Надн является производным витамина

Никотиновая кислота (НК) (ниацин) уменьшает содержание в плазме крови ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП и ЛППП. Уровень триглицеридов начинает снижаться раньше (через 1-4 дня), чем холестерина (на 5-7-й день). Кислота никотиновая угнетает липолиз в жировой ткани (благодаря активации фосфодиэстеразы уменьшается содержание цАМФ, что понижает активность внутриклеточной липазы). При этом содержание в крови жирных кислот и их поступление к печени снижаются. Естественно, это сказывается на биосинтезе триглицеридов и ЛПОНП2. Содержание ЛПОНП и ЛПНП в плазме уменьшается. При длительном применении кислота никотиновая повышает уровень ЛПВП. Основными показаниями к назначению этого ЛС являются гипертриглицеридемия, умеренно повышенный уровень ХС ЛПНП и гипоальфалипопротеинемия. В клинической практике применяют саму НК, ее производные (аципимокс) и формы с медленным высвобождением лекарственного вещества. В США используется фиксированная комбинация НК и ловастатина.

Механизм действия

Механизм действия НК связан с ингибированием липолиза в адипоцитах. В результате чего происходит снижение поступления в печень свободных жирных кислот, которые являются субстратом для синтеза ЛПОНП. Таким образом, НК влияет на обмен липидов за счет ингибирования в печени продукции ЛПОНП, что приводит к снижению уровня ХС ЛПНП. Повышение уровня ХС ЛПВП (в основном за счет фракции ЛПВП₂) на фоне применения НК максимально. Возможно и относительное повышение уровня ХС ЛПВП за счет уменьшения пула частиц насыщенных ТГ. Прием НК в суточной дозе 3,0—6,0 г приводит к снижению уровней общего ХС и ХС ЛПНП на 10—20%; ТГ — на 20—80%, ЛП- а — на 30% и повышению уровня ХС ЛПВП на 25—50%. Формы с замедленным высвобождением НК несколько лучше переносятся, но менее эффективны. Повышение уровня ХС ЛПВП зависит от исходной концентрации этого липопротеида в крови; этот эффект максимален при нормальном уровне ХС ЛПВП. Снижение уровня ЛП- а зависит от дозы и достигает 36—40%. Снижение уровня ТГ проявляется в первые 1—4 дня, а уровней общего ХС и ХС ЛПНП — гораздо позднее (после 3— 5 нед лечения НК). При применении высоких доз НК отмечается развитие рефрактерности.

Плейотропные эффекты НК связаны с периферической вазодилатацией, которая в основном проявляется в кожных сосудах, а не в артериях мелкого и среднего калибра. Дилатация кожных сосудов — следствие выброса простагландинов (простациклин, простагландин D₂). Кроме того, НК является витамином группы В (никотинамид — дериват НК) и применяется для профилактики и лечения авитаминоза. Ниацин способен увеличивать выработку гистамина и повышать моторику желудка. НК также активирует фибринолитическую систему. В больших дозах НК снижает экскрецию мочевой кислоты (может спровоцировать приступ подагры) и ухудшает толерантность к глюкозе.

Фармакокинетика

НК хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро абсорбируется — примерно 60—76% от принятой дозы. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30—60 мин после приема обычных форм НК и через 4—5 ч после приема форм с замедленным высвобождением НК. До 90% принятого внутрь ЛС выделяются с мочой, как в неизменном виде, так и в виде метаболитов. Клиническое действие НК более выражено у женщин, чем у мужчин, ввиду половых различий в метаболизме этого ЛС. Как витамин НК назначают в дозах 1— 5 мг/сут. Для получения гиполипидемического эффекта требуются гораздо более высокие дозы.

Место в терапии

Применение НК в терапии и кардиологии показано при лечении I, III, IV и V типов дислипидемий, изолированной гипоальфалипопротеинемии (снижение уровня ХС ЛПВП). НК может успешно применяться при смешанной ГЛП с умеренным повышением уровня общего ХС плазмы, особенно если при этом концентрация ХС ЛПВП снижена. При выраженной гиперхолестеринемии НК может быть назначена с аспирином, нитратами, β- блокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента при лечении больных со стабильной стенокардией напряжения и сопутствующем повышении уровня ХС ЛПНП более 130 мг/дл (3,4 ммоль/л). НК показана при лечении больных с дислипидемией и атеросклерозом нижних конечностей. Для повышения уровня ХС ЛПВП достаточно ежедневного приема 1 г НК. Для воздействия на другие фракции липопротеидов требуются гораздо более высокие дозы 4—6 г/сут.

Переносимость и побочные эффекты

Применение кислоты никотиновой ограничивают ее побочные эффекты – гиперемия кожи, зуд, рвота, диарея, дисфункция печени, чувство жара. Покраснение кожи и чувство жара могут проявляться настолько сильно, что способны вызвать артериальную гипотонию и обмороки. Побочные действия на печень проявляются повышением активности аминотрансфераз (у 3—5% больных), в отдельных случаях развитием печеночной недостаточности. Неблагоприятные метаболические побочные эффекты включают ухудшение углеводного обмена (у 10% пациентов), гиперурикемию (у 5—10% пациентов), вплоть до обострения подагры. Миопатия встречается нечасто на фоне монотерапии НК, но развивается гораздо чаще при комбинированной терапии со статинами и фибратами.

Другие побочные эффекты, включая обострение язвенной болезни желудка, наджелудочковые аритмии, абдоминальный дискомфорт, наблюдаются у 20% пациентов. На фоне лечения НК нередко возникают кожные побочные эффекты — сухость, ихтиоз и acantosis nigricans. Кроме того, у НК описаны такие побочные эффекты, как головокружение, головная боль (у 4—11% пациентов), мигрень, астения, повышенная нервная возбудимость, панические эпизоды, тошнота, рвота, холестаз, токсическая амблиопия, двоение в глазах, ослабление и потеря центрального зрения, импотенция.. Для снижения выраженности побочного действия кислоты никотиновой синтезированы ее малорастворимые соли, эфиры, амиды, медленно гидролизующиеся до кислоты, но длительно поддерживающие определенный ее уровень в крови. Наиболее эффективными из них оказались пиридилкарбинол (роникол), холексамин.

Кроме того, нашли применение такие производные кислоты никотиновой, как ксантинола никотинат и инозитолникотинат, а также более точного выполнения больными назначенной схемы лечения – рекомендовано размельчить таблетку НК перед употреблением и принимать ЛС только с пищей. НК в лекарственной форме с замедленным высвобождением лекарственного вещества принимают в дозе 1—2 г в 2—3 приема. Для снижения риска гепатотоксического действия, при длительном лечении НК применяют в малых дозах. Аципимокс принимают в дозах 750— 1200 мг/сут. Для улучшения переносимости рекомендовано за 30 мин до приема НК выпить таблетку ацетилсалициловой кислоты или ибупрофена, что предотвращает появления чувства жара и покраснения. Кроме того, для сведения к минимуму побочных эффектов НК нельзя принимать горячие напитки, алкоголь и горячий душ. Улучшению переносимости НК и ее производных способствует медленный подбор дозы с 0,25—0,5 г до 4—6 г с интервалом 1 нед.

До назначения НК в качестве гиполипидемического средства следует активно использовать все немедикаментозные методы нормализации уровня. Перед назначением НК необходимо оценить липидный спектр крови, проводить анализы для оценки активности ферментов печени и тщательно контролировать эти показатели в течение всего периода лечения. Если в течение 6 мес не удается достичь желаемых показателей липидного обмена, НК следует отменить. Если после отмены НК ввиду повышения активности аминотрансфераз печени остается гиперферментемия, следует провести биопсию печени для исключения токсического гепатоза. НК необходимо использовать с осторожностью у лиц, злоупотребляющих алкоголем, у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда, у получающих вазоактивные ЛС — нитраты, антагонисты кальция и β-блокаторы.

Противопоказания и предостережения

Лечение НК противопоказано при язве желудка, желудочных кровотечениях в анамнезе. Особую осторожность при назначении следует соблюдать, если в анамнезе у пациента имеются указания на рабдомиолиз, болезни печени, нестабильную стенокардию, геморрагический диатез. Относительными противопоказаниями к назначению НК служат артериальная гипотония, подагра, сахарный диабет 2-го типа. Формы с замедленным высвобождением НК не должны назначаться людям моложе 18 лет, а комбинированные ЛС, содержащий НК и статины — лицам моложе 21 года.

Механизм действия

Источник

НИКОТИНАМИДАДЕНИНДИНУКЛЕОТИД

Никотинамидадениндинуклеотид [НАД, NAD + , NADH; син.: дифосфопиридиннуклеотид, ДПН, устар.— кофермент I, KoI, козимаза, кодегидр(оген)аза I] — кофермент, присутствующий во всех живых клетках и входящий, наряду с никотинамидадениндинуклеотидфосфатом [НАДФ, NADP+, NADPH; син.: трифосфопиридиннуклеотид, ТПН, устар.— кофермент II (KoII), фосфокозимаза, кодегидр-(оген)аза II], в состав ферментов группы дегидрогеназ, катализирующих важнейшие окислительно-восстановительные реакции энергетического и пластического обмена. Наиболее важная биол, функция никотин-амидных коферментов, т. е. НАД и НАДФ, заключается в их способности переносить электроны и протоны от окисляющихся субстратов к кислороду в процессе клеточного дыхания (см. Окисление биологическое). Определение скорости восстановления или окисления никотинамидных коферментов имеет большое значение в биохимии и медицине, т. к. позволяет определить активность многих НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ, а также других важнейших ферментов в сопряженных системах с использованием дегидрогеназ, что при целом ряде заболеваний имеет существенное диагностическое значение.

НАД был открыт в 1905 г. в дрожжевом соке англ. биохимиками Харденом (A. Harden) и Янгом (W. Young), а НАДФ обнаружен в 1931 г. в крови лошади. Впервые НАД и НАДФ были выделены и идентифицированы О. Варбургом и X. Эйлер-Хельпином; структура НАДФ установлена в 1934 г., а НАД — в 1936 г.

Молекула НАД представляет собой своеобразный динуклеотид, построенный из аденинрибонуклеотида и никотинамидрибонуклеотида — каталитически активной группировки. Оба нуклеотида соединены фосфо-ангидридным мостиком. НАДФ отличается от НАД наличием третьего остатка фосфорной к-ты в положении 2′ рибозы аденилового нуклеотида.

Каталитической активностью обладают только так наз. (3-изомеры обоих динуклеотидов, в к-рых пуриновое и никотинамидное ядра пространственно сближены.

Окисленные формы никотинамидных коферментов, обозначаемые соответственно НАД+ и НАДФ+, довольно устойчивы в кислых и неустойчивы в щелочных р-рах (особенно при нагревании), а восстановленные формы (НАД* H и НАДФ-H) относительно устойчивы в щелочных и быстро разрушаются в кислых р-рах. Различная устойчивость коферментов в кислой и щелочной средах используется при раздельном определении их окисленных и восстановленных форм.

Основным источником для препаративного получения НАД являются пекарские дрожжи, а НАДФ — печень овец или свиней. Выделение НАД+ и НАДФ+ состоит из экстрагирования теплой водой суспензии дрожжей или гомогената животных тканей, осаждения солями серебра или ртути и хроматографии на ионообменных смолах. Восстановленные формы коферментов получают путем хим. или ферментативного восстановления их окисленных форм.

Содержание окисленных и восстановленных форм НАД и НАДФ и соотношение между ними в разных тканях млекопитающих весьма различно. В большинстве тканей НАД присутствует в значительно больших количествах, чем НАДФ. В нормально функционирующей клетке окисленная форма НАД всегда преобладает над восстановленной, тогда как НАДФ присутствует в основном в восстановленной форме. Нуклеотидные коферменты обнаружены во всех клеточных фракциях; в печени их содержание особенно высоко в растворимой фракции (цитозоле). Содержание никотинамидных коферментов, соотношение между их окисленными и восстановленными формами, а также соотношение между содержанием НАД и НАДФ являются показателями активности процессов метаболизма в тканях, в известной мере характеризующими их функц, состояние. В эмбриональной мышце содержание НАД значительно ниже, а НАДФ — выше, чем в мышцах взрослого животного. При атрофии мышц после денервацип наблюдается снижение содержания НАД и повышение содержания НАДФ. При кислородной недостаточности отмечается снижение содержания окисленных форм НАД и НАДФ. В тренированных мышцах величина отношения НАД+ / НАД-H после 10-минутной нагрузки выше, чем в нетренированных. Факторы, вызывающие нейрогенную дистрофию, приводят к снижению количества НАД+ и повышению количества НАДФ-H в миокарде и мозге экспериментальных животных.

Окислительно — восстановительные реакции, катализируемые дегидрогеназами и протекающие с участием НАД или НАДФ, могут быть изображены в виде уравнения: АН2 -f-+ НАД(Ф)+ ^А + НАД(Ф) • H + -j- Н+ (где АН2 — восстановленная, а А — окисленная форма субстрата) и сводятся к обратимому переносу двух восстановительных эквивалентов от субстрата к окисленной форме никотинамидного кофермента. При этом один эквивалент присутствует в восстановленном коферменте в виде атома водорода, а другой — в виде электрона (катион второго атома водорода переходит в среду в виде свободного H + -иона). В результате этого при восстановлении НАД(Ф) реакция р-ра смещается в кислую сторону, а при окислении— в щелочную. При восстановлении кофермента водород и электрон (в виде гидрид-иона; :Н“) переносятся в четвертое положение пиридинового кольца; ферментативное присоединение, а также отщепление водорода происходит стереоспецифич-но — над или под плоскостью этого кольца, в зависимости от специфичности соответствующей дегидрогеназы.

НАД-зависимые дегидрогеназы участвуют преимущественно в катаболических процессах (напр., в процессе клеточного дыхания), а НАДФ-зависимые в анаболических процессах (напр., в восстановительных биосинтетических реакциях). Обнаружено ок. 349 НАД(Ф)-зависймых оксидоредуктаз, обычно специфичных либо в отношении НАД [митохондриальная изоцитратдегидроге-наза, глицеральдегидфосфатдегидро-геназа, дигпдролипоилдегидрогеназа, лактатдегидрогеназа (см.), алкогольдигидрогеназа (см.), малатдегидрогеназа (см.) и др.], либо в отношении НАДФ (цитоплазматическая изоцитратдегидрогеназа, глюкозо-б-фосфат—дегидрогеназа и др.), и лишь немногие ферменты (напр., нек-рые глутаматдегидрогеназы) могут использовать как НАД+, так и НАДФ+ . Связь никотинамидных коферментов с белковой частью фермента часто (но не всегда) является легко диссоциирующей; в таких случаях НАД и НАДФ осуществляют роль подвижных промежуточных переносчиков водорода, объединяющих и связывающих между собой различные окислительно-восстановительные акты.

Принимая водород непосредственно от субстратов (углеводов, аминокислот, жирных к-т и т. д.) и передавая их переносчикам с более высоким окислительно-восстановительным потенциалом (во многих случаях флавопротеидам), НАД является первым звеном в цепи переносчиков водорода в процессе биол, окисления. Стандартный окислительно-восстановительный потенциал Е\ пары НАД (Ф)+ /НАД (Ф)-Н равен — 0,32 в. Окисление молекулы НАД-H в дыхательной цепи позволяет накопить в процессе дыхательного фосфорилирования (см.) три молекулы АТФ; при этом водород окисляется молекулярным кислородом до воды: НАД • H -4-

+ Н+ + 1/2 02-> НАД+ + Н20.

НАД осуществляет также перенос водорода между различными окисляющимися и восстанавливающимися субстратами (напр., в процессе гликолиза, при превращении тестостерона в андростерон и т. д.).

Окисление НАДФ-H происходит гл. обр. в процессах восстановительных биосинтезов: при синтезе жирных к-т, углеводов (напр., в темновых реакциях фотосинтеза), при восстановительном аминировании а-кетоглутаровой к-ты и т. д. Прямое окисление НАДФ* H в дыхательной цепи возможно при действии специфической НАДФ-цитохромредуктазы. Непрямое окисление НАДФ- II в дыхательной цепи может осуществляться после переноса водорода на НАД+ трансдегидрогеназами, катализирующими обратимую реакцию НАД. H + НАДФ+ ^НАД + НАДФ-H.

Восстановленные молекулы НАДФ образуются гл. обр. при окислении в цитоплазме глюкозо-6-фосфата в пентозном цикле, при окислении малата до пирувата и CO2 малатдегидрогеназой, а также при фото-восстановлении в световых реакциях фотосинтеза.

Биосинтез НАД и НАДФ осуществляется многоферментной системой, пространственно разобщенной в клеточных структурах. В большинстве тканей НАД синтезируется как из никотинамида, так и из никотиновой кислоты (см.). В печени и в почках содержатся ферментные системы, способные осуществлять синтез никотинамида из триптофана и дальнейшие стадии синтеза НАД. Образование НАДФ происходит путем фосфорилирования НАД за счет непосредственного переноса фосфатного остатка от АТФ, катализируемого НАД-киназой (КФ 2.7.1.23). Нарушение биосинтеза НАД происходит при недостаточности витамина РР (ниацина), являющегося предшественником этого кофермента. Расщепление никотинамидных коферментов осуществляется несколькими ферментными системами, включающими НАД-гликогидролазу (КФ 3.2. 2.5), пирофосфатазу (КФ 3.6.1.1), НАД-пирофосфорилазу (КФ 2.7.7.1), аденозиндезаминазу (КФ 3.5.4.4), щелочную фосфатазу (КФ 3.1.3.1) и др.

Для количественного определения никотинамидных коферментов используют несколько методов. Наиболее распространен спектрофотометрический метод (см. Спектрофотометрия), основанный на том, что для окисленных форм этих коферментов характерны интенсивная полоса поглощения при 260 нм и отсутствие поглощения в более длинноволновой области спектра, восстановление же НАД и НАДФ сопровождается появлением полосы поглощения с максимумом при 340 нм. Определение НАД и НАДФ флюориметрическим методом (см. Флюориметрия) является наиболее чувствительным (позволяет определять эти коферменты в концентрации 10

8 М); оно основано на том, что восстановленные никотинамидные коферменты, в отличие от их окисленных форм, флюоресцируют, давая при возбуждении их светом с длиной волны 340 нм максимум флюоресценции при 480 нм. Метод pH-метрии (см. Потенциометрическое титрование) сводится к измерению величины pH среды, к-рая изменяется при восстановлении или окислении коферментов.

Источник