамин-D3 является мощным иммуномодулятором кожи.

Витамин D играет жизненно важную роль в коже: кератиноциты являются не только источником витамина D, но и ответчиком на его активную форму. Они являются единственными клетками в организме, которые могут синтезировать витамин D из его предшественника 7-DHC и оснащены всем ферментативным механизмом (CYP27A1 и CYP27B1), необходимым для метаболизма витамина D в его активный метаболит 1,25 (OH) 2D. Витамин D3 синтезируется в коже из его предшественника 7-DHC под воздействием UVB и метаболизируется до его активной формы 1,25 (OH) 2D3 через две последующие реакции гидроксилирования ферментами CYP27A1 и CYP27B1. Он становится неактивным через катаболический фермент CYP24A1.

Доказано, что витамин D влияет на пролиферацию и дифференцировку клеток кожи либо напрямую, либо через его взаимодействие с кальцием. Многие исследования in vitro показали дозозависимое влияние витамина D на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов. Было обнаружено, что при низкой концентрации ( 10−8) ингибирует пролиферацию и способствует дифференцировке. 1,25 (OH) 2D способствует дифференцировке кератиноцитов за счет повышенного синтеза структурных компонентов (инволюкрин, трансглутаминаза, лорикрин и филаггрин) ороговевшей оболочки. Влияние витамина D на дифференцировку также частично обусловлено повышением внутриклеточного уровня кальция, вызванным стимуляцией рецептора кальция, повышением экспрессии фосфолипазы C-γ1 и усилением образования церамидов.

Витамин D может также непосредственно регулировать дифференцировку кератиноцитов посредством взаимодействия с VDR. Процесс опосредованной витамином D эпидермальной дифференцировки через VDR является последовательным и требует избирательного связывания VDR с двумя основными коактиваторами: белком, взаимодействующим с рецептором витамина D (DRIP), и соактиватором стероидных рецепторов (SRC). Было отмечено, что DRIP205 преимущественно экспрессируется в пролиферирующих кератиноцитах и, по мере дифференцировки клеток, экспрессия DRIP205 снижается, а экспрессия SRC3 увеличивается. Было продемонстрировано, что кальций также регулирует экспрессию этих 2 коактиваторов и взаимодействует с VDR для дифференцировки кератиноцитов.

Другим аспектом пролиферации и дифференцировки кератиноцитов является поддержание эпидермального барьера. Исследования показали, что местное применение кальцитриола (1,25 [OH] 2D) восстанавливает барьер проницаемости, который был нарушен при применении кортикостероидных препаратов или лаурилсульфата натрия. Витамин D опосредует свое влияние на эпидермальный барьер благодаря усиленному синтезу структурных белков ороговевшей оболочки. Кроме того, 1,25 (OH) 2D регулирует процессинг гликозилкерамидов с длинной цепью, необходимых для образования липидного барьера.

Влияние витамина D на апоптоз кератиноцитов зависит от дозы, как и его влияние на пролиферацию клеток. В физиологических концентрациях витамин D предотвращает апоптоз, а в высоких концентрациях он может вызывать апоптоз в кератиноцитах.

Врожденная иммунная система кожи включает физические барьерные структуры, такие как роговой слой, иммунные клетки (нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, естественные клетки-киллеры [NK] и т. д.) и антимикробные пептиды (AMP). Кожный синтез AMP является основным механизмом защиты кожи от воздействия окружающей среды или микробной инвазии. Многие резидентные клетки кожи (кератиноциты, себоциты, клетки эккринной железы и тучные клетки) и циркулирующие клетки (нейтрофилы и NK-клетки) способствуют синтезу AMP в коже. Известно более 20 белков с антимикробной функцией, которые распознаются в коже; однако β-дефензин и кателицидины являются двумя основными группами AMP кожи. Кателицидин и β-дефензин опосредуют антимикробную активность либо непосредственно, разрушая мембрану бактериальной клетки и оболочку вируса, либо косвенно, воздействуя на различные сигнальные пути в клетках, чтобы инициировать ответ хозяина. Уровень AMP низок в неповрежденной коже и увеличивается после разрушения барьера или инфекции. Одним из возможных путей достижения этой цели является усиление экспрессии CYP27B1 после повреждения кожи, что увеличивает локальный синтез активного витамина D. Кателицидин и β-дефензин являются прямыми мишенями для транскрипции витамина D, причем кателицидин индуцируется связыванием комплекса 1,25 (OH) 2D-VDR с VDRE в области промотора гена; однако, β-дефензин требует ядерного фактора κB вместе с комплексом 1,25 (OH) 2D-VDR для его транскрипции. Также показано, что витамин D регулирует синтез AMP с помощью механизмов, отличных от прямой активации транскрипции. Активность кателицидина и других AMP в коже человека контролируется путем ферментативной обработки сериновыми протеазами KLK5 и KLK7. В одном из исследований показано, что 1,25 (OH) 2D3 может влиять на продукцию AMP в коже, регулируя синтез и протеазную активность KLK5 и KLK7.

Помимо регуляции синтеза AMP в коже, 1,25 (OH) 2D3 и кальципотриол (аналог витамина D) опосредуют иммуносупрессивное действие в коже за счет снижения презентации антигена либо непосредственно, воздействуя на клетки Лангерганса, либо косвенно, модулируя выработку цитокинов кератиноцитами. В последнее время многие исследования показали, что кальципотриол обеспечивает толерантность или иммуносупрессию в коже путем индукции CD4 + CD25 + T-регуляторных (Treg) клеток, что предотвращает последующую антиген-специфическую пролиферацию CD8 + T-клеток и продукцию IFN-γ. Исследования, изучающие влияние витамина D на Т-клетки в коже, противоречивы. В то время как некоторые исследования показали, что 1,25 (OH) 2D3 и его аналоги предотвращают инфильтрацию Т-клеток кожи путем подавления экспрессии, другие исследования показали, что 1,25 (OH) 2D3 индуцирует экспрессию специфического рецептора CCR10 на T -клетки. Было показано, что сезонные колебания уровня витамина D влияют на экспрессию рецепторов кожи (в течение лета этот уровень повышен).

Постоянное длительное пребывание на солнце, как известно, может приводить к повреждению упругой структуры кожи и возрастанию риска развития морщин. Тем не менее, исходя из понимания важности воздействия солнца для образования в коже витамина D3, для синтеза достаточного количества витамина D3 было бы разумным пребывание на солнце с незащищенной кожей в течение ограниченного промежутка времени. При правильном применении солнцезащитных средств (2 мг/см2, т. е. приблизительно 25–30 г на все тело взрослого человека в купальнике), количество витамина D3, образующегося в коже, снижается более чем на 95%. Воздействие солнечного света в течение 5–15 мин. с 1000 до 1500 весной, летом и осенью, как правило, является достаточной экспозицией для людей с II или III типом кожи . При этом доза облучения составляет приблизительно 25 % экспозиции, необходимой для возникновения минимальной эритемной реакции, т. е. небольшого порозовения кожи. После такого воздействия рекомендуется применение солнцезащитного крема с SPF 15 и более для предотвращения вредного влияния хронического длительного воздействия солнечных лучей.

Таким образом, витамин D является важным и необходимым, действующим как индикатор общего состояния здоровья и хорошего самочувствия. Доказано его огромное влияние на ряд кожных заболеваний (псориаз, экзема, акне, атопический дерматит, рак кожи и т.д.). Поэтому необходимо контролировать уровень витамина D и корректировать его дефицит.

Источник