Фуникулярный миелоз
Фуникулярный миелоз — повреждение спинного мозга, которое может развиваться при дефиците витамина В12. Чаще всего сопровождается пернициозной анемией. Заболевание вызывает расстройства глубокой чувствительности, психическими расстройствами.
Диагноз устанавливается на основании данных об уровне В12 в крови, по данным неврологического, гематологического и гастроэнтерологического обследований. Лечение заключается в восстановлении оптимального уровня витамина В12, коррекция пищевого рациона с увеличением продуктов, содержащих В12. Прогноз заболевания благоприятный.
Общая информация
Развитие фуникулярного миелоза обусловлено процессами разрушения в задних и боковых канатиках спинного мозга с одновременным нарастанием дефицита цианокобаламина — авитаминоза В12. Недостаточность витамина В12 провоцирует появление злокачественной пернициозной анемии, которая зачастую сопровождает фуникулярный миелоз. Впервые дует двух заболеваний был описан Лихтгеймом в 1887 году.
Фуникулярный миелоз регистрируется у пациентов разных возрастных групп, однако большинство случаев приходятся на возраст после 40 лет — примерно 90% клинических случаев. Развитие патологии наступает в следствие, как экзогенного авитаминоза В12, вызываемого дефицитом цианокобаламина в продуктах питания, так и при эндогенной недостаточности В12, развивающейся при расстройстве всасывания в желудочно-кишечном тракте.
Практически в половине случаев заболевание фуникулярным миелозом вызывает у больного иммунные патологии, проявляющиеся развитием атрофического гастрита, формированием специфических антител к внутреннему фактору Касла. Учитывая развитие сопутствующих патологических состояний, изучением фуникулярного миелоза занимаются специалисты в области неврологии, гастроэнтерологии, иммунологии.
Факторы развития фуникулярного миелоза
Развитие эндогенной недостаточности витамина В12 наступает вследствие полного отсутствия в ежедневном питании продуктов, содержащих цианокобаламин: мяса, рыбы, молочных продуктов. Авитаминоз В12 является результатом анорексии, длительного голодания или неполноценного рациона, которые приводят и к развитию алиментарной дистрофии.
При эндогенной недостаточности витамина В12 происходит нарушение всасывания цианокобаламина. Нормальное всасывание требует преобразования витамина В12 в легкоусвояемую форму. Это становится возможным, если желудок обеспечивает синтез гастромукопротеид — внутренний фактор Касла.
Продуцирование внутреннего фактора Касла значительно снижается после перенесенных операциях на желудке — частичной резекции или гастрэктомии, при опухолях желудка, ахилии. Все перечисленные состояния вызывают расстройство всасывания цианокобаламина, а далее — фуникулярный миелоз.
Причиной нарушения всасывания витамина В12 наблюдается при патологических состояниях кишечника, которые сопровождаются синдромом мальабсорбции. К таким заболеваниям относятся болезнь Крона, энтерит туберкулезного происхождения, спру, болезнь Уиппла, целиакия, пострезекционный синдром короткой кишки.
При оперативном лечении дивертикулеза кишечника, дифиллоботриоза в ходе формирования энтероанастомоза образуется слепая петля кишечника, в которой с избытком накапливается кишечная флора. Она может усиленно поглощать цианокобаламин и препятствовать его всасыванию ворсинками кишечника.
Причины возникновения изменений в спинном мозге, которые влекут за собой развитие фуникулярного миелоза на сегодняшний день достаточно не изучены. Существует теория о нарушении выработки ферментов метионинсинтазы, метилмалонил-КоА-мутазы, которые принимают участие в синтезе миелина и образовании миелиновой оболочки нервных волокон.
При изучении фуникулярного миелоза выявляется демиелинизация волокон, находящихся в задних и боковых столбах спинного мозга. Следует заметить, что демиелинизирующие признаки ярче выражены в задних столбах в зонах чувствительности Голля и Бурдаха.
Проводящие пути пирамидальной, спинномозжечковой, спиноталамической активности, проходящие в боковых столбах, также подвергаются демиелинизации. При обследовании зрительных нервов у некоторых больных тоже могут выявляться участки демиелинизации.
Клиническая картина фуникулярного миелоза
Заболевание характеризуется появлением сенсорно-двигательных нарушений и психических отклонений. Первыми симптомами фуникулярного миелоза становятся парестезии, проявления общей слабости. Нарушения чувствительности могут выражаться ощущениями покалывания, периодического онемения, мурашек на коже, чувства жара в пальцах рук и ног, переходящего на плечи, грудь, живот.
Первой страдает мышечно-суставная чувствительность, а затем — вибрационная. Как результат, формируется сенситивная атаксия с проявлениями двигательной дискоординации, нестабильности, шаткости при ходьбе.
С дальнейшим развитием заболевания больные отмечают выраженную слабость в нижних конечностях. В начале нижний парапарез имеет спастические проявления, усиление сухожильных рефлексов, мышечный гипертонус и клонус стоп. Однако со временем мышцы слабеют, рефлексы становятся менее выраженными. Парез трансформируется в периферические отделы. Сохранность патологических рефлексов стоп указывает на патологию, протекающую в пирамидном пути.
При запущенном течении заболевания больной может лишиться способности ходить. К прочим нарушениям присоединяются расстройства тазовых органов, которые могут выражаться недержанием мочи, импотенцией, энкопрезом.
Со стороны психики наблюдаются разнообразные расстройства. Больные могут жаловаться на раздражительность, апатию, гиперсомнию, депрессию. Иногда наблюдаются острые психозы.
Нейропатия зрительного нерва проявляется в виде снижения качества зрения с выпадением центрального участка. Для фуникулярного миелоза характерны признаки развивающейся пернициозной анемии — бледность, малиновый язык, глоссит, стоматит, тахикардия, одышка.
Диагностика
Врач должен заподозрить дефицит витамина В12 при сочетании у больного неврологических признаков с явлениями, указывающими на анемию. Чтобы подтвердить диагноз, обязательно выполняют анализ на уровень В12 в крови. К диагностированию подключают гастроэнтеролога и гематолога. Больному предписывают сдачу обязательных анализов:
- клинический анализ крови;
- зондирование желудка с целью изучения секреции;
- гастроскопия;
- исследование на наличие антител к внутреннему фактору Касла;
- обзорная рентгенография кишечника;
- рентгенография для определения пассажа бария.
Назначение магнитно-резонансной томографии позвоночника проводится с целью выявления очагов демиелинизации в структурах спинного мозга. МРТ служит в качестве дифференциальной диагностики для отличия фуникулярного миелоза от компрессионной миелопатии, опухолей позвоночника, миелопатии вертеброгенного характера, образований спинного мозга (опухолей, кист).
Целесообразно выполнение люмбальной пункции для исследования спинномозговой жидкости на признаки инфекционного миелита, гематомиелии. При подозрении на нейросифилис проводится RPR-тестирование. Стернальная пункция необходима для изучения миелограммы при подозрении на гематологические расстройства. Консультация офтальмолога показана при появлении зрительных патологий. Целесообразно проведение визометрического, периметрического и офтальмоскопического обследований.
Лечение
Специфическое лечение направлено на восстановление дефицита цианокобаламина. На первом этапе терапии витамин В12 вводится внутримышечно ежедневно. Через 5-10 дней введение цианокобаламина назначается один раз в неделю. Спустя четыре недели препарат вводят один раз в месяц.
В некоторых случаях требуется выполнение ежемесячных внутримышечных инъекций в течение всей жизни. Обязательно пересматривается рацион больного. В диету вводятся натуральные продукты, богатые витаминами группы В — всевозможные сорта рыбы, говядина, творог, сыр, яйца кур, крабы. Следует отметить, что одновременно с введением витамина В12, выполняется курсовой прием препаратов, содержащих тиамин (В1), пиридоксин (В6).
При недостаточности витамина В12 наблюдается и дефицит фолиевой кислоты. Назначение лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендовано после коррекции уровня цианокобаламина. Если пренебречь данным советом, можно усугубить неврологические проявления.
Рекомендованы лечебные мероприятия, направленные на восстановление оптимальной секреторной функции желудка, устранение расстройств кишечного всасывания. Обязательно уделяется внимание профилактике мочеполовых инфекций. Для реабилитации двигательных и сенсорных функций проводятся курсы массажа, физиотерапии, ЛФК.
Фуникулярный миелоз может протекать в острой или подострой форме. Если не устанавливается верный диагноз, смерть больного может наступить в течение двух лет с момента заболевания. При своевременном, адекватном лечении с использованием препаратов витамина В12 отмечается благоприятный прогноз для больного.
Если пациент начинает получать лечение спустя несколько месяцев с момента появления первых признаков заболевания, можно стабилизировать его состояние, однако нельзя прогнозировать полное восстановление неврологических функций.
Источник
Хронический миелолейкоз
Хронический миелолейкоз — это злокачественное заболевание крови, при котором происходит избыточное образование и нарушение созревания гранулоцитов в костном мозге. Уникальной особенностью данного вида лейкоза является наличие в опухолевых клеток специфического маркера — филадельфийской хромосомы. Она образуется в результате транслокации t(9;22), при которой один фрагмент 22 хромосомы меняется местами с фрагментом девятой хромосомы. В итоге образуется химерный ген, который нарушает процесс деления и созревания клеток миелоидного ряда.
Причины развития хронического миелолейкоза
Причиной развития хронического миелолейкоза является та самая мутация, которая приводит к образованию филадельфийской хромосомы. Ее обнаруживают у 90-95% больных. Но вот что становится причиной ее образования до сих пор неизвестно.
Из эпидемиологических данных известно, что заболевание чаще развивается у пожилых людей, преимущественно мужчин. Дети страдают крайне редко, на их долю приходится около 2% всех случаев хронического миелолейкоза.
Патогенез хронического миелолейкоза
Филадельфийская хромосома является результатом взаимной транслокации между 9 и 22 хромосомами. При этом онкоген ABL из 9 хромосомы переносится на 22 хромосому и присоединяется к гену BCR. В результате образуется гибридный BCR-ABL ген, который регулирует синтез особого онкогенного белка — тирозинкиназы bcr-abl. Этот онкопротеин нарушает процесс клеточного деления, защищает опухолевые клетки от запрограммированной гибели (апоптоза) и нарушает их сцепление со стромой костного мозга, благодаря чему недозревшие клетки выходят в кровяное русло.
Чаще всего хронический миелолейкоз развивается в результате мутации в плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетке, которая располагается в костном мозге, но есть случаи, когда первичный очаг находится в печени или селезенке.
При хроническом миелолейкозе в основном преобладает патология гранулоцитарного ростка, но могут страдать все линии гемопоэза — эритроцитарный росток, моноциты и др. Здоровые стволовые клетки сохраняются и могут давать начало новому кроветворению после проведения химиотерапии.
Стадии хронического миелолейкоза
В течении хронического миелолейкоза выделяют 4 стадии, которые отражают прогрессирование патологии. При этом заболевание может быть выявлено на любой из них.
Хроническая или доклиническая стадия — не имеет клинических симптомов, диагноз можно заподозрить по общему анализу крови, который пациенты могут сдавать либо в рамках диспансеризации, либо по поводу диагностики другого заболевания. В большинстве случаев хронический миелолейкоз выявляется именно на этой стадии.
Фаза акселерации, или стадия прогрессирования. В этот период нарастает количество опухолевых гранулоцитарных клеток, появляются различные симптомы, например, слабость или боли в костях. Объективно отмечается увеличение количества бластов в крови или костном мозге до 15-29%, увеличивается количество базофилов (более 20%), обнаруживается тромбоцитопения или тромбоцитоз (более 1000×10 9 ).
Бластный криз — это фаза, во время которой происходит резкое увеличение количества бластных клеток (больше 30%) и болезнь по своему течению напоминает агрессивный острый лейкоз.
Пациент при этом находится в тяжелом состоянии. Отмечается повышение температуры, упорные инфекции, кровотечения, лейкозные поражения кожи. На этой стадии лейкоз с трудом поддается терапии.
Фазу хронического миелолейкоза обязательно оценивают при постановке диагноза и далее перепроверяют при прогрессировании патологии и необходимости смены лечения.
Симптомы и признаки хронического миелолейкоза
Симптоматика хронического миелолейкоза характеризуется многообразием клинических проявлений и зависит от агрессивности течения и стадии заболевания. В целом может иметься несколько синдромов:
- Синдром опухолевой интоксикации. Проявляется неадекватной текущему состоянию слабостью, потерей веса, снижением аппетита. Может быть повышение температуры, повышенная потливость, зуд кожи, боли в костях.
- Синдром опухолевой пролиферации. Развивается при активном увеличении количества злокачественных клеток, инфильтрирующих печень и селезенку. При этом пациенты отмечают боль и тяжесть в левом боку.
- Анемический синдром — развивается при снижении количества эритроцитов и уровня гемоглобина. Проявляется слабостью, одышкой, повышенной утомляемостью при рутинных физических нагрузках. Может наблюдаться снижение давления, бледность кожи и слизистых, головокружение, тахикардия.
- Нарушения со стороны кровесвертывающей системы — тромбозы и геморрагии (кровотечения). Причиной тромбозов чаще всего оказывается тромбоцитоз (повышение уровня тромбоцитов выше 1000×10 9 /л). При этом могут возникать тромбофлебиты, инфаркты, инсульты. Геморрагические проявления характеризуются увеличением времени кровотечения после травмы, а также образованием петехиальной геморрагической сыпи. Развиваются они на фоне критического снижения уровня тромбоцитов.
Диагностика хронического миелолейкоза
В большинстве случаев хронический миелолейкоз является случайной находкой, которая обнаруживается при обследовании по другому поводу. Заподозрить его можно по общему анализу крови, в частности по увеличению количества лейкоцитов и преобладанию в формуле гранулоцитарного ростка кроветворения. При этом может увеличиваться не только количество нейтрофилов, но и базофилов с эозинофилами. Может быть умеренная анемия или отклонения в количестве тромбоцитов.
Если врач подозревает хронический миелолейкоз, пациента направляют на дальнейшее обследование — пункцию и биопсию костного мозга. Для подтверждения диагноза необходимо проводить стандартное цитогенетическое исследование костного мозга на предмет наличия филадельфийской хромосомы. Исследуется не менее 20 метафаз. При невозможности проведения цитогенетики, прибегают к флюоресцентной in situ гибридизации, с помощью которой выявляют химерный ген. Также определяется экспрессия химерного гена в клетках периферической крови посредством ПЦР. Если типичный транскрипт не обнаруживается, а при этом есть клинико-гематологические признаки хронического миелолейкоза, показано определение более редких мутаций — BCR-ABLp190, р230.
В фазе бластного криза проводят иммунофенотипирование бластных клеток, цитологическое и биохимическое исследование спинномозговой жидкости. При обнаружении хронического миелолейкоза в фазе активации или бластного криза, поиск филадельфийской хромосомы может осуществляться посредством секвенирования генетического материала клеток крови.
Лечение хронического миелолейкоза
На начальном этапе, до получения цитогенетического подтверждения диагноза (как мы уже знаем, хронический миелолейкоз выставляется при наличии филадельфийской хромосомы), назначается симптоматическая терапия гидроксимочевиной. Ее целью является снижение общего уровня лейкоцитов и тромбоцитов. При непереносимости препарата или недостаточном снижении уровня тромбоцитов может применяться анагрелид. Если имеются признаки лейкостаза (энцефалопатия, зрительные нарушения, нарушения работы почек), проводится лейкаферез.
После цитогенетического подтверждения диагноза, назначается специфическая противоопухолевая терапия. Главными препаратами являются ингибиторы тирозинкиназ (ИТК). Дозировка подбирается в зависимости от уровня лейкоцитов. На начальном этапе для профилактики синдрома лизиса опухоли необходима усиленная гидратация (дополнительное введение жидкости в объеме 2-2,5 л/м 2 , если нет противопоказаний со стороны сердечно-сосудистой системы) и назначение аллопуринола.
Целью специфического лечения хронического миелолейкоза является подавление опухолевого клона клеток, снижение риска прогрессирования патологии и продление жизни пациента до значений, сопоставимых с общепопуляционными показателями. С внедрением в практику ИТК эти задачи стали вполне выполнимы и не только позволили повысить общую выживаемость таких больных в несколько раз, но и оказаться от пожизненного приема препаратов и перехода под динамическое наблюдение у пациентов с хорошим молекулярным ответом опухоли.
В настоящее время согласно принятым протоколам лечения, ИТК должны назначаться всем больным с впервые выявленным хроническим миелолейкозом. В основе механизма их действия лежит блокада АТФ-связывающего кармана патологической молекулы BCR-ABL, что лишает этот белок тирозинкиназной активности, которая стимулирует избыточное деление опухолевых клеток. При постоянном приеме ИТК, опухолевый клон подвергается редукции, что дает возможность восстановлению нормального кроветворения.
В России для терапии первой линии зарегистрированы следующие препараты из группы ИТК:
Иматиниб
Иматиниб обладает избирательной активностью в отношении BCR-ABL тирозинкиназы и некоторых других тирозинкиназ. Назначается длительными курсами и должен приниматься ежедневно. Первоначальная дозировка составляет 400 мг в сутки при хронической фазе миелолейкоза, и 600 мг/сут при фазе акселерации или бластном кризе. Дозировка не зависит от роста, пола и массы тела пациента. Препарат выпускается в таблетированной форме или капсулах. Может применяться в амбулаторных условиях. При неудовлетворительном результате терапии, дозировка может быть увеличена, при развитии токсических осложнений — снижена.
Нилотиниб
Нилотиниб — высокоселективный ингибитор BCR-ABL тирозинкиназы. Был разработан на основе молекулы иматиниба и модифицирван для увеличения сродства к BCR-ABL тирозинкиназой. Выпускается в капсулах. Дозировка при терапии хронической фазы составляет 600 мг/сут, при терапии фазы акселерации — 800 мг/сут. Препарат принимают 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов строго натощак, поскольку еда увеличивает биодоступность препарата, что повышает его концентрацию в плазме и может спровоцировать развитие токсических осложнений. При недостаточном терапевтическом эффекте в лечении хронической фазы, возможно увеличение дозировки до 800 мг/сутки. При развитии осложнений, дозу снижают.
Дазатиниб
Дазатиниб обладает активностью ко многим тирозинкиназам, в том числе и к мутантной BCR-ABL. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Выпускается в формах для перорального применения. Рекомендуемая дозировка составляет 100 мг/сутки для хронической фазы и 140 мг/сут для фазы акселерации и бластного криза. При недостаточной эффективности терапии хронической фазы возможно увеличение дозировки до 140 мг/сут. При развитии токсических осложнений ее снижают до 80 мг/сутки.
Босутиниб
Босутиниб — относительно новый препарат, в России зарегистрирован в 2014 году и применяется для терапии второй и последующих линий при непереносимости или неэффективности вышеперечисленных препаратов. Стандартная суточная доза составляет 500 мг, при необходимости может быть увеличена до 600 мг.
Выбор препарата первой линии проводится индивидуально для каждого пациента. При этом учитывается фаза лейкоза, чувствительность опухолевого клона с отдельными мутациями, профиль токсичности каждого препарата и наличие у пациента сопутствующих заболеваний.
Определение спектра мутаций проводится при манифестации патологии с фазу акселерации или бластного криза, либо при неэффективности терапии выбранным препаратом и необходимости смены препарата, поскольку здесь есть вероятность возникновения резистентных клонов. Например, мутации F317L/V, T315A, V299L обуславливают низкую чувствительность к дазатинибу, поэтому его меняют на нилотиниб. Мутации Y253H, E255K/V, F359V/C, наоборот, делают опухолевые клетки резистентными к нилотинибу, поэтому таким пациентам показан дазатиниб.
Мутации E255K/V, G250E, V299L обуславливают устойчивость к босутинибу. Наличие мутации Т3151 определяет устойчивость ко всем видам ИТК, поэтому таким пациентам рекомендуется аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Также возможен вариант терапии понатинибом, но он пока не зарегистрирован в России.
Эффект терапии первой линии может быть отнесен к одной из трех групп:
- Оптимальный ответ. Это хороший результат, который позволяет надеяться на длительный период безрецидивной выживаемости (7-8 и более лет). Критерием достижения оптимального ответа является полный гематологический ответ в течение 3 месяцев, полный цитогенетический ответ в течение 6 месяцев и большой молекулярный ответ в течение 12-18 месяцев.
- Предупреждение. При наличии предупредительных факторов требуется тщательный мониторинг состояния больного и готовность к смене режима лечения. Факторами предупреждения является группа высокого риска хронического миелолейкоза, увеличение более, чем в 10 раз уровня транскрипции мутантного гена, наличие дополнительных хромосомных аномалий в клетках с филадельфийской хромосомой.
- Неудача терапии. Сюда относят прогрессирование заболевания, возникновение новыхмутаций, появление дополнительных хромосомных аномалий в клетках с филадельфийской хромосомой. Требуется смена терапии.
Другие методы лечения хронического миелолейкоза
Трансплантация донорских стволовых клеток показана пациентам с неэффективностью терапии второй линии и пациентам с мутацией T315I. Пациентам с непереносимостью ИТК и невозможностью проведения трансплантации возможно лечение с помощью гидроксимочевины, интерферонов и цитостатиков.
Прогноз и профилактика хронического миелолейкоза
Специфических методов профилактики не существует, поскольку неизвестны причины, из-за которых образуются мутации, вызывающие хронический миелолейкоз. Что касается прогноза, то здесь все зависит от возраста больного, ответа на лечение и возможности проведения аллогенной трансплантации. В целом ситуация довольно благоприятная и позволяет надеяться на продолжительность жизни, сопоставимую с общепопуляционными показателями. У некоторых больных возможно достижение стойкой ремиссии и отказ от пожизненного приема ИТК с регулярным динамическим наблюдением.
В Европейской клинике лечение миелолейкоза соответствует всем современным лечебным протоколам. В сложных случаях, решение принимает консилиум специалистов, а при достижении ремиссии, мы особое внимание уделяем регулярному наблюдению пациента, что также позволяет улучшать результаты лечения.
Источник