Нуклеиновые кислоты для здоровья
Нуклеиновые кислоты представляют собой высокомолекулярные линейные гетерополимеры, мономерами которых являются нуклеотиды. Нуклеотиды в свою очередь состоят из азотистых оснований, пентозы (рибозы или дезоксирибозы) и остатка фосфорной кислоты. Азотистые основания нуклеиновых кислот относятся к классам пиримидинов и пуринов. Пиримидиновые основания являются производными пиримидина, имеющего в составе своей молекулы одно кольцо.
Главная функция нуклеиновых кислот в организме — поддерживать и стимулировать процессы активации и обновления клеток всех тканей и органов. В настоящее время существует несколько групп препаратов на основе нуклеиновых кислот: «Ферровир», «Полидан», «Натрия нуклеоспермат», «Плацентес-интерго», «Дезокстнат» и др. Наиболее известным препаратом является «Деринат» — натриевая соль низкомолекулярной нативной ДНК, полученной из молок лососевых рыб. «Нуклеинат натрия» — является препаратом микробного происхождения и представляет собой смесь натриевых солей нуклеиновых кислот, получаемую гидролизом дрожжей с последующей очисткой. Препарат может быть назначен при различных заболеваниях, сопровождающихся снижением защитной функции иммунитета. «Ридостин» — препарат рибонуклеиновых кислот, полученный из лизата дрожжей – используется в качестве иммуномодулятора, интерфероногена, противовирусное, противомикробное, противоопухолевое действие.
Синтетические полинуклеотиды представляют собой искусственно синтезированные РНК. Лекарственные средства способны моделировать первичный и повторный иммунные ответы, индуцировать интерфероногенез и противоопухолевый иммунитет. Синтетические препараты ДНК и РНК различного происхождения в настоящее время считаются, несомненно, перспективными терапевтическими и иммуномоделирующими агентами, так как имеют широкий спектр общебиологических эффектов.
Источник
Синтетические нуклеиновые кислоты в лечении психоневрологических заболеваний
Опубликовано чт, 18/07/2019 — 13:12
Концепция использования нуклеиновых кислот в качестве лекарств сложилась в 70-х годах прошлого века ондовременно с разработкой методов синтеза ДНК и РНК-олигонуклеотидов. Синтетические нуклеиновые кислоты обладают способностью специфически связываться с последовательностью РНК-мессенджера (мРНК) и контролировать экспрессию любого гена. Поскольку эти олигонуклеотиды были комплементарны мРНК смысловой цепи, они стали известны как ASO.
Вторая технология для подавления экспрессии генов появилась 20 лет спустя с открытием того , что дуплексные РНК могут блокировать экспрессию генов в клетках человека через путь интерференции РНК. Дуплексные РНК могут быть мощными регуляторными агентами и имеют большие перспективы в качестве платформы для разработки лекарств.
Большинство лекарств представляют собой небольшие молекулы и имеют молекулярную массу менее 500 Да. Маленькие молекулы эффективны при нацеливании на активный сайт фермента или сайт связывания лиганда в рецепторе, потому что они могут плотно вписаться в молекулярные карманы и эффективно блокировать ключевые функции, например , рецептора. Однако некоторые белки имеют множество функций или не имеют соответствующих им связывающих карманов, способных образовывать адекватные взаимодействия. В других случаях недостаток белка является проблемой. Для этих заболеваний использование малых молекул иногда будет проблематичным, поскольку нет четкого обоснования того, почему маленькая молекула должна увеличивать экспрессию или активность определенного гена.
Потенциал ASO в плане их развития в качестве лекарств был сразу очевиден. Однако , исследователи столкнулись с серьезными препятствиями. Синтетические олигонуклеотиды — это крупные (3000 Да), сильно отрицательно заряженные молекулы, которые мало похожи на традиционные лекарства. Кроме того, нуклеиновые кислоты подвержены деградации нуклеазами и могут вызывать иммунный ответ. Синтез олигонуклеотида требует десятков химических стадий, каждая из которых должна быть почти идеально эффективной. Наконец, химический состав ASO необходимо оптимизировать для обеспечения эффективного распознавания мишеней внутри клеток.
Коммерческое развитие проекток ASO началось в 80-х годах прошлого века и характеризовалось многократными колебаниями между оптимизмом и разочарованием, потому что клинические исследования показали определенную перспективу и затем исчезли , когда результаты 3 были опубликованы. Одно из соединений — фомивирсен, было одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 1998 году для лечения цитомегаловирусного ретинита после внутриглазного введения. Ещеодин препарат — ломитапид был направлен на экспрессию аполипопротеина В, тем самым снижая уровень холестерина и добился позитивных результатов при системном введенияи пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Синтетические олигонуклеотиды химически модифицируют в целях улучшения биораспределения, фармакокинетики и эффективности своего эффекта внутри клеток. Как правило, ASO имеют фосфоротиоатные связи между нуклеотидами. Эти связи повышают устойчивость к расщеплению нуклеазой и увеличивают биодоступность за счет улучшения связывания с сывороточными белками. Чтобы увеличить сродство связывания с РНК-мишенями, большинство ASO модифицированы в 2 ‘положении рибозы. Блокированная нуклеиновая кислота и аналогичные нуклеотиды нуклеиновой кислоты с мостиковыми связями содержат связи между положениями 2 ‘и 4’ рибозы, которые служат для «блокировки» кольца в конформации, которая идеально подходит для связывания. Лучшая аффинность связывания может быть преобразована в более эффективное распознавание последовательностей-мишеней внутри клеток.
В некоторых случаях разрушение РНК и ингибирование экспрессии генов являются желаемыми результатами. В этих случаях используются «гамперы» ASO. Гапмеры представляют собой синтетические ASO, которые содержат фланкирующие области, содержащие 2′-нуклеотидные модификации и центральную часть ДНК. Фланкирующие области усиливают сродство к комплементарным последовательностям. При связывании разрыв ДНК образует гибрид ДНК-РНК, который может рекрутировать РНКазу Н и вызывать расщепление целевой мРНК.
Другое приложение для ASO — перенаправление альтернативного сплайсинга. Для этого применения ASO не требуется рекрутировать РНКазу H. Вместо этого химически модифицированные нуклеотиды распределяются по всему ASO для увеличения аффинности связывания.Соединения разрабатываются так, чтобы быть специфичными для последовательностей вблизи соединений интрон / экзон.
Успешное развитие ASO выиграет от анализа потенциала конкурирующих технологий. Например, ASO могут не быть предпочтительными, если есть ожидание, что конкурирующая малая молекула или антитело могут быть успешно разработаны. Эти более устоявшиеся технологии, вероятно, будут иметь преимущества, по крайней мере, в ближайшей и среднесрочной перспективе. Были проведены исследования, что ASO могут быть перорально биодоступными, но эффективность здесь оказалось низкой. Отсюда следует, что пероральная биодоступность, вероятно, не совсем подходит для текущего состояния технологии ASO. По крайней мере, в ближайшей перспективе ASO незнакомы пациентам, врачам и регулирующим органам. В качестве альтернативы, показания, при которых возможно местное применение, могут потребовать меньшего количества ASO, снижения его стоимости и отделения ASO от воздействия на органы всего организма, то есть снижения вероятности появления системных токсических эффектов и непредвиденных отрицательных результатов. Для неврологии было показано, что интратекальное введение обеспечивает широкое распространение по всей центральной нервной системе. Исследования эффективности ASO, при которых изменения в белковой мишени или биомаркере может быть определено посредством биопсии или взятия крови, обеспечат раннее доказательство того, что ASO взаимодействует с мишенью и вызывает желаемые молекулярные изменения.
Атаксия Фридрейха
Атаксия Фридрейха — это полиорганная болезнь, которая поражает центральную нервную систему, сердце, поджелудочную железу и другие заболевания.
Атаксия Фридрейха вызвана расширенным тринуклеотидным повторением AAG в гене фратаксина ( FXN ). Примечательно, что этот расширенный повтор AAG находится в интроне и вызывает снижение экспрессии белка FXN, даже если он не находится в кодирующей области. Нормальный белок FXN производится, но уровень не является достаточным. Следовательно, методы лечения, которые восстанавливают уровни FXN, предлагают подход к лечению, который нейтрализует основную причину заболевания.
Как может мутация с интроном, которая обычно сплайсируется из зрелой мРНК перед трансляцией белка, снижать экспрессию белка? Наиболее вероятный механизм включает связывание расширенного тринуклеотидного повтора AAG с хромосомной ДНК посредством образования R-петли, в которой мутантная РНК распознает соответствующую последовательность ДНК путем спаривания оснований Уотсона-Крика. Это связывание препятствует транскрипции в локусе FXN , снижает продукцию РНК и приводит к снижению уровня белка FXN.
Напрашивается вывод, что олигонуклеотиды, которые блокируют расширенный повтор, могут предотвратить образование R-петли и освободить разрыв при транскрипции. Исследователями предлагаются дуплексные РНК или ASO, дополняющие повтор AAG. Оба подхода привели к увеличению экспрессии РНК и белка. Уровни белка FXN были аналогичны уровням, наблюдаемым в клетках дикого типа. Исследование показало, что синтетические нуклеиновые кислоты могут быть использованы для восстановления уровней FXN, обеспечивая отправную точку для терапевтического эффекта. Эти данные предполагают, что механизм действия ASO или дуплексных РНК включает в себя связывание с расширенным повтором и физическое предотвращение его ассоциирования хромосомной ДНК с образованием критической структуры R-петли.
«Антисмысловые олигонуклеотиды» ( ASO) эффективно ингибируют экспрессию генов в печени и центральной нервной системе. Использование их для лечения широкого спектра тканей, необходимых для полного лечения атаксии Фридрейха, потребует более сильнодействующих соединений и более эффективных стратегий доставки олигонуклеотидов во все пораженные ткани.
Спинальная мышечная атрофия
Спинальная мышечная атрофия является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся мышечной атрофией и параличом. Это наиболее частая генетическая причина смерти у детей, затрагивающая спинномозговые нейроны ствола мозга и двигательные нейроны.Спинальная мышечная атрофия вызвана мутацией в гене мотонейрона выживания 1 ( SMN1 ), который снижает уровень активного белка SMN1. У людей также есть второй ген SMN , SMN2 , но этот ген имеет мутацию C to T в экзоне 7, которая влияет на сплайсинг и приводит к нестабильной изоформе. Если бы эту проблему сплайсинга можно было исправить, ген SMN2 мог бы вырабатывать активный белок и облегчать симптомы атрофии мышц позвоночника.
«Антисмысловые олигонуклеотиды» ( ASO) могут влиять на альтернативный сплайсинг, блокируя ключевые последовательности, которые регулируют действие белков-сплайсинговых факторов. «Антисмысловые олигонуклеотиды», которые нацелены на интрон 7 в пределах SMN2, могут увеличивать включение экзона 7 и продукцию функционального белка SMN. Эта коррекция сплайсинга увеличивает белок SMN в моторных нейронах и купирует симптомы у модельных мышей с мышечной атрофией позвоночника. Недавно были опубликованы данные клинических испытаний фазы 1 для корректирующего сплайсинг ASO — нусинерсена (nusinersen), и они выглядят многообещающими.
Источник
Нуклеиновые кислоты — важная составляющая часть всех живых организмов на Земле. Диэнай — доступный и эффективный источник нуклеотидов.
Мы знаем, что весь живой мир, человек, растения, животные, состоят из органических веществ.
Это белки (основное структурное вещество клетки), жиры (из них строятся мембраны клеток, это долгосрочный запас энергии), углеводы (главный источник энергии).
Но самая важная органическая группа — это нуклеиновые кислоты, они содержат информацию, как работать клетке, как строить программу жизни.
НАШ ОРГАНИЗМ СОСТОИТ ИЗ КЛЕТОК
Тело человека содержит примерно десять в тринадцатой степени клеток. У всех клеток принципиально одинаковое строение. Это очень маленькая живая частица, видна только в микроскоп. Каждая клетка имеет ядро и органоиды. Но все клетки работают по-разному, у всех клеток свои функции. Из клеток одного вида формируются определенные ткани, например, клетки мышц формируют мышечную ткань, клетки костей — костную ткань.
Основным веществом каждой клетки являются белки. Они выполняют массу функций в клетках и, главное, обеспечивают структуру клетки. Разновидностей белков очень много, например, ферменты, гормоны, транспортные, регуляторные, защитные белки и т.д. Белки — это крупные молекулы, их называют еще пептиды или полипептиды. Они строятся из аминокислот.
В природе известно всего 20 аминокислот, в живых организмах они соединяются в различной последовательности и из них можно построить 2 432 902 008 176 640 000 видов белков. Подсчитано, в теле человека 100 000 различных видов белковых молекул. Белки имеют очень сложную структуру, несколько уровней, могут образовать цепь или спираль. Примеры белков — инсулин (гормон) имеет в составе 51 аминокислоту, сложнее строение гемоглобина -140-160 аминокислотных остатков, сложный белок коллаген, из которого состоит хрящевая и костная ткань. Белки входят в состав мембран клеток.
Жизнь — это способ существования белковых молекул. Белки непрерывно синтезируются в клетках, но в каждом виде клеток синтезируются свои белки, потому что каждая клетка выполняет свою функцию. Нервная клетка знает какие белки синтезировать ей, у клетки печени совсем другие функции и другие белки.
Становится вопрос, как же клетка узнает «кто она» и «какие белки» ей синтезировать, какие функции ей выполнять? Как раз, информация о строении белков и какие функции выполнять клетке, закодирована с помощью органического соединения -полимера, которое называется нуклеиновой кислотой.
В каждой клеточке есть ядро, оно содержит набор хромосом, основу которых составляют огромные молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты ДНК. Если одну хромосому вытянуть в длину, она составит 5 сантиметров. ДНК отвечает за хранение, перенос и передачу по наследству информации о строении белков. Благодаря ДНК, каждая клетка знает «кто она» и какие белки ей синтезировать.
ОТКРЫТИЕ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ
Нуклеиновые кислоты были открыты в середине Х1Х века Фридериком Мишером (1844-1895гг). Ф.Мишер исследовал лейкоциты гноя и получил вещество с необычными свойствами, которое не растворяется в спирте (значит не жир) и не разлагается под действием протеолитических ферментов (значит не белки). Мишер открыл новое вещество, которое назвал нуклеином, потому что оно содержится в ядре (нуклеос- ядро). Позже Мишер исследовал молоки Рейнского лосося, потому что клетки молок лосося содержат огромные ядра, на 90% состоящие из ДНК. Что такое молоки? Это сперматозоиды и они почти полностью состоят из клеток ДНК, потому что они должны донести информацию до потомства.
Это самый благоприятный материал для производства ДНК, именно поэтому в состав биомодуля «Диэнай» входят нуклеиновые кислоты, выделенные из молок лосоевых рыб.
После открытия нуклеиновых кислот в 1868 году прошло почти 100 лет, и только в 1953 году было полностью исследовано строение ДНК, из чего она состоит и как она помещается в маленькое ядро клетки.
СТРОЕНИЕ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ
Нуклеиновая кислота — это биологический полимер, состоит из мономеров, повторяющихся «кирпичиков»- нуклеотидов. Позже выяснилось, что нуклеотид имеет сложное строение и состоит из азотистого основания, пятиуглеродного сахара и фосфорной кислоты. В природе существует только 4 вида нуклеотидов. Нуклеотиды связываются между собой химическими связями и формируют нуклеотидную нить. Потом 2 нити соединяются между собой в определенном порядке и получается огромная молекула дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
В природе существует другой вид нуклеиновой кислоты- это РНК рибонуклеиновоая кислота, состоит из одной нити нуклеотидов. Она служит для переноса информации в места сборки белков. И еще есть мононуклеотид АТФ- важнейший аккумулятор энергии в клетке.
Теперь мы поняли, насколько важна роль нуклеиновых кислот в нашей жизни. Нуклеотиды универсальны, ДНК и РНК -разные. В различных сочетаниях четырех нуклеотидов- «кирпичиков» зашифрована информация о строении всех растений, животных и человека. У каждого вида растений, животных своя последовательность нуклеотидов, свой набор хромосом. У человека 46 хромосом. У шимпанзе 48 хромосом.
КАК РАБОТАЮТ ДНК И РНК?
В определенной клетке определенный участок ДНК как бы расплетается из двойной спирали, происходит синтез информационной РНК копии, РНК переходит в клеточку и осуществляется синтез белка.
Молекулярная масса молекулы ДНК — всего полинуклеотида составляет более 600 тыс. Дальтон, и именно такая масса несет генетическую информацию. В нашей композиции «Диэнай» содержатся олигонуклеотиды, это очень короткие участки ДНК до 30 единиц нуклеотидов. Моно- и олигонуклеотиды не несут генетическую информацию, т.к. имеют молекулярную массу всего 500-1000 Дальтон. Генетическая информация сохраняется при молекулярной массе более 600 тыс.Дальтон.
Для получения биомодуля «Диэнай С» используются молоки лососевых рыб, очень богатые ДНК. Сначала они очищаются от каркасного белка с помощью специальных ферментов протеаз, затем они «нарезаются» на короткие фрагменты олигонуклеотиды. Получается фрагментированная ДНК.
ЗАЧЕМ НУЖНА ФРАГМЕНТИРОВАННАЯ ДНК?
Оказывается, короткие цепочки ДНК очень необходимы, чтобы клетки вовремя обновлялись, ткани хорошо работали. Из науки генетики известен клеточный цикл. Когда клеточка зародилась, прежде чем начать работать, она удваивает свой набор хромосом, и тогда живет дальше, выполняя свои функции для чего она предназначена, и ждет сигнала к обновлению. Когда поступает такой сигнал, клеточка делится без проблем.
А как ДНК удвоится, если нет строительного материала- нуклеотидов? Деление клетки не произойдет.
Свободные нуклеотиды — не только необходимое условие для обновления клеток, но и стимулирующий фактор, помогающий клеткам созревать. Таким образом, новые клетки образуются только в присутствии свободных нуклеотидов, а т.к. клетки обновляются постоянно, то и нуклеотиды нам нужны постоянно.
Конечно, все клетки обновляются с разной скоростью, но такие как клетки крови, клетки иммунной системы слизистых оболочек, клетки печени обновляются чаще других. Для поддержания здоровья требуется своевременное обновление клеток, и потребность в нуклеотидах особенно возрастает при хронических заболениях. Дефицит нуклеиновых кислот начинает формироваться с 30-40 лет (при болезнях раньше).
С 1892 года нуклеиновые кислоты стали использовать для лечения тяжелых заболеваний: системной волчанки, туберкулеза, холеры, сибирской язвы. Врачи не имели тогда антибиотиков, поэтому использовали нуклеиновую кислоту, чтобы организм сам справлялся с болезнью, тогда можно было уповать только на силы собственного организма.
В настоящее время на основе нуклеиновых кислот создано много лекарств, но они имеют низкую биодоступность, их можно использовать только внутримышечно или внутривенно.
ОТКУДА НАШ ОРГАНИЗМ ПОЛУЧАЕТ НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ?
Конечно, источником нуклеотидов является пища: молоко, яйцо, икра красная. Но нуклеиновые кислоты перевариваются в ЖКТ пищеварительными ферментами до простых веществ. Эти простые вещества поступают в кровь, а клеточкам опять приходится собирать простой нуклеотид, а затем из них — цепочки олигонуклеотидов. В детстве эти процессы протекают достаточно быстро, но с возрастом обменные процессы угасают, и собирать нуклеотиды все труднее.
Тем не менее, существует еще один источник нуклеотидов- это рядом разрушенные клетки.Здесь опять возникает опасность, потому что могут попасть дефектные клетки нуклеотидов — мутированные. Поэтому дефицит нуклеиновых кислот может стать риском развития онкологии.
Поэтому препараты линейки ДИЭНАЙ являются лучшим фармакологическим источником нуклеиновых кислот, поскольку олигонуклеотиды обработаны с помощью AXIS-технологии , таким образом спрятаны от ферментов ЖКТ, от внутренней иммунной системы, и фрагменты нуклеиновых кислот непосредственно попадают в кровь. И используются всеми клетками для обновления.
Почему происходит дефицит нуклеиновых кислот?
1) Недостаточное поступление с пищей;
2) имеются частые хронические заболевания ЖКТ;
3) воздействие на генетический материал токсинов, свободных радикалов.
С возрастом — еще уменьшается содержание низкомолекулярной ДНК.
Применяя одновременно с Тромбовазимом в профилактической дозировке, вы быстрее восстанавливаете свое здоровье и возвращаетесь к активной жизни.
Источник