Остеопороз рецептор витамина d
На протяжении последних лет сохраняется устойчивая тенденция к росту патологии костно-мышечной системы среди подростков. Резко вырос уровень заболеваемости дистрофической патологией заболеваний опорно-двигательного аппарата, ранним остеохондрозом, увеличилась частота переломов костей, вызванных неадекватно малой травмой. У 70% подростков наблюдаются замедление темпов созревания скелета и недостаточная минерализация костной ткани, согласно эпидемиологическим данным у 10–30% обследованных 1-й и 2-й групп здоровья отмечено снижение минеральной плотности костной ткани [1].
Генетически детерминированная костная масса при развитии скелета до 80% накапливается в детском и пубертатном возрасте, уровень потери плотности ткани у лиц старших возрастных групп зависит от ее пиковой массы, сформированной в молодом возрасте [2, 3]. Эти данные обусловливают повышенный интерес к проблеме развития патологии костной системы у подростков, которая является актуальной для современной педиатрии. Помимо наследственных факторов на формирование минеральной плотности костей оказывают влияние факторы внешней и внутренней среды [4]. С указанной позиции для своевременной диагностики ранних стадий заболеваний необходимы совершенствование биохимических методов оценки минеральной плотности костной массы у детей, отражающих процессы остеосинтеза и костной резорбции, а также исследование молекулярно-генетических маркеров. Это дает основание для поиска и идентификации генов – кандидатов предрасположенности к патологии костно-мышечной системы с помощью методов, которыми располагает молекулярная генетика на сегодняшний день. Также изучение взаимосвязей между биохимическими маркерами состояния костной системы и генами-кандидатами, участвующими в регуляции костного метаболизма и детерминирующими минеральную плотность костной ткани, вызывает обоснованный научный интерес. Подобные данные позволят более углубленно изучить патогенез нарушений костного метаболизма у подростков и тем самым назначить адекватную терапию, а значит, предупредить развитие патологии у лиц старших возрастных групп.
Обмен кальция и фосфатов костной ткани регулируется при участии витамина D путем взаимодействия его гормонально-активной формы кальцитриола 1,25(OH)2 D3 с рецепторами клеток. Рецептор к кальцийтриолу (витамину D, VDR) (или NR1I1) относится к семейству ядерных транскрипционных белков и принимает участие не только в процессе транскрипции, но и в механизме посттранскрипции, контролируемом микроРНК. В организме человека рецептор витамина D кодируется геном, локализованным в 12-й хромосоме (регион 12q13), который оказывает влияние на минеральную плотность костной ткани в организме и обусловленную развитием скелета длину тела [5–7]. Однако известно, что дефицит продукции гормонов щитовидной железы у детей приводит к прекращению роста и созреванию костей, тогда как тиреотоксикоз ускоряет эти процессы. А у взрослых тиреотоксикоз является важной и общепризнанной причиной вторичного остеопороза [8, 9].
Цель работы: изучить диагностическую значимость генетических (ген рецептора витамина D ) и биохимических маркеров (гормоны щитовидной железы) минерального метаболизма и в оценке состояния костной системы у подростков.
Материал и методы исследования. Изучено состояние здоровья 78 подростков (36 мальчиков и 42 девочек) в возрасте от 15 до 17 лет, учащихся общеобразовательных учреждений г. Владивостока. Распределение по группам здоровья проводили в соответствии с общепринятыми рекомендациями Института гигиены детей и подростков. Для оценки физиологических параметров состояния костно-мышечной системы использован метод активного интервью согласно разработанной индивидуальной карте. Для молекулярно-генетического анализа использованы образцы ДНК, извлеченные из лейкоцитов крови с помощью наборов для выделения «Экстра ДНК Био» («Алкор Био», Россия). Для определения полиморфных вариантов rs731236 c.1056 T/C гена внутриклеточного рецептора витамина D VDR методом ПЦР в реальном времени на амплификаторе модели PicoReal (США) использовали набор реагентов производства компании ООО «Генотехнология» (Россия).
Количественное выявление свободного тироксина в сыворотке крови проводили с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА, набор реагентов «ТироидИФА-свободный Т4», Россия). Регистрация оптической плотности исследованных образцов проводилась на приборе Multiskan FC версия ESW 1.00.96 (Thermo Scientific, США) с помощью программы «BiometraBDA/BioDocAnalyze» (Biometra, США). В методе использован вариант конкурентного твердофазного иммуноферментного анализа, при котором устанавливается равновесие между конъюгатом и свободным тироксином образца в процессе связывания с антителами, иммобилизированными на внутренней поверхности лунок планшета. Количество связанного антителами конъюгата обратно пропорционально количеству свободного тироксина в исследуемом образце, количество которого определяли на основании калибровочного графика. Аналогично было изучено содержание трийодтиронина («ТироидИФА-трийодтиронин», Россия) и тироксина в сыворотке крови (ТироидИФА-тироксин, Россия).
Методы статистической обработки, применяемые в работе для оценки достоверности результатов, проводились в Microsoft Excel с помощью сводных таблиц и описательных статистик из подключаемого пакета анализа Statistika 10.0 для персонального компьютера. Описательный анализ включал определение среднего арифметического значения, стандартного отклонения, ошибки среднего значения ( m ) при вычислении критерия [C1] Стьюдента. Для изучения влияния фактора на риск развития патологии костно-мышечной системы у подростков рассчитывали критерий Фишера ( F ) на основе четырехпольной таблицы сопряженности исходя из количества исследуемых. Использовали известные графические приемы для выражения статистических данных. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05.
Результаты исследования и обсуждение. Согласно нашим данным из 78 человек в первую группу здоровья вошли всего два человека, остальные были отнесены ко второй (2,3% и 97,7% соответственно). Правильная осанка была выявлена у 63% детей, причем у мальчиков этот показатель преобладал и составлял 73% против 54% у девочек. Гиперкифоз наблюдался у девочек чаще, чем у мальчиков: 15% против 9%, так же как и выпрямленная осанка – 22% против 14%. Х-образная форма ног преобладала у девочек и встречалась в 25% случаев, а у мальчиков – в 19%.
Согласно генетическому тестированию обследуемые были распределены на группы соответственно распределению аллелей полиморфного маркера rs 731236 T/C гена внутриклеточного рецептора витамина D VDR на следующие генотипы: Т/С, С/C, T/T (табл. 1). Первую группу составили 52 человека (66,7%), вторую – 10 человек (12,8%), третью – 16 человек (20,5%).
Распределение полиморфизма гена рецептора витамина D ( VDR )
согласно возрасту и полу обследуемых
Распределение аллелей гена рецептора к витамину D
Источник
Роль витамина D в профилактике и лечении остеопороза – новый взгляд на известную проблему
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Читайте в новом номере
Витамин D известен как средство, которое предотвращает развитие рахита, но этим его роль в организме далеко не ограничивается. Он также является мощным гормоном, активирующим ядерные рецепторы, имеющим критическое значение, особенно для функционирования эндокринной, костной и иммунной систем, а также для противоопухолевой защиты. Настоящий обзор сконцентрирован на анализе современной литературы по влиянию витамина D на профилактику и лечение остеопороза. За последние несколько лет понимание роли витамина D в оптимизации здоровья костной ткани значительно расширилось, но говорить о возможности профилактики остеопороза и остановки эпидемии остеопороза и переломов пока преждевременно, поскольку в настоящее время мы только закладываем основы профилактики. Важность поддержания адекватных уровней витамина D в крови (в виде его метаболита 25(ОН)D) невозможно переоценить. Для этого большинству людей требуется, как правило, дополнительный прием витамина в виде добавок к пище. Уровни витамина D также играют немаловажную роль в обеспечении эффективности лечения антиостеопоротическими средствами, снижении рисков осложнений лечения, таких как гипокальциемия, гриппоподобный синдром и остеонекроз нижней челюсти.
Ключевые слова: витамин D, 25(OH)D, остеопороз, профилактика остеопороза, кость, переломы.
Для цитирования: Пигарова Е.А., Поваляева А.А., Дзеранова Л.К., Рожинская Л.Я. Роль витамина D в профилактике и лечении остеопороза – новый взгляд на известную проблему. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(10(II)):102-106.
E.A. Pigarova, A.A. Povalyaeva, L.K. Dzeranova, L.Ya. Rozhinskaya
National Medical Research Center for Endocrinology, Moscow
Vitamin D is not only a vitamin which prevents rickets but also a powerful hormone which activates nuclear receptors being essential for the functioning of endocrine, skeletal, and immune systems as well as for antitumor protection. This paper analyses recent published data on the effect of vitamin D on the prevention and treatment of osteoporosis. For the last several years, the understanding of the role of vitamin D in bone health has significantly improved. However, it is too early to discuss potential prevention of osteoporosis and fractures since we just lay its basis. The maintenance of adequate blood levels of 25(ОН)D is of crucial importance. In general, most individuals require additional intake of vitamin D as food supplements. Adequate levels of vitamin D are also important for the effective treatment with anti-osteoporotic medications by reducing complication risks (i.e., hypocalcemia, flu-like syndrome, and lower jaw necrosis).
Keywords: vitamin D, 25(OH)D, osteoporosis, prevention of osteoporosis, bone, fractures.
For citation: Pigarova E.A., Povalyaeva A.A., Dzeranova L.K., Rozhinskaya L.Ya. The role of vitamin D in the prevention and treatment of osteoporosis: novel insight into the known issue. RMJ. Medical Review. 2019;10(II):102–106.
В статье представлен анализ современной литературы по влиянию витамина D на профилактику и лечение остеопороза
Медицине потребовалось очень много времени, чтобы понять, что витамин D — это не просто витамин, который предотвращает рахит. Сегодня мы знаем, что витамин D является мощным гормоном, активирующим ядерные рецепторы, имеющим критическое значение, особенно для эндокринной, костной и иммунной систем, а также для противоопухолевой защиты. Настоящий обзор сконцентрирован на анализе современной литературы по влиянию витамина D на профилактику и лечение остеопороза.
Метаболизм витамина D
Витамин D обладает уникальным метаболизмом, в отличие от других витаминов он преимущественно вырабатывается в коже, где воздействие ультрафиолетовых лучей спектра B солнечного света вызывает превращение производимого кожей 7-дегидрохолестерина в витамин D3 (колекальциферол/холекальциферол) [1]. Потребление витамина D с продуктами питания традиционно играет лишь незначительную роль при небольшом количестве доступных природных источников. Животные источники, такие как жирная рыба, жир печени трески или яичные желтки, содержат витамин D3, а растительные источники, такие как грибы и дрожжи, подвергающиеся воздействию солнечного света или УФ-излучения, содержат витамин D2 (эргокальциферол) [1–3]. Пути метаболизма и функциональная активность витаминов D3 и D2 в общем одинаковы, за исключением более быстрой деградации D2, что позволяет нам в данной работе объединить их термином «витамин D» (под витамином D имеется в виду витамин D3 и/или витамин D2). Несмотря на высокую степень наследования уровней сывороточного 25-гидроксивитамина D, 25(OH)D, установленную в исследованиях близнецов, работы с использованием широкого геномного секвенирования (GWAS) показывают, что сывороточные концентрации 25(OH)D имеют лишь скромную (7,5%) наследуемость в виде общих однонуклеотидных полиморфизмов. Это подчеркивает большое влияние негенетических факторов на изменчивость концентрации 25(OH)D в сыворотке крови [4, 5].
Витамин D сам по себе не оказывает биологического эффекта, для этого он должен активироваться, дважды пройдя процесс гидроксилирования [1]. Общий метаболизм витамина D из любого источника включает в качестве первого шага гидроксилирование в 25(OH)D, которое опосредуется различными ферментами с гидроксилазной активностью [1]. 25(OH)D сыворотки крови является основным циркулирующим метаболитом витамина D, который, как принято считать, лучше всего указывает на общий статус витамина D, поскольку он отражает поступление витамина D из различных источников. 25(OH)D имеет прослеженный период полураспада приблизительно 2–3 нед., тогда как сам витамин D имеет период полураспада всего 1 день, далее он преобразуется в 25(ОН)D или другие метаболиты. В кровотоке приблизительно от 85 до 90% 25(OH)D связано с белком, связывающим витамин D (DBP), и от 10 до 15% — с альбумином, так что менее 1% 25(OH)D в сыворотке крови находится в несвязанном, свободном состоянии [6].
Классификация статуса витамина D в настоящее время основана на общих концентрациях 25(OH)D в крови, т. е. сумме связанных и свободных фракций 25(OH)D2 и 25(OH)D3. Однако следует признать, что продолжается дискуссия о том, может ли измерение свободных концентраций 25(OH)D также оказаться полезным [6, 7]. Такие соображения основаны на том факте, что свободный 25(OH)D может пересекать плазматическую мембрану вследствие присущих ему липофильных свойств, тогда как только несколько органов, которые имеют решающее значение для действия витамина D, такие как почки, околощитовидные железы и плацента, способны принимать связанные с DBP метаболиты витамина D через эндоцитоз с помощью комплекса мегалин/кубилин [6, 7]. Особые свойства свободной формы витамина D на настоящий момент представляют собой лишь объект активной научной дискуссии, поскольку достоверно установлено, что 25(OH)D сам по себе биологически неактивен и должен пройти дополнительную, вторую, стадию гидроксилирования в положении 1, которая в основном происходит в почках. Почечная 1-альфа-гидроксилаза (CYP27B1) превращает 25(OH)D в 1,25-дигидроксивитамин D, или 1,25(OH)2D, который также называется «кальцитриол» или «D-гормон». Если скорость 25-гидроксилирования в печени в основном зависит от количества субстрата и достижения плато при высоких концентрациях 25(OH)D в сыворотке, то 1-альфа-гидроксилирование в почках находится под жестким контролем обмена кальция, неорганического фосфора, гормона паращитовидных желез (ПТГ) (который стимулирует 1-альфа-гидроксилирование) и фактора роста фибробластов-23 (который ингибирует этот процесс) [7].
С физиологической точки зрения 1,25(OH)2D функционирует как классический стероидный гормон подобно половым или тиреоидным гормонам. После связывания 1,25(OH)2D с рецептором витамина D (VDR) и димеризации с ретиноидным рецептором Х этот комплекс транслоцируется в клеточное ядро и регулирует экспрессию сотен генов, взаимодействуя с чувствительными к витамину D элементами в структуре ДНК. Поскольку уровни 1,25(OH)2D в сыворотке в основном зависят от процессов, происходящих в почках, и выполняют классические эндокринные функции, то существует также широко встречаемая в тканях экспрессия экстраренальной 1-альфа-гидроксилазы, которая превращает 25(OH)D в 1,25(OH)2D на местном (тканевом) уровне, тем самым способствуя аутокринной и паракринной функциям 1,25(OH)2D. Важно отметить, что экспрессия VDR почти во всех тканях человека обеспечивает надежную научную основу для постулирования того, что витамин D важен для общего здоровья человека. Дальнейший метаболизм и деградация метаболитов витамина D инициируется 24-гидроксилазой (CYP24A1), и после дополнительных стадий гидроксилирования и окисления полученные водорастворимые метаболиты, одним из которых является кальцитроевая кислота, выводятся с желчью и мочой [1, 8].
Эпидемиология дефицита и недостаточности витамина D
Исследования последнего десятилетия, когда появилась возможность точного и быстрого определения витамина D в крови, сигнализируют о мировой пандемии дефицита и недостаточности витамина D, в т. ч. на территории Российской Федерации [9, 10]. У 50–92% населения в различных странах мира уровень витамина D менее 30 нг/мл, что расценивается как недостаточность. В Европе концентрации 25(OH)D в сыворотке крови 30 нг/мл [27]. Таким образом, недостаток витамина D в зрелом возрасте также приводит к снижению костной массы.
Пониженные уровни витамина D в крови могут быть связаны с риском переломов по причине остеопороза. В исследовании «случай-контроль» продолжительностью 7,1 года сравнивали исходные уровни 25(OH)D в сыворотке крови у 400 пациентов с переломом бедра и 400 пациентов группы контроля. Более низкие концентрации 25(OH)D в сыворотке были связаны с повышенным риском перелома бедра: скорректированное отношение шансов (ОШ) на каждое снижение на 12,5 нг/мл составило 1,33, что означает повышение риска переломов на 33%. Таким образом, концентрация 25(OH)D в сыворотке крови около 20 нг/мл связана с более высоким риском перелома бедра [28]. В другом исследовании (с участием 1311 пожилых голландских мужчин и женщин, наблюдавшихся в течение 6 лет) низкий уровень 25(OH)D в сыворотке ( 30 нг/мл в большинстве случаев в современных условиях необходим дополнительный прием витамина D. Рекомендуемым препаратом для лечения дефицита витамина D является колекальциферол (D3), что объясняется сравнительно большей эффективностью колекальциферола в сравнении с эргокальциферолом (D2) в достижении и сохранении целевых уровней 25(OH)D в сыворотке крови [40].
Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых [39] лечение дефицита витамина D ( ® витамин D3, содержащее оптимальную форму витамина D в дозировке 1000 МЕ, что позволяет проводить точное дозирование в различных схемах лечения. Витамин D3 в виде масляного раствора представлен новым средством Детримакс ® Актив с уникальным помповым дозирующим устройством, позволяющим точно и быстро отмерить необходимую дозу витамина D как в диапазоне лечебных, так и в диапазоне профилактических доз. В 1 капле Детримакс ® Актив для взрослых содержится 500 МЕ холекальциферола. При дозировании нет необходимости переворачивать флакон, что создает удобство в использовании. Помпа-дозатор избавит от случайного превышения дозы, что также является преимуществом перед стандартной пластиковой капельницей.
Заключение
За последние несколько лет понимание роли витамина D в оптимизации здоровья костной ткани значительно расширилось, но говорить о профилактике и остановке эпидемии остеопороза и переломов пока преждевременно, поскольку в настоящее время мы делаем только первые шаги в этом направлении. Важность поддержания адекватного уровня 25(ОН)D в крови невозможно переоценить. В этих целях большинству людей требуется, как правило, дополнительный прием витамина D в виде добавок к пище. Достаточные уровни витамина D также играют немаловажную роль в обеспечении эффективности лечения антиостеопоротическими средствами, снижении риска осложнений, таких как гипокальциемия, гриппоподобный синдром и остеонекроз нижней челюсти.
Поиск литературы осуществлен при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 19-15-00243).
Только для зарегистрированных пользователей
Источник