Остеопороз недостаток какого витамина

Витамин Д и остеопороз

Медицина непрерывно совершенствуется, технический прогресс существенно облегчает быт и человек живет всё дольше — и, неизбежно, сталкивается с «болезнями возраста», среди которых значительное место занимает остеопороз и его последствия.

Остеопороз — одна из проблем современного, сильно постаревшего общества. Всемирная организация здравоохранения относит его к перечню десяти важнейших хронических заболеваний человечества.

Медицина непрерывно совершенствуется, технический прогресс существенно облегчает быт и человек живет всё дольше — и, неизбежно, сталкивается с «болезнями возраста», среди которых значительное место занимает остеопороз и его последствия. Конечно, проще всего списать такие заболевания на старость — дескать, они неизбежны, значит, и бороться с ними не стоит. Но это — подход неверный. Если человек стал жить дольше, совершенно естественно, что он хочет прожить жизнь полноценно, чувствуя себя здоровым и полным сил. О том, что такое остеопороз и как в борьбе с ним может помочь витамин D — читайте в нашем материале.

Что такое остеопороз

Остеопорозом называется хроническое заболевание, которое заключается в постепенном снижении плотности костной ткани. В результате кости становятся хрупкими, повышается риск их переломов, в том числе и самопроизвольных, под собственным весом. Именно переломами, возникающими при незначительном воздействии на кость и даже без явной причины, и опасен остеопороз в первую очередь.

В силу изменений, происходящих в костной ткани, замедляется ее регенерация и такие переломы очень долго и трудно срастаются. Нередко переломы на почве остеопороза становятся причиной инвалидности пожилых людей.

В костной ткани постоянно происходят два обратных друг другу процесса: синтеза, то есть создания новой костной ткани и ее уплотнения, и резорбции — рассасывания ткани. В норме эти процессы сбалансированы: кость постоянно строится, появляются новые клетки, одновременно ликвидируются старые клетки, причем процессы как роста, так и ликвидации происходят равномерно во всех участках кости. Таким образом костная ткань непрерывно обновляется совершенно незаметно для самого человека. Полное обновление всего скелета происходит каждые 7-10 лет.

При остеопорозе этот баланс нарушается, процесс синтеза замедляется, в результате активность разрушения начинает преобладать. Костная ткань становится пористой, теряет свою упругость и прочность. Выделяют первичный (на него приходится до 95% всех случаев) и вторичный остеопороз.

Первичный — тот, который в обиходе принято считать возрастным. На самом деле, естественное замедление процессов обмена веществ связано не только со старением, но и с изменением гормонального баланса организма. С возрастом происходит снижение содержания в крови эстрогенов и андрогенов (кстати, как у мужчин, так и у женщин присутствуют и мужские, и женские половые гормоны, разница только в их количестве), причем у мужчин их уровень снижается постепенно, а у женщин — резко, после наступления менопаузы. Именно поэтому среди пожилых, больных остеопорозом, женщин — больше. Кроме того, из-за резкого снижения уровня гормонов и бурного развития остеопороза частота связанных с ним переломов у женщин выше.

Вторичный остеопороз развивается вследствие некоторых эндокринных заболеваний (сахарного диабета, патологий щитовидной и паращитовидных желез, яичников), а также длительного приема некоторых лекарственных препаратов. Снижение плотности ткани происходит во всех костях, но более подвержены переломам шейка бедра и позвонки — то есть те участки костей, которые, с одной стороны, хрупкие, а с другой — испытывают повышенную нагрузку. Сам по себе остеопороз протекает бессимптомно и может многие годы себя не проявлять, пока утратившая прочность кость не сломается.

Роль витамина D в физиологии костной ткани

Несмотря на то, что остеопороз можно посчитать неотвратимым результатом естественных физиологических процессов старения, современные врачи настроены оптимистично: снижение плотности костной ткани можно существенно замедлить и даже повернуть вспять!

Одним из важнейших средств для лечения остеопороза считается витамин D. В человеческом организме его активные метаболиты выполняют до трех десятков разнообразных функций, регулируя самые разнообразные физиологические процессы — от усвоения кальция костной и мышечной тканью до работы иммунной системы на всех ее уровнях. Именно регуляция обмена кальция в костях и участие в работе эндокринной системы и определяют роль кальциферола в борьбе с остеопорозом.

Под термином «витамин D» объединены два активных метаболита кальциферола — витамин D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол). Они имеют небольшие различия в строении молекул и метаболизме (D2 поступает в организм с пищей, D3 может синтезироваться в коже под воздействием солнечного света), но оба принимают участие в кальциевом обмене и могут применяться в лечении и профилактике остеопороза.
Интенсивность всасывания в кишечнике кальция, поступающего с пищей, практически полностью зависит от действия витамина D. Вместе с другими гормонами-регуляторами кальция, он регулирует процесс повторного всасывания в кровь кальция из первичной мочи, образующейся в почках — проще говоря, не позволяет организму слишком интенсивно выводить кальций с мочой.

Витамин D стимулирует активность клеток, строящих костную ткань, — остеобластов — повышая таким образом плотность кости. Он оказывает регулирующее действие и на активность других клеток — остеокластов, разрушающих кость. Это очень тонкая регуляция — холекальциферол, с одной стороны, умеренно стимулирует эти клетки, так как без своевременного разрушения старых участков костной ткани не произойдет ее регенерации. С другой стороны, при избыточной активности остеокластов, характерной для остеопороза, витамин D оказывает сдерживающее воздействие, препятствует чрезмерному распаду костной ткани. Холекальциферол способствует заживлению повреждений костной ткани, повышает ее плотность и прочность.

Дефицит витамина D в организме приводит к нарушению процесса всасывания кальция в кровь. Недостаток в крови активных метаболитов кальциферола вместе с пониженным уровнем кальция стимулирует работу паращитовидных желез, гормоны которых повышают активность остеокластов и распад костной ткани, следствием чего тоже становится остеопороз. Это защитная реакция организма: кальций необходим для нормальной работы клеточных мембран, и если он не поступает извне (или не усваивается из продуктов), то организм начинает извлекать кальций из собственных «запасов» — костной ткани, зубов, ногтей.

Значение витамина D в профилактике переломов и падений

Остеопороз — лишь одна из причин более частых переломов костей у пожилых людей. Да, кости становятся хрупкими и могут ломаться даже под собственным весом или при сравнительно небольших механических воздействиях. Но нельзя отрицать и того, что у пожилых возрастает частота падений, которые и становятся тем механическим, провоцирующим переломы, фактором. С годами постепенно нарушается процесс передачи импульсов от нервной системы к мышцам, движения утрачивают скоординированность — человек может упасть буквально «на ровном месте», без головокружения и каких-либо других причин.

В развитых странах с большой продолжительностью жизни падения давно переросли в настоящую социальную проблему. Например, в Ирландии случайные падения становятся причиной более чем половины смертей пожилых людей — гораздо больше, чем в результате ДТП и пожаров. Падения и полученные в результате травмы становятся причиной длительной утраты еще активными людьми возможности передвигаться, нередко приводят к инвалидности.

Передача импульсов по нервным волокнам к мышцам и сокращение мышечных волокон — также кальций-зависимые процессы, и они неизбежно связаны с уровнем витамина D в организме. Рецепторы к активной метаболической форме кальциферола, 1,25(ОН)2D, присутствуют в мембранах мышечных клеток — там витамин D регулирует перенос ионов кальция и фосфора, а также в ядрах миоцитов — в них кальциферол принимает участие в выработке энергии, необходимой для сокращения мышц. При этом преобразование витамина D в его активные формы может происходить прямо в мышечной ткани.

Если организму не хватает витамина D, нормальная работа мышечного аппарата нарушается — значит, снижается двигательная активность, движения становятся раскоординированными, возрастает риск падений, которые для пожилых пациентов, в силу остеопороза, могут быть фатальными. Прием витамина D способствует нормализации уровня гормона паращитовидных желез, в результате чего не только тормозится процесс резорбции костной ткани, но и повышаются сила мышц, скоординированность движений, устойчивость тела. А вероятность падений значительно снижается — на это указывают исследования группы ученых из Бостона под руководством доктора Bess Dawson-Hughes, которые в течение трех лет исследовали связь уровня витамина D в организме пожилых людей и частоты падений и переломов.

Дозировка витамина D для профилактики и лечения остеопороза

Дозировку витамина D для здорового человека рекомендуется рассчитывать в индивидуальном порядке, учитывая то, что витамин может поступать в организм с пищей (им богаты красная рыба, сельдь, жирные молочные продукты, желток яйца) и синтезироваться в коже под действием ультрафиолетового облучения. В современных условиях далеко не всегда эти пути обеспечивают организм всем необходимым ему кальциферолом. Привычная диета среднестатистического жителя России сравнительно бедна витамином D, а продукты содержат меньше полезных веществ (например, в желтке яйца, полученного на птицефабрике витамина D намного меньше, чем в деревенском). Те, кто придерживается вегетарианской диеты, практически лишают себя пищевых источников кальциферола — в продуктах растительного происхождения его содержится ничтожно мало.

Для того, чтобы покрыть потребности организма собственным синтезом холекальциферола, нужно ежедневно находиться на солнце, а большая часть России расположена в северных широтах — там, где количества солнечных дней в году попросту не хватает для достаточной выработки витамина D в коже. Да и не стоит забывать о том, что чрезмерное ультрафиолетовое облучение кожи опасно развитием рака и преждевременным старением. В пожилом возрасте синтез холекальциферола в коже замедляется (в возрасте 65 лет и старше интенсивность синтеза ниже нормального уровня в 4 раза), из-за чего у людей старшего возраста наблюдается естественный дефицит этого важного для них витамина. Поэтому лучшим решением будет наряду с рациональным питанием и умеренной инсоляцией кожи принимать добавки с витамином D.

Расчет дозировки рекомендуется проводить на основании уровня витамина D в сыворотке крови (для этого проводится специальный анализ):

уровень более 30 нг/мл свидетельствует об адекватном уровне витамина D;
21-30 нг/мл — недостаточность;
менее 20 нг/мл — дефицит;
менее 10 нг/мл — выраженный дефицит

В отношении остеопороза пограничной является величина 30 нг/мл — если уровень кальциферола опускается ниже этой цифры, активизируются паращитовидные железы и резорбция костной ткани. В ходе зарубежных исследований гиповитаминоз D был выявлен у большинства женщин в постменопаузе, причем от географических факторов уровень кальциферола не зависел, как не зависел от того, получает ли женщина дополнительное лечение остеопороза антирезорбтивными препаратами.

Российские исследования показали еще более грустную картину: различную степень дефицита витамина D обнаружили более чем у 96% женщин в постменопаузе. При этом в период с ноября по март этот дефицит нарастал. Сравнили исследователи и уровень витамина Д с частотой переломов — так, у пациентов с переломами шейки бедра в большинстве случаев отмечался тяжелый или умеренный дефицит витамина D.

Соответственно, дозировка витамина D должна рассчитываться таким образом, чтобы уровень кальциферола в крови соответствовал нормальному уровню (выше 30 нг/мл). Оптимальным является предварительное исследование крови для оценки статуса витамина Д и расчет дозировки для коррекции дефицита или недостаточности. При тяжелом дефиците, при ожирении, или выраженном остеопорозе дозы витамина могут достигать 9-12 тысяч МЕ ежедневно. Но такие рекомендации должен давать доктор. Если в настоящий момент не удается пройти лабораторные исследования рекомендуется прием 4000 МЕ ежедневно в течение 6 месяцев. Впоследствии можно перейти на поддерживающие дозировки 1000-2000 МЕ.

В заключение хотелось бы подчеркнуть: не стоит дожидаться наступления пожилого возраста для того, чтобы начать усердную борьбу с остеопорозом. Профилактика этого опасного состояния начинается буквально в младенческом возрасте и продолжается всю жизнь. Ее слагаемые просты и доступны каждому:

сбалансированная диета, продукты, богатые кальцием и витамином D, а также жирами, необходимыми для их усвоения;
прием добавок с витамином D и кальцием;
физическая активность (ходьба, упражнения);
поддержание здоровья эндокринной системы, своевременное лечение возникающих нарушений.

Прием добавок с витамином D — важная часть профилактики остеопороза, а при уже развившемся заболевании — обязательное дополнение антирезорбтивной терапии.

Литература:

Значение витамина D в терапии остеопороза // И. С. Дыдыкина, П. С. Дыдыкина, О. Г. Алексеева, ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А. Насоновой» РАМН, Москва // Эффективная фармакотерапия. Ревматология, травматология и ортопедия. № 2 (52)
Российское общество эндокринологов, Клинические рекомендации. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика, 2015

Источник

Остеопороз

Остеопороз – это прогрессирующее заболевание скелета, при котором уменьшается плотность костей, повышается их хрупкость и повышается риск переломов.

На начальных стадиях он может протекать бессимптомно и часто диагностируется только после перелома при незначительной травме.

Заболеванию больше всего подвержены пожилые женщины.

Лечениеостеопороза состоит в лекарственной терапии, направленной на сохранение костной массы и стимуляцию образования новой костной ткани, в приеме препаратов кальция и витамина D, в выполнении комплекса специальных упражнений.

Первичный остеопороз, вторичный остеопороз.

На ранних стадиях остеопороз обычно протекает бессимптомно. С прогрессированием заболевания могут появляться следующие признаки.

Ноющие боли в костях из-за переломов при микротравмах или при отсутствии очевидной травмы. При движении боль может усиливаться. Часто происходят переломы костей грудного и поясничного отделов позвоночника, бедер, запястий.
- Переломы костей грудного и поясничного отделов позвоночника приводят к острой боли, локализованной в поврежденной области. Множественные переломы тел позвонков могут пвызывать кифоз (искривление, сутулость) грудного отдела позвоночника с одновременным усилением шейного лордоза («вдовий горб»), при этом появляются хронические ноющие боли в спине.
- При переломах бедра возникает боль в бедре, отдающая в колено, пах, ягодицы.
- При переломах костей рук появляется ноющая боль и ограничивается диапазон движений поврежденной кости.
Боль может сопровождаться мышечными спазмами, усиливающимися при движении.
Если переломы не являются множественными, острая боль обычно проходит через 4-6 недель. При множественных переломах она иногда сохраняется в течение нескольких месяцев или постоянно.
Уменьшение роста пациента.

Общая информация о заболевании

Остеопороз – это прогрессирующее заболевание скелета, при котором уменьшается плотность костей, они становятся более хрупкими, повышается риск переломов.

Остеопороз на начальных стадиях может протекать бессимптомно и часто диагностируется только после перелома при незначительной травме.

Заболеванию больше всего подвержены женщины пожилого возраста.

В норме костная ткань постоянно обновляется, при этом сохраняется баланс между формированием новой ткани и разрушением старой, то есть между процессами отложения и вымывания кальция. Активность остеобластов (клеток, отвечающих за образование костной ткани) и остеокластов (клеток, разрушающих костную ткань), всасывание кальция в кишечнике, степень выведения его с мочой регулируется паратиреоидным гормоном, кальцитонином, эстрогенами, витамином D и др.

Название

Где вырабатывается

Влияние на содержание кальция в костях

В околощитовидных железах – небольших органах, расположенных на шее сбоку от щитовидных желез

В щитовидной железе и околощитовидных железах

В яичниках у женщин и в яичках у мужчин; в надпочечниках у обоих полов

Поступает с пищей, образуется под воздействием ультрафиолетового излучения

В яичках у мужчин, яичниках у женщин, в надпочечниках у обоих полов

В молодом возрасте скорость образования новой костной ткани превышает скорость разрушения старой, в итоге происходит рост костей. Как правило, этот процесс завершается в 20 лет, когда достигается наибольшая костная масса, объем которой на 80 % зависит от генетических факторов. В 20-30 лет объем костной массы остается постоянным, после чего процесс образования новой костной ткани замедляется.

При остеопорозе существующая костная ткань разрушается быстрее, чем формируется новая. Если организм не обладает достаточным запасом костной массы, плотность костей уменьшается, они становятся хрупкими. Переломы могут происходить даже при микротравмах, при незначительных падениях.

Осложнения остеопороза не только вызывают сильную боль, но также могут приводить к инвалидности и к смерти.

Остеопороз бывает первичным и вторичным.

1. Первичный остеопороз составляет более 95 % случаев. Он может быть нескольких типов.

Идиопатический остеопороз является редким заболеванием, встречается у детей и у людей молодого возраста.
Остеопороз I типа (постменопаузальный) развивается в 50-75 лет, в 6 раз чаще у женщин, чем у мужчин. Он связан с дефицитом гормонов эстрогенов, отвечающих за формирование новой костной ткани. При данном типе остеопороза чаще всего случаются переломы позвонков и запястий.
Остеопороз II типа встречается, как правило, после 70 лет, у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин. Он развивается постепенно и связан со снижением концентрации кальция и витамина D. Часто приводит к переломам бедра, таза и позвонков.

У пожилых женщин остеопорозы I и II типа часто сочетаются.

2. Вторичный остеопороз составляет менее 5 % случаев заболевания. Риск его развития могут увеличивать различные врождённые заболевания, дефицит или избыток гормонов, недостаточное поступление с пищей питательных веществ, хронические заболевания, алкоголизм, курение, беременность и др.

Генетические заболевания
Почечная гиперкальциурия
Муковисцидоз
Болезнь Гоше
Гликогенозы
Синдром Марфана
Несовершенный остеогенез
Гемохроматоз
Эндокринные заболевания
Гипертиреоз
Сахарный диабет
Синдром Кушинга
Надпочечниковая недостаточность
Дефицит эстрогенов
Гиперпаратиреоз
Гипогонадизм
Воспалительные заболевания
Ревматоидный артрит
Системная красная волчанка
Состояния дефицита
Дефицит кальция
Дефицит магния
Белковая недостаточность
Дефицит витамина D
Целиакия
Недоедание
Мальабсорбция (нарушение всасывания питательных веществ)
Гематологические и опухолевые расстройства
Гемохроматоз
Гемофилия
Лейкемия
Серповидно-клеточная анемия
Рак костей, метастазы в кости
Прием некоторых лекарств (противосудорожных, антипсихотических, антиретровирусных)
Другие факторы
Алкоголизм
Курение
Беременность, лактация
Состояния иммунодефицита
Амилоидоз
Депрессия
Малоподвижный образ жизни
Рассеянный склероз
Хронические заболевания почек, печени

Кто в группе риска?

Женщины.
Люди старше 50 лет.
Лица с наследственной предрасположенностью к развитию заболевания.
Люди астенического телосложения.
Лица со сниженным уровнем эстрогенов.
Женщины с поздним началом менструаций, ранним началом менопаузы; нерожавшие.
Женщины, страдающие аменореей (отсутствием менструаций).
Беременные, кормящие женщины.
Страдающие заболеваниями эндокринной системы.
Употребляющие кальций, витамин D в недостаточном количестве.
Недоедающие; больные анорексией.
Алкоголики.
Курящие.
Ведущие малоподвижный образ жизни.
Больные раком.
Принимающие некоторые лекарства (противосудорожные, системные стероиды, химиотерапевтические препараты, инсулин).
Страдающие депрессией.

Остеопороз может быть заподозрен у любого взрослого человека, перенесшего перелом при минимальной травме. Его нередко выявляют случайно при рентгенологическом исследовании, назначенном по другому поводу. Наиболее надежным методом диагностики остеопороза является определение минеральной плотности костей.

Лабораторные исследования (проводятся в целях определения причин, вызвавших остеопороз)

Общий анализ крови. Уровень гемоглобина и эритроцитов может быть снижен, что указывает на развитие анемии. Исследование мазка крови под микроскопом позволяет выявить изменение формы эритроцитов, характерное для серповидно-клеточной анемии.
Скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Ее значительное повышение бывает признаком миеломной болезни.
Кальций в сыворотке. Повышение уровня кальция может указывать на наличие злокачественной опухоли или повышенную активность околощитовидных желез. Сниженный уровень кальция характерен для остеопороза второго типа.
Кальций в суточной моче. Этот анализ позволяет выявить врождённую почечную гиперкальциурию – состояние, связанное с нарушением выведения кальция почками.
Щелочная фосфатаза – фермент, который в больших количествах содержится в печени, костях и кишечнике.
Магний в сыворотке. Он необходим для нормального кальциевого обмена. Снижение уровня магния может влиять на усвоение организмом кальция.
Витамин D.
Тиреотропный гормон (ТТГ). Изменение его уровня может указывать на нарушение работы щитовидной железы.
Паратиреоидный гормон. Нормальная концентрация этого гормона позволяет исключить патологию околощитовидных желез как причину развития остеопороза.
Железо в сыворотке и ферритин. Значительное снижение уровня этих показателей может указывать на нарушение всасывания питательных веществ в кишечнике.
Тестостерон и свободный тестостерон. Их недостаток также может приводить к развитию остеопороза.
Свободный кортизол в моче вырабатывается надпочечниками и влияет на костный обмен. Его повышенный уровень будет свидетельствовать о его чрезмерной выработке, что характерно для синдрома Иценко-Кушинга.
Электрофорез белков в сыворотке показывает распределение различных групп белков в крови и позволяет исключить миеломную болезнь.
Маркеры костного обмена. Часть из них отражает скорость образования костной ткани (щелочная фосфатаза, N-Остеокальцин), другие – скорость ее разрушения (гидроксипролин, бета-CrossLaps и рyrilinks-D). Они могут использоваться для оценки риска переломов у женщин при климаксе, а также для ранней оценки эффективности лечения остеопороза.

Другие методы исследования

Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА) позволяет точно измерить плотность костей и оценить риск переломов. Наибольшей достоверностью обладает проведение ДРА в поясничном отделе позвоночника и шейки бедренных костей. Рекомендуется для планового проведения всем людям после 65 лет.
Денситометрия – простой способ определения минеральной плотности костей.
Количественная компьютерная томография скелета (ККТ). Еще один метод определения минеральной плотности костей. Она более дорогостояща, чем ДРА, и сопровождается более значительным облучением пациента.
Ультразвуковое исследование скелета (УЗИ). Его точность ткани ниже, чем у ДРА. Тем не менее оно часто используется при плановых медицинских осмотрах в силу своей небольшой стоиомсти.
Рентгенологическое исследование костей. Проводится для оценки целостности скелета при подозрениях на перелом.
Биопсия – взятие образца костной ткани для исследования его под микроскопом. Исследование проводится в диагностически сложных случаях и позволяет поставить диагноз «злокачественная опухоль костей».

Целью лечения при остеопорозе является предовтвращение переломов и уменьшение болей. Для этого рекомендуется изменение образа жизни пациента, назначаются препараты кальция и витамина D, а также препараты, способствующие сохранению костной массы.

Изменение образа жизни подразумевает выполнение упражнений, повышающих силу мышц, прекращение курения, снижение употребления кофеина и алкоголя.
Пациентам с остеопорозом показан регулярный прием препаратов кальция и витамина D.
Лекарственные препараты
Бифосфонаты. Как правило, назначаются в первую очередь. Механизм их действия основан на снижении активности остеокластов (клеток, отвечающих за разрушение костной ткани).
Кальцитонин лосося. Также уменьшает активность остеокластов. Его внутривенное введение уменьшает боли при переломах. Для длительного применения используется назальный спрей.
Эстрогены. Препараты женских половых гормонов, способные замедлить процесс снижения плотности костей и уменьшить риск переломов. Они особенно эффективны для женщин в первые 4-6 лет после наступления менопаузы.
Паратиреоидный гормон. Единственный препарат, стимулирующий образование костной ткани. Обычно используется при высоком риске переломов у пациентов, плохо переносящих другие препараты.

Главное – достаточное употребление кальция. Норма — 1000-1200 мг в день. Источники кальция: нежирные молочные продукты, петрушка, укроп, консервированные сардины, кунжут, мак. При необходимости назначаются препараты кальция.
Достаточное употребление витамина D, который способствует усвоению кальция. Как правило, люди получают его, находясь под солнечными лучами. При необходимости назначаются препараты витамина D.
Регулярные физические упражнения. Они позволят укрепить кости и мышцы, поддерживающие скелет.
Отказ от курения, умеренность в употреблении алкоголя.
Предотвращение падений (как правило, это актуально для пожилых людей) – ношение обуви на плоской нескользящей подошве. Также следует обезопасить квартиру от электрических проводов, ковриков, о которые можно споткнуться.

Рекомендуемые анализы

Литература

Dan L. Longo, Dennis L. Kasper, J. Larry Jameson, Anthony S. Fauci, Harrison’s principles of internal medicine (18th ed.). New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2011.
Corey Foster, Neville F. Mistry, Parvin F. Peddi, Shivak Sharma, The Washington Manual of Medical Therapeuticts (33th ed.). Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia, 2010.

Источник