Обезвреживание токсических веществ витамин с

X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум — 2018

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ПРЕВРАЩЕНИИ КСЕНОБИОТИКОВ

Ксенобиотики– это чужеродные для организма химические соединения, в том числе лекарственные вещества, которые попадая в окружающую среду в значительных количествах, могут вызывать в живых организмах нарушения биохимических и физиологических процессов, структурных компонентов на молекулярно-генетическом, клеточном и организменном уровнях.

Лекарственные средства относятся к факультативным гепатотоксинам. Проверка на гепатотоксичность-важный аспект в изучении новых препаратов. По статистическим данным, у 7% людей, получающих лекарственные средства, развиваются медикаментозные поражения печени. Около 2% желтух у госпитализированных больных вызваны лекарствами.

Печень подвергается воздействию лекарственных веществ в значительно более высокой концентрации, чем другие органы. Это особенно существенно при приеме препаратов внутрь, когда, всосавшись в желудочно-кишечном тракте, они, прежде чем попасть в общий кровоток, поступают по системе воротной вены в печень.

Основным органом биотрансформации лекарствнных веществ является печень. Различают реакции метаболизма I и II фазы.

I фаза. Микросомальное окисление

РЕАКЦИИ I ФАЗЫ включают реакции окисления, восстановления и гидролиза. Эти реакции вводят или демаскируют функциональные группы, такие как: гидроксильная (-ОН), амино (-NН), карбоксильная (-СООН) или тиоловая, (-SН). Продукты реакции I фазы обычно более и менее фармакологически активны, чем исходные соединения. Самым важным типом реакции I фазы является цитохром Р-450-зависимое окисление, результатом которого является введение или демаскирование гидроксильной группы. II фаза. Реакции конъюгации

В результате конъюгации происходит частичная инактивация, а также повышается растворимость и как следствие — усиливается выведение образовавшихся продуктов. Эти реакции включают: конъюгацию с глюкуроновой и серной кислотами, глутатионом, аминокислотами, ацетилирование и метилирование.

Глюкуронидная конъюгация. Реакцию катализирует глюкуронилтрансфераза, коферментом является активная форма глюкуроновой кислоты — уридин-дифосфоглюкуроновая кислота (УДФ-глюкуроновая кислота). В реакцию вступают спирты, фенолы, карбоновые кислоты, тиолы и амины. Из эндогенных субстратов можно отметить билирубин, стероидные гормоны, витамин D. Примером реакции может служить образование фенилглюкуронида

Сульфатная конъюгация. Реакцию катализирует сульфотрансфераза. В качестве активной формы сульфата выступает З-фосфоаденозин-5-фосфосульфат (ФАФС). Субстратами чаще всего служат спирты и фенолы, реже — аминосоединения. В качестве примера реакции можно привести конъюгацию индоксила, который образуется в результате гидроксилирования индола(см. 33.5.1., реакции гидроксилирования ароматических соединений): Продукт этой реакции в виде калиевой соли (животный индикан) выводится почками. Определение содержания индикана в моче может быть использовано для оценки интенсивности процессов гниения белков в кишечнике.

Ацетильная конъюгация. Ацетилированием называют присоединение к молекуле ксенобиотика или его метаболита остатка уксусной кислоты. Ацетилированию подвергаются вещества, содержащие свободную аминогруппу (алифатические и ароматические амины, аминокислоты, гидразины, гидразиды). Из эндогенных субстратов можно упомянуть аминосахара (глюкозамин, галактозамин) и биогенные амины.

Катализируют реакции ацетилирования ферменты ацетилтрансферазы, донором ацетильной группы является ацетил-КоА. Пример реакции — ацетилирование изониазида (изоникотиноилгидразида).

Метильная конъюгация (метилирование). Реакции метилирования (присоединения метильной группы) катализируют ферменты метилтрансферазы или трансметилазы. Донором метильной группы является активная форма аминокислоты метионина — S-аденозилметионин. Метилирование характерно для некоторых эндогенных субстратов (гуанидинацетат, норадреналин, фосфатидилэтаноламин). Субстратами для метилтрансфераз служат фенолы, тиолы и амины. Пример реакции — метилирование гистамина. Метилирование ксенобиотиков по сравнению с другими реакциями конъюгации имеет одну особенность. В результате присоединения метильной группы продукт реакции не становится более гидрофильным. Тем не менее метильная конъюгация выполняет важную роль, так как в результате метилирования устраняются чрезвычайно реакционноспособные SH- и NН-группы.

Пептидная конъюгация — взаимодействие ксенобиотиков или их метаболитов с аминокислотами (глицин, глутамин, таурин и др.) при помощи пептидных (амидных) связей. Особенность этой разновидности конъюгации заключается в том, что ксенобиотик вступает в реакцию в активной форме (в других типах конъюгации активируется биомолекула). Пептидная конъюгация характерна для соединений, содержащих карбоксильные группы. Примером может служить конъюгация бензойной кислоты с глицином, в результате чего образуется гиппуровая кислота.

Ферментные системы, реализующие I и II фазы метаболизма, обычно анатомически разобщены, то есть локализуются в разных субклеточных органеллах, например, ацетилирование происходит в цитозольном пространстве и в митохондриях, большинство видов окисления — в микросомах.

Биотрансформация ЛС может также происходить в ЖКТ, легких, коже, почках.

Через печень проходит 20% сердечного выброса крови, поэтому:

1 — лекарственные средства могут вызывать прямое повреждающее действие на печень или иным образом воздействовать на ее функцию;

2 — заболевания печени отражаются на фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных средств, что в большинстве случаев приводит к повышению токсичности ЛС.

Острые повреждения печени лекарственными веществами могут быть различными в зависимости от:

Механизма их действия

Например, одни лекарства по химическому составу могут быть антигенами, другие, являясь химически активными веществами, вступают в химические соединения с белками организма, превращаются в полноценные антигены и, наконец, некоторые могут служить протоплазматическими ядами.

Факторы риска для лекарственных повреждений печени.

1. Заболевания печени. При печеночном заболевании повышается чувствительность церебральных рецепторов к препаратам, особенно к седативным.

2. Возраст и пол. Лекарственные реакции печени редки у детей, за исключением случайных передозировок. У ребенка с передозировкой парацетамола намного меньше повреждение печени, чем у взрослого с эквивалентной концентрацией парацетамола в сыворотке. С возрастом печень более подвержена риску. Печеночные лекарственные гепатиты более часты у женщин.

3. Избыточное или недостаточное питание. Ожирению часто сопутствует стеатоз печени. При недостаточности питания снижается содержание альбуминов в крови, глутатиона в печени, что способствует проявлению гепатотоксичности лекарственных средств.

4. Наследственность. Генетический полиморфизм возникает в случаях мутантных аллелей, которые влияют на структуру и количество синтезируемых энзимов. Это ведет к индивидуальным особенностям биотрансформации лекарств. Экспрессия изоферментов цитохрома Р-450 в печени различных людей варьирует в широких пределах. Часто имеют место случаи избыточной экспресси одних изоформ и недостаточность — других. Так, дефицит изофермента 2D6 цитохрома Р-450 (CYP 2D6), наблюдаемый у 7-8% африканцев, кавказцев и у 1-3% азиатов, является причиной высокого риска проявления у этих людей гепатотоксического действия пергексилина. В противоположность этому избыточная экспрессия GYP 2D6 предрасполагает к проявлению гепатотоксичности хлорпромазина. Недостаточность систем ацетилирования, связанная с неполной экспрессией N-аце-тилтрансферазы второго типа (NAT2), что наблюдается у 40% кавказцев и 20% азиатов, способствует проявлению токсического действия гидралазина и сульфонамидов. В этой ситуации преимущественным путем метаболизма этих препаратов становятся реакции окисления с образованием токсических реактивных метаболитов.

Другим генетическим фактором, предрасполагающим к повышенной гепатотоксичности лекарств, является дефицит систем детоксикации реактивных метаболитов. Так, недостаточность глугатион-синтетазной активности является фактором риска проявления токсического действия парацетамола. Недостаточность пока еще не охарактеризованных систем детоксикации реактивных метаболитов ответственна за проявления гепатотоксического действия галотана, дифенина, кар-бамазепина, сульфонамидов. Генетические различия системы HLA также являются риск-факторами, модулирующими гепатотоксичность лекарств. Так, HLA фенотип А11 предрасполагает к проявлению гепатотоксичности галотана и трициклических антидепрессантов; фенотип DR6 — риск-фактор гепатотоксического действия хлорпромазина и нитрофуранов. Генетическими дефектами, очевидно, объясняются идиосинкразические печеночные лекарственные реакции, когда поражается только небольшое число больных, получающих лекарство.

5. Сопутствующие заболевания, в частности, алкоголизм.

Для каждого человека характерен свой метаболизм лекарственных веществ, отличающийся от такового других людей. Индивидуальные особенности зависят от генетических факторов, возраста, пола, функциональных возможностей печени, характера питания больного и сопутствующей фармакотерапии.

Литература 1. Буторова Л.И., Калинин А.В., Логинов А.Ф. Лекарственные поражения печени: Учебно-методическое пособие. ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова», 2010. 64 с.

2. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В.Метаболизм Лекарственных Средств. Научные Основы Персонализированной Медицины, М.:»Гэотар- Медиа»2008 – 234с.

3. Биохимия: под ред. Северина Е.С. М.: ГЭОТАР.- Мед. 2003.

Источник

Как устроена система детоксикации?

Токсины, которые присутствуют в нашем организме, имеют различное происхождение. Одни поступают извне, другие образуются в ходе нормального метаболизма в организме. Основными экзогенными источниками являются воздух, которым дышит человек, потребляемая пища и вода, лекарственные препараты. По статистике более 75 000 синтетических химических веществ, среди которых — лекарственные препараты, канцерогенные вещества химической природы, пестициды и гербициды, выхлопные газы и прочее, воздействуют на организм современного человека, и все они проходят через систему детоксикации.

Продукты, которые образуются в результате пищеварения, энергетического обмена, регенерации тканей и превращений гормонов, побочные продукты жизнедеятельности микроорганизмов — составляют эндогенный пул токсинов. До 90 % веществ, образующихся внутри организма, требуют детоксикации. Это нейромедиаторы и гормоны, эйкозаноиды, жирные кислоты и ретиноиды.

В процессе филогенеза сформировалась система, которая отвечает за процесс преобразования и удаления потенциально вредных продуктов, тем самым, обеспечивая химическую резистентность и постоянство внутренней среды организма.

Система детоксикации — это слаженная работа нескольких систем сразу:

иммунная система крови: белки и форменные элементы;
очищающая система печени;
система экскреторных органов: желудочно-кишечный тракт, почки, легкие, кожа.

В процессе работы происходит обезвреживание токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения (ксенобиотиков). На процесс преобразования или биотрансформации веществ влияет не только тип токсикантов, но и индивидуальные особенности человека. Они включают возраст, пол, наличие сопутствующих заболеваний и дефицитных состояний, генетическую предрасположенность, диетические предпочтения, факторы окружающей среды (домашняя среда и профессиональные факторы), принимаемые лекарства.

Ферменты реакций биотрансформации встречаются во многих тканях тела, но сосредоточены в печени, являющейся основным детоксицирующим органом. Другие ткани включают почки, легкие, кишечник и кожа.

Обезвреживание и выведение ксенобиотиков в организме проходит в несколько стадий:

1 стадия — обезвреживание ксенобиотика и перевод его в форму, удобную для выведения из организма.
Для этого печень переводит ксенобиотики в водорастворимые соединения, обладающие меньшей молекулярной массой. Эти вещества легче, чем исходное вещество, выводятся из организма экскреторными органами.

Метаболизм в печени протекает в две фазы с участием ферментов:

1 фаза. Гидроксилирование

Ферменты фазы I нейтрализуют химические вещества, преобразовывают в промежуточные соединения, которые затем обрабатываются ферментами Фазы II.

Ферментная система фазы I в основном состоит из супергенного семейства цитохрома P450 (CYP или CYP450). «P» обозначает пигмент и «450» — длина волны поглощения света. Фаза I представлена группой ферментов, представленной 50–100 ферментами цитохрома. Столь большое разнообразие обусловлено тем, что организм сталкивается с большим количеством токсинов. В дополнение к детоксикации, цитохромы принимают участие в процессах синтеза стероидов, холестерина и витамина D.

Фаза I добавляет или раскрывает реакционноспособную группу токсина, делая его более полярным, однако не полностью растворимым в воде. Образующиеся промежуточные токсины, могут быть химически активными (реактивные промежуточные метаболиты и/или активные формы кислорода) и, следовательно, более токсичными. Фаза I реакции состоит из окисления, восстановления, дегалогенирования и гидролиза. Во всех реакциях участвует кислород.

Активность цитохромных ферментов может отличаться из-за генетических полиморфизмов. С клинической точки зрения, различия могут иметь серьезные последствия при назначении фармацевтических препаратов, биологических и пищевых добавок.

Большинство токсинов должны пройти вторую фазу, чтобы их структура стала доступной для выведения вместе с мочой или желчью.

2 фаза. Реакция конъюгации и синтеза

Фаза детоксикации II включает 6 видов реакций:

конъюгация с участием глютатиона;
конъюгация с участием аминокислот;
метилирование;
сульфатирование;
ацетилирование;
глюкуронизация.

Все эти реакции требуют энергии АТФ и кофакторов для нормального протекания.

2 стадия — выведение токсина из организма через почки, печень, желудок, кишечник, легкие, потовые железы, сальные железы.

Активность ферментов, участвующих в детоксикации, либо индуцируется, либо ингибируется рядом факторов, которые включают генетику, диету, токсины окружающей среды, лекарства и состояние питания.

Некоторые вещества могут вызывать повышенную регуляцию ферментов фазы I без соответствующей повышенной активации ферментов фазы II. Если ферменты фазы I активируются или индуцируются без увеличения активности фазы II, результатом будет увеличение окислительного стресса из-за того, что промежуточные метаболиты могут быть более токсичными, чем исходное соединение, которое активировало ферменты фазы I. Примером этого являются полициклические углеводороды из сигаретного дыма, которые индуцируют CYP₁A_2. Другим примером является препарат фенобарбитал, который индуцирует CYP₂B₆.

Вещества, которые индуцируют фазу I:

лекарственные препараты: фенобарбитал, стероиды, сульфаниламиды; никотин, алкоголь;
продукты питания: капуста брокколи, высокобелковая диета,
экологические токсины: выхлопные газы, пары краски, диоксиды, пестициды; мясо, приготовленное на углях;
питательные вещества: см. список ниже.

Вещества, которые индуцируют фазу II(специфические питательные вещества для фазы II (индукторы и ингибиторы)):

Конъюгация глутатиона — глутатион, витамин B₆, ацетилцистеин. Семейство индукторов — брассика, укроп, тмин;
Аминокислотная конъюгация — глицин. Индукторы — глицин;
Метилирование — S-аденозил-метионин. Индукторы — липотропные питательные вещества — холин, метионин, бетаин, фолиевая кислота, витамин В12;
Сульфатирование — цистеин, метионин, молибден. Индукторы — цистеин, метионин, таурин;
Ацетилирование — ацетил-КоА, витамин В₅;
Глюкуронидация — глюкуроновая кислота (индукторы — рыбий жир).

Семейство Брассика (брокколи, обычная и брюссельская капуста) стимулируют фазу I и фазу II одновременно.
Ингибиторы детоксикации

Ферментные системы Фазы I и Фазы II могут быть ингибированы несколькими механизмами, которые включают лекарства, продукты питания, дефицит питательных веществ и растительные препараты. Примером пищи, вызывающей угнетение детоксикации, является грейпфрут, который подавляет CYP₃A₄.

Вещества, которые ингибируют Фазу I:

лекарственные препараты: бензодиазепины левомицетин, тетурам, силибор, антигистаминные препараты, блокаторы секреции желудочного сока;
продукты питания: грейпфрут (нарингенин), куркумин (также стимулирует фазу II);
дисбиоз кишечника.

Вещества, которые ингибируют Фазу II:

Конъюгация глутатиона. Ингибиторы — дефицит селена, витамина B₁₂, цинка и глутатиона;
Аминокислотная конъюгация. Ингибиторы — низкобелковая диета;
Метилирование — S-аденозил-метионин. Ингибиторы — дефицит витамина B₁₂ или фолиевой кислоты;
Сульфатирование. Ингибиторы — НПВП, дефицит молибдена, тартразин (желтый пищевой краситель);
Ацетилирование. Ингибиторы — дефицит витаминов В₂, В₅ или С;
Глюкуронидация. Ингибиторы — пробеницид, аспирин.

Процесс детоксикации чрезвычайно сложен. Взаимодействие между Фазой I и Фазой II, а также биохимическая уникальность человека является наиболее значимыми факторами при оценке способности к детоксикации. Оптимальное здоровье требует баланса между всеми фазами процесса, а также должной работы желудочно-кишечного тракта.

Источник