Коротченкова химическая технология витаминов

Никотиновая кислота и никотинамид (витамин РР) Никотиновая кислота и никотинамид – были известны еще в прошлом столетии, но к витаминам были отнесены лишь в 1935 году. В первой трети XX века в США свирепствовала странная болезнь. Ее эпицентром были южные штаты. В 1910–1935 гг. ежегодно регистрировали в среднем 170 тыс. случаев заболеваний, десятки американцев умерли от этой болезни. Это заболевание известно под названием пеллагра. Было показано, что пеллагра обусловлена неполноценной малокалорийной пищей. Только в 1937 г. было выяснено, какой витамин отсутствует при пеллагре.

Интересна история открытия витамина PP. В 1933 году немецкий биохимик Варбург в результате кропотливой работы выделил несколько мг кофермента из 200 л лошадиной крови, кофермент содержал совершенно неизвестный компонент. Известны были только брутто-формула и температура плавления неизвестного вещества. Один из сотрудников обратился к справочнику Бейльштейна. Каково было его удивление, когда он обнаружил, что там было точно описано неизвестное соединение. Это был никотинамид, синтезированный в 1878 г. Сам Варбург не догадывался, что он держит в руках лекарство от пеллагры. В 1937 г., другим ученым удалось вылечить пеллагру с помощью никотинамида и никотиновой кислоты. Поэтому никотиновую кислоту назвали витамином РР (в переводе с английского – предохраняет от пеллагры), а сейчас называют ниацином, чтобы не возникали неприятные ассоциации с никотином, ядовитым алкалоидом табака.

В организме кислота никотиновая превращается в амид никотиновой кислоты. Амид никотиновой кислоты участвует в образовании двух важных коферментов: никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ).

Никотинамид частично образуется в организме из триптофана. В организме он обнаруживается в большом количестве в тех органах, где наиболее интенсивно протекают окислительно-восстановительные процессы (в печени, мозге, кишечнике и др.). В настоящее время показана большая роль никотиновой кислоты в функциональной способности коры больших полушарий мозга, ее влияние на процесс внутреннего торможения, особенно у детей. Ее успешно применяют при нарушениях сердечного кровообращения, гипертонической болезни, острых и хронических поражениях печени, атеросклерозе различной локализации, стоматитах, кожных заболеваниях. Помимо функций витамина она обладает также выраженным, но непродолжительным сосудорасширяющим действием. При употреблении может вызывать сосудистые реакции. Применяется никотиновая кислота для витаминизирования пищевых продуктов и сельскохозяйственных кормов для животных.

Строение и свойства:

1. -пиридинкарбоновая кислота:

COOH N Она представляет собой бесцветные иглы, с температурой плавления 234–238 оС.

Кристаллизуется из воды и спирта. Способна сублимироваться, умеренно растворима в воде и спирте, плохо – в органических растворителях.

Обладает амфотерным характером и легко образует соли со щелочами (по –СООН) и четвертичные – с кислотами.

COOH COOH COO

ОН Н3О Она, как и другие пиридинкарбоновые кислоты, способна декарбоксилироваться, но в более жестких условиях, чем — и -пиридинкарбоновые кислоты.

2. Никотинамид:

Представляет собой бесцветные иглы с температурой плавления 131– 132 °С. Растворим в воде 1:1, спирте.

Чтобы отличить никотиновую кислоту от никотинамида, добавляют раствор NaOH и нагревают; в присутствии никотинамида выделяется NH3 – лакмусовая бумага синеет.

Методы синтеза никотиновой кислоты, ее амида и выбор рационального метода для производства Для синтеза никотиновой кислоты могут быть использованы различные виды сырья: пиридин, -пиколин, хинолин, 2-метил-5-этилпиридин. Они могут быть получены либо из природного сырья, либо синтетическим путем.

Впервые она синтезирована из никотина и анабазина:

Методы получения никотиновой кислоты из пиридина через 3пиридинсульфокислоту или 3-бромпиридин и 3-цианопиридин не нашли практического применения вследствие небольших выходов, технологической и экологической сложности процессов.

Синтез из алкилпиридинов.

Никотиновая кислота может быть получена из -пиколина, который является наиболее эффективным с точки зрения расхода окислителей. Источники сырья для его получения (пиколиновая фракция каменноугольной смолы) весьма ограничены. Кроме того, -пиколин в них содержится вместе с -пиколином и 2,6-лутидином в соотношении 3:2:5.

Выделение и очистка -пиколина довольна сложна, а она необходима, т.к.

в противном случае образуется смесь кислот (пиколиновой, изоникотиновой).

Поэтому используют синтетический его заменитель МЭП – 2-метил-5этилпиридин.

Ресурсы -пиколина крайне ограничены:

-пиколин, который содержится в каменноугольной смоле, не может удовлетворить производство никотиновой кислоты. Поэтому проблема сырья может быть решена лишь на базе синтетического сырья.

Большое значение имеет его выбор и методы производства.

Так как никотиновая кислота производится в стране из -пиколиновой фракции, рассмотрим различные методы ее получения на основе -пиколина.

Окисление -пиколина перманганатом калия.

1. Получение никотиновой кислоты:

К 11 % раствору -пиколина в воде постепенно добавляют KMnO4. Выдерживают реакционную массу при температуре 78–80 oC 6–8 часов. MnO2 отфильтровывают. Из маточного раствора отгоняют непрореагировавший — пиколин с водой (90–95 С), упаривают полученный раствор калиевой соли никотиновой кислоты и осветляют углем. Отфильтровывают уголь на друкфильтре. Подкисляют раствор соляной кислотой до рН 3,4–3,5. Выпавший осадок никотиновой кислоты отфильтровывают, промывают водой и получают техническую никотиновую кислоту. Продукт очищают перекристаллизацией ее из воды. Выход ее составляет 70 % в расчете на -пиколин (с учетом переработки маточников).

– освоенность технологии;

– сравнительно высокий выход;

– технологичность процессов;

– невысокая энергоемкость;

– технологическая и экологическая безопасность.

– высокий расход KMnO4 (3,3 т на 1 т никотиновой кислоты);

– трудность реализации непрерывной технологии;

– сложность схемы переработки маточников;

– большое количество отходов MnO2 ( 2,1 т на 1 т);

– трудность механизации и автоматизации процесса;

– высокая себестоимость никотиновой кислоты.

2. Получение никотинамида:

никотиновая кислота аммонийная соль Степень превращения достигает 96 %. Продукт выделяют кристаллизацией из водного аммиака с выходом до 75–80 % (после очистки).

Окисление 30 % азотной кислотой.

Окисление 30 % азотной кислотой реализовано в промышленности в 2-х вариантах: с использованием в качестве сырья -пиколина и МЭП.

-пиколин Выход составляет до 80 %.

N HOOC N

Установлено, что легче отщепляется СО2 в -положении, чем в. Выход технической никотиновой кислоты 75–77 %. В отечественной промышленности использовалась первая схема, за рубежом (США, Италия, Швейцария и др.) – в основном вторая.

– наличие хорошо отработанной технологии с высоким уровнем непрерывности, механизации, автоматизации производства;

– сравнительно высокие выходы и низкая стоимость продукции;

– доступное сырье.

– высокая агрессивность среды с применением HNO3, что требует использования дорогостоящего коррозионноустойчивого оборудования со специальными покрытиями (титан, кобальт или тантал).

– необходимость использования сложных абсорбционных систем для окислов азота, сложных систем для регенерации азотной кислоты, система очистки газовых выбросов;

– большое количество отходов, кислых сточных вод (до 25 м3/т никотиновой кислоты);

– большая потенциальная взрывоопасность процесса.

В настоящее время разработана оригинальная технология производства никотиновой кислоты методом окислительного аммонолиза. В качестве исходного сырья можно использовать наряду с -пиколином и синтетический МЭП, а так же хинолин. Хинолин уже сейчас является гораздо более дешевым и доступным, чем -пиколин. Но технология окисления хинолина недостаточно отработана в отечественной промышленности.

Получение никотиновой кислоты методом окислительного аммонолиза Получение никотиновой кислоты методом окислительного аммонолиза разработано так же в 2-х вариантах с использованием в качестве сырья пиколина и МЭП.

Рассмотрим более подробно производство никотиновой кислоты Схема включает 3 основные стадии:

1. Непосредственно реакцию аммонолиза.

2. Гидролиз продуктов аммонолиза до аммонийной соли никотиновой кислоты и ее выделение.

3. Перекристаллизацию никотиновой кислоты из воды.

Рассмотрим, как проводится аммонолиз. Промышленная установка получения никотиновой кислоты включает три аппаратурных узла, которые соответствуют трем ступеням химических превращений.

Принципиальная схема узла аммонолиза представлена на рис. 1.

Предварительно подогретый в электронагревателе (1) воздух и пары пиколина (он испаряется в специальном испарителе) смешивается в смесителе (2) с перегретыми парами воды, поступающими из аппарата (3) и газообразным аммиаком, а затем с температурой около 350 оС поступают в трубчатую часть контактного аппарата (конвертора 4). Конвертор (4) представляет собой цилиндрический аппарат с внутренними трубками, заполненными неподвижным слоем катализатора (1500 трубок диаметром 21 мм). В качестве катализаторов можно использовать оксид ванадия и различные окислы (Al2O3, SnO2, MoO3, SiO2, TiО2). Оптимальным оказалось применение смеси пентаоксида ванадия и диоксида титана (мольное соотношение 1:16).

Для отвода тепла используется расплав солей NaNO2 и KNO3 (1:1), который подается в межтрубное пространство, и змеевик, в который подается перегретый пар.

Для улучшения теплообмена туда же помещена мешалка с переменной скоростью вращения (200–400 об/мин).

Недостатком конверторов трубчатого типа с неподвижным слоем катализатора является неравномерность температурного поля в зоне реакции, в результате чего часть катализатора фактически не работает, а другая – перегревается. Это вызывает падение выхода. Для выравнивания температурного поля в верхней части трубок используется разбавление таблетированного катализатора брусочками алюминия.

Более совершенны конверторы с гранулированным катализатором в псевдоожиженном слое. В них работает весь катализатор, и создаются условия, позволяющие значительно легче отводить теплоту и лучше поддерживать необходимую температуру для исключения окислительной деструкции сырья и продуктов.

Парогазовая смесь продуктов реакции из конвертора с температурой 360– 380 С охлаждается в пароохладителе (5) и поступает в последовательно соединенные насадочные колонны (скрубберы 6,7), орошаемые водой. Каждая колонна имеет сборник, куда поступают водно-аммиачные растворы продуктов реакции. Часть растворов из сборников (8 и 9) направляют на пароохладитель для охлаждения парогазовой смеси. Абгазы (NH3, H2O, HCN, CO, CO2 и оксиды азота), не поглощенные в колоннах-скрубберах, через каплеотделитель, ловушки и санитарную емкость выбрасывают в атмосферу.

Схема конвертора (контактного аппарата) приведена на рис. 2.

Рис. 2. Схема конвертора (контактного аппарата) Гидролиз проводится в аппарате-гидролизере трубчатого типа или в аппарате, состоящем из пяти секций теплообменников. Дальнейшая обработка полученного водно-аммиачного раствора аммонийной соли никотиновой кислоты включает его частичную упарку, двухступенчатую очистку активированным углем и выделение целевого продукта путем подкисления соляной кислотой (до рН = 3,4–3,5) при охлаждении. Операции очистки никотиновой кислоты осуществляются в стандартном технологическом оборудовании периодическим методом, что является недостатком схемы. Себестоимость производства медицинской никотиновой кислоты из -пиколина меньше, чем при окислении перманганатом калия.

Разработанная технология предусматривает получение никотиновой кислоты для сельского хозяйства путем концентрирования до 20–25 % водноаммиачного раствора аммонийной соли с последующей распылительной сушкой воздухом с температурой 105–107 оС.

Медицинскую никотиновую кислоту получают перекристаллизацией технической никотиновой кислоты из дистиллированной воды с обработкой активированным углем. Осветленный раствор фильтруют от угля, кристаллизуют при 15–20 оС, продукт отфильтровывают на центрифуге, промывают охлажденной водой и сушат.

– использование непрерывных процессов с элементами энерготехнологии;

– применение высокопроизводительных каталитических процессов;

– невысокая коррозионная активность сред и материалов;

– возможность параллельного производства амида никотиновой кислоты из нитрила никотиновой кислоты – основного компонента в составе водноаммиачного раствора продуктов аммонолиза с выходом до 70–75 % на — пиколин;

– относительная сложность аппаратурного оформления;

– высокая энергоемкость производства;

– довольно значительное количество газовых выбросов;

– невысокая селективность;

– большой показатель водоотведения.

Сравнение показывает, что метод окислительного аммонолиза пиколина уже при нынешних оптовых ценах приближается по сырьевым затратам к методу окисления МЭП азотной кислотой, а метод на основе МЭП уступает последнему.

Метод окислительного аммонолиза реализован в крупных масштабах в Японии, Польше, России и ряде других стран.

Рассмотренная разработка хорошо иллюстрирует перспективы принципиально новых подходов к ускорению развития витаминных производств: использование самых современных достижений научно-технического прогресса, новых химических схем, малоотходной технологии, новых видов сырья и оборудования, интенсификации путем перевода на непрерывные процессы.

1. В чем проявляются амфотерные свойства никотиновой кислоты?

2. Предложите методы синтеза никотиновой кислоты, исходя из пиколина.

3. Какие методы синтеза никотиновой кислоты являются промышленными?

4. Охарактеризуйте достоинства и недостатки каждого из предложенных промышленных методов.

Оксиметилпиридиновые витамины (витамин В6) Витамин В6 (пиридоксин) был открыт в 1934 г. Гиорги, в 1938 г. он был выделен из рисовых отрубей, идентифицирован как витамин В6 в 1939 г., в этом же году американцы Гаррис и Фолькерс разработали его синтез. Его строение было установлено Е. Стиллером и Г. Вендтом.

Пиридоксин и его производные участвуют в ряде важнейших превращений аминокислот. При участии коферментной группы, образующейся из витамина В6, в организме осуществляются две важнейшие реакции азотистого обмена: переаминирование и декарбоксилирование аминокислот. Пиридоксин принимает активное участие в обмене аминокислоты триптофана, а также метионина, цистеина, глютаминовой кислоты и др. аминокислот. Глютаминовая кислота играет существенную роль в обмене веществ мозга. Следовательно, пиридоксин необходим для нормальной функции центральной нервной системы. Он участвует также в некоторых процессах жирового обмена.

У людей недостаточность В6 наблюдается очень редко, она может возникнуть у детей (наблюдаются судороги, дерматит), однако показано, что у больных, страдающих эпилепсией, а также при воздействии проникающей радиации и при лучевой болезни и др. заболеваниях, наблюдается недостаток витамина В6. Недостаточность В6 может возникнуть при длительном лечении противотуберкулезными препаратами, в последнее время отличают ингибирующее влияние больших доз пиридоксина на развитие некоторых опухолей.

Вещества с В6-витаминной активностью в больших количествах содержатся в дрожжах, зернах, злаках бобовых культур, бананах, рыбе, печени, почках.

В медицинской практике применяют пиридоксин гидрохлорид. Он показан при недостаточности витамина В6, на фоне приема гидразида изоникотиновой кислоты, антибиотиков, при большой физической нагрузке, при токсикозах беременности, а также при лечении болезни Паркинсона, невритов, радикулита, лучевой болезни, гепатита, большого ряда кожных заболеваний и ряда других патологических состояний.

Суточная профилактическая доза витамина В6 для взрослого человека составляет 2 мг, лечебная доза составляет 25–50 или 100 мг в день.

Строение и свойства.

Витамин В6 относится к производным пиридина – гидроксиметилпиридиновым витаминам. Существует в виде трех соединений: пиридоксина, пиридоксаля и пиридоксамина.

Общая формула пиридина:

2-Ме-3-гидрокси-4,5ди(гидроксиметил)-пиридина 2-метил-3-гидрокси-4H формил-5-гидроксиметил-пиридин 2-метил-3-гидрокси-4-аминометил-5-гидроксиметил-пиридин пиридоксамин Пиридоксина ГХ – бесцветные кристаллы с температурой плавления 204– 206 С (с разложением). Хорошо растворим в воде и хлороформе, плохо в ацетоне, спирте, нерастворим в эфире. Водные растворы имеют pH 3,2–3,0, устойчив в кислых и щелочных растворах. Характерное свойство витаминов группы В 6 – их способность взаимопревращаться друг в друга по схеме:

Пиридоксаль в щелочной среде частично разрушается, фосфорные эфиры пиридоксаля и пиридоксамина в кислой среде гидролизуются.

Из химических свойств можно отметить следующие:

1. В зависимости от рН среды образуются различные формы:

2. Образует простые и сложные эфиры;

3. Сочетается с солями диазония;

4. Полимеризуется при температуре 100–120 оC;

5. Может окисляться до лактона, далее в пиридоксаль. Чувствителен к действию света (особенно, в растворе).

Пиридоксин относят к провитаминам, а пиридоксаль и пиридоксамин – к витаминам. 80 % витамина В6 в организме находится в форме пиридоксаля и пиридоксамина.

Химическая структура молекулы В6 открывает перспективу многих путей синтеза этого витамина. Наиболее эффективным, казалось, должен быть путь синтеза через производные пиридина (2-метил-5-этилпиридин или -пиколин).

Однако, введение заместителей в пиридиновый цикл (кроме -положения) является весьма сложным и малодоступным.

Осуществлены многочисленные синтезы витамина В6; в промышленности же чаще используются два принципиально различающихся метода – метод С.

Харриса и “оксазоловый” метод, разработанные в ИОХ им. Зелинского. Другие методы, например из фурановых соединений, имеют меньшее значение.

При использовании метода С. Харриса исходят из метоксиацетилацетона и цианацетамида; в оксазоловом – из этилового эфира N-формил-D,L-аланина, который подвергают внутримолекулярной циклизации в присутствии Р2О5 в хлороформе. Полученный 4-метил-5-этоксиоксазол вводят в конденсацию с различными диенофилами. Получающиеся продукты при гидролизе в присутствии концентрированной соляной кислоты дают производные пиридоксина и далее пиридоксин.

Однако, исходные оксазолы мало доступны, технология этого метода разработана недостаточно, поэтому метод пока что не нашел широкого промышленного применения.

Третий метод синтеза – из фурановых соединений – заслуживает пристального внимания, в последние годы появились работы, направленные на разработку и усовершенствование этого метода. Однако, промышленное производство по этому методу не организовано.

Наиболее разработанным и осуществленным в отечественной промышленности является метод синтеза пиридоксина из алифатических фрагментов, предложенный С. Харрисом и Фолькерсом и значительно усовершенствованный в дальнейшем.

Основное преимущество метода – доступность исходного сырья и разработанность технологии – сделали его основным промышленным методом производства пиридоксина гидрохлорида. Метод нашел применение во многих странах, в том числе и в отечественной промышленности.

Подход к синтезу пиридоксина по этому методу заключается в следующем:

Молекулу пиридоксина можно рассматривать, как состоящую из двух структур: I и II.

Второй и четвертый углеродные атомы структуры I должны иметь функциональные группы, которые при взаимодействии со структурой II обеспечат образование пиридинового цикла. Углерод в положении 3 может не иметь функциональной группы, т. к. введение ее в -положение доступно. Таким образом, структура I может быть использована в виде производного оксиацетилацетона. (Указанные в нижеприведенной схеме локанты относятся к пиридиновому циклу).Структура II должна иметь в положении 6 аминогруппу, которая с группой –С=О в положении 2 структуры I создает углерод-азотную связь. В положении 5 углерод должен иметь электроотрицательный заместитель, который увеличил бы подвижность его водородных атомов, как, например, нитрильную группу, которая легко может быть превращена в оксиметильную. Таким образом, структуры I и II могут быть представлены в виде:

алкосиацетилацетон цианацетамид «Пиридон» является ключевым полупродуктом в синтезе витамина В6. От него легко можно перейти к пиридоксину гидрохлориду, используя известные методы синтеза (нитрование, хлорирование, восстановление, диазотирование и др.) Для превращения «пиридона» в пиридоксин необходимо:

– ввести гидроксил в положение 3, что достигается путем нитрования и восстановления группы NO2 в аминогруппу (NH2), с последующим диазотированием и замещением диазогруппы на OH-группу;

– превратить цианогруппу в оксиметильную (CH2OH), что достигается восстановлением CN-группы до аминометильной с дальнейшим переводом ее в оксиметильную диазотированием;

– заместить гидроксильную группу в шестом положении на водород, что обеспечивается получением хлорида и восстановлением его;

– гидролизовать метоксиметильную группу в положении 4 с превращением ее в оксиметильную.

Из всех указанных реакций в первую очередь должно быть проведено нитрование для того, чтобы не потребовалась защита функциональных групп пиридоксина от окисляющего действия азотной кислоты.

Метод включает следующие стадии:

1. Получение метилового эфира метоксиуксусной кислоты из монохлоруксусной кислоты.

2. Получение цианацетамида из монохлоруксусной кислоты.

3. Получение натрийметоксиацетилацетона из метилового эфира метоксиуксусной кислоты.

4. Получение 2-метил-4-метоксиметил-5-циан-6-пиридона («пиридона»).

5. Получение 2-метил-3-нитро-4-метоксиметил-5-циан-6-пиридона (нитропиридона).

6. Получение 2-метил-3-нитро-4-метоксиметил-5-циан-6-хлор-пиридина (нитрохлорпиридина).

7. Получение 2-метил-3-окси-4-метоксиметил-5-гидроксиметилпиридина (метилового эфира пиридоксина).

8. Получение технического витамина В6.

9. Получение медицинского витамина В6.

Химическая схема синтеза алифатических фрагментов для получения ключевого полупродукта витамина В6 – «пиридона».

1. Химическая схема синтеза метоксиацетилацетоната натрия:

2. Химическая схема синтеза цианацетамида:

кислота H3C C CH 1.Синтез метилового эфира метоксиуксусной кислоты Метиловый эфир метоксиуксусной кислоты получают из монохлоруксусной кислоты при действии на нее метилового спирта в присутствии хлорида кальция, с последующим метоксилированием полученного эфира метилатом натрия. Метиловый эфир метоксиуксусной кислоты – бесцветная жидкость с температурой кипения 131 °С при 0,1 МПа, и 56–58 °С при 6,66 кПа. Показатель преломления – 1,3963. Выход 74,7 % на монохлоруксусную кислоту.

В реактор, снабженный обратным теплообменником, загружают из мерника абсолютный метиловый спирт, к нему из другого мерника постепенно приливают раствор монохлоруксусной кислоты в метаноле, и загружают безводный хлорид кальция. Реакционную массу кипятят при перемешивании 2 часа, затем отгоняют метанол с водой при температуре 80–86 °С. Охлаждают реакционную массу, добавляют воду, отстаивают и отделяют органический слой от водного. Водный слой сливают в канализацию. К органическому слою добавляют из мерника предварительно приготовленный спиртовой раствор метилата натрия. Процесс метоксилирования ведут в течение 2– 3-х часов при температуре 30–35 °С. Проверяют рН в конце процесса, рН должен быть 10,2–10,5.

Охлаждают реакционную массу до 20 °С, нейтрализуют до рН = 7 метанольным раствором хлористого водорода, отфильтровывают реакционную массу от хлорида натрия через друк-фильтр в вакуум-перегонный аппарат, отгоняют под вакуумом метанол, вновь фильтруют от солей, а затем разгоняют кубовый остаток (остаточное давление 6,66 кПа.). Отбирают фракцию при температуре 56– 58 °С.

2.Синтез цианацетамида:

Цианцетамид получают из этилового эфира циануксусной кислоты при взаимодействии его с аммиаком и передают на стадию получения «пиридона» в водно-спиртовом растворе аммиака.

Этиловый эфир циануксусной кислоты получают без выделения промежуточных продуктов цианированием натриевой соли монохлоруксусной кислоты с последующей этерификацией циануксусной кислоты этиловым спиртом в присутствии серной кислоты. Он представляет собой прозрачную жидкость, не смешивающуюся с водой, спиртом, с температурой кипения. 206 °С при 0,1 МПа. Выход его от теории 50,2 % на монохлоруксусную кислоту.

В реактор загружают монохлоруксусную кислоту, воду и кальцинированную соду при перемешивании. При температуре 50–60 °С получают раствор натриевой соли монохлоруксусной кислоты, контролируют рН, он должен быть в интервале 6,5–7,0, затем барботируют через раствор воздух и отдувают углекислый газ, при этом величина рН возрастает до 7,5–8,2. Водный раствор натриевой соли монохлоруксусной кислоты передают на цианирование.

В реакторе готовят 30 % раствор цианистого натрия в воде при температуре 35–40 °С и к нему из мерника при перемешивании приливают раствор натриевой соли монохлоруксусной кислоты, (температура в реакционной массе не должна превышать 85 °С). Дают выдержку в течение часа, охлаждают реакционную массу до 50 °С и добавляют из мерника концентрированную серную кислоту до рН = 6–6,5. Образующийся в процессе реакции цианистый водород отдувают, барботируя воздух, затем ведут отгонку воды с цианистым водородом, упаривают раствор циануксусной кислоты до остаточного содержания воды 12 %, охлаждают до 55–50 °С, отфильтровывают на друк-фильтре от сульфата натрия и передают в реактор на получение этилового эфира циануксусной кислоты. В реактор загружают этиловый спирт, концентрированную H2SO4 и ведут процесс этерификации при кипении реакционной массы в течение трех часов.

По окончании процесса этерификации отгоняют частично этанол, фильтруют реакционную массу от сульфата натрия на друк-фильтре, упаривают до содержания влаги 3 %, отфильтровывают от остатков сульфата натрия, затем разбавляют реакционную массу водой, нейтрализуют 30 % раствором карбоната натрия и передают в делительную воронку, где отстаивают и делят слои.

Органический слой – технический этиловый эфир циануксусной кислоты – передают в вакуум-перегонный аппарат, а из водного слоя дополнительно экстрагируют эфир бензолом. Бензольный экстракт присоединяют к техническому продукту. Затем отгоняют бензол под вакуумом, кубовый остаток перегоняют под вакуумом (остаточное давление 3,99–4,88 кПа). Отбирают фракцию при температуре кипения 58–60 °С (при 6,66 кПа). Полученный эфир собирают в сборник, а затем передают в мерник для получения цианацетамида. В реактор загружают 25 % раствор аммиака и из мерника этиловый эфир циануксусной кислоты. Перемешивают реакционную массу в течение часа, охлаждают до 0 °С, выпавший осадок цианацетамида растворяют при температуре 36–40 °С в спирте и водно-спиртовой раствор цианацетамида передают на стадию получения «пиридона».

Химическая схема синтеза пиридоксина гидрохлорида H2SO 2-метил-4-метоксиметил- 2-метил-3-нитро-4-метоксиметил-5-циан-6-пиридон (нитропиридон) 5-циан-6-пиридон (пиридон) CHCl t=59-62 C 2-метил-3-нитро-4метокси-5-цианхлорпиридин (хлорид) H2O, HCl t = 139-145 oC p = 0,3-0,39 МПа общ = 0,148-14,82 % на цианацетамид Технология производства пиридоксина ГХ.

1. Синтез 2-метил-4-метоксиметил-5-циан-6-пиридона (пиридона).

«Пиридон» получают путем взаимодействия натриевой соли метоксиметилацетона и цианацетамида с последующим выделением «пиридона» с серной кислотой согласно химической схеме:

В реактор, снабженный мешалкой и обратным холодильником, загружают натриевую соль метоксиацетилацетона в толуоле и водно-спиртовой раствор цианацетамида, массу подогревают до температуры 45–50 °С, выдерживают в течение 30 минут, затем разбавляют водой, перемешивают, отстаивают и делят слои. Водный слой отделяют от толуольного, толуольный слой тщательно отмывают водой, промывные воды присоединяют к основному водноаммиачному слою, толуольный слой отправляют на регенерацию. Водноаммиачный слой возвращают в реактор, нагревают реакционную массу до 65– 75 °С, добавляют серную кислоту до рН = 5,5–6, отфильтровывают выпавший осадок в горячем виде от раствора побочного «изомера», промывают осадок на фильтре отгонами растворителей (метанолом, ацетоном) и водой. «Пиридон»

сушат в сушилке с кипящим слоем. Он представляет собой белый кристаллический порошок с темпертурой плавления 230–232 °С. Выход составляет 65 % на цианацетамид.

2. Синтез 2-метил-3-нитро-4-метоксиметил-5-циан-6-пиридона. (нитропиридона).

«Нитропиридон» получают путем нитрования «пиридона» согласно схеме:

Нитрование можно осуществлять периодическим и непрерывным методами.

В стальной эмалированный реактор загружают уксусный ангидрид, пиридон и мочевину. Нагревают массу до 55–60 °С и при перемешивании получают суспензию «пиридона» в уксусном ангидриде. Охлаждают суспензию до 42– °С и к ней из мерника медленно отдельными порциями сливают 98–99 % азотную кислоту. При перемешивании выдерживают реакционную массу при температуре 42–45 °С в течение двух часов.

По охлаждении процесса реакционную массу передают в реактор на охлажденную до 0–2 °С воду. Кристаллизуют в течение 10 часов. Выпавшие кристаллы «нитропиридона» отфильтровывают на друк-фильтре, промывают ледяной водой и сушат в вакуум-сушилке при температуре 80–90 °С. Выход «нитропиридона» – 70 %. Он представляет собой белые кристаллы с температурой плавления 203–204 °С.

При проведении процесса нитрования должны быть предусмотрены все меры для безопасной работы. Установка противовзрывных мембран, интенсивное перемешивание реакционной массы, автоматическое регулирование температуры, скорости подачи азотной кислоты, улавливание окислов азота из аппаратов, и др.

Нитрование «пиридона» проводится в реакторах специальной конструкции (секционного типа). Концентрированная азотная кислота и суспензия «пиридона» в уксусном ангидриде подается в 4 секции. Регулируются скорость подачи суспензии «пиридона» и HNO3 и температура в секциях, а также скорость подачи теплой воды в рубашку аппарата; имеется схема дистанционного автоматического управления всем ходом процесса нитрования.

3. Синтез 2-метил-3-нитро-4-метоксиметил-5-циан-6-хлорпиридина.

Хлорирование «нитропиридона» можно вести различными хлорирующими агентами: хлорокисью фосфора в присутствии пиридина, хинолина; пятихлористым фосфором в среде хлороформа; тионилхлоридом в среде хлороформа или метиленхлорида. Наиболее высокий выход достигнут при использовании тионилхлорида (92 %) в среде хлороформа в присутствии диметилформамида:

5-циан-6-гидроксипиридин В реактор, снабженный обратным холодильником и ловушкой для поглощения выделяющегося SO2 и HCl, загружают сухой хлороформ и сухой нитропродукт, нагревают массу до 59–62 °С, отгоняют часть хлороформа (с целью удаления влаги, оставшейся в нитропродукте), охлаждают, сливают диметилформамид и тионилхлорид, массу вновь нагревают до 59–62 °С и выдерживают при этой температуре в течение 10 часов, затем охлаждают, сливают реакционную массу в делительную воронку на воду, отстаивают, делят слои. Хлороформный слой тщательно отмывают раствором щелочи до рН = 6–7 (двукратная промывка) и передают в вакуум-перегонный аппарат, где отгоняют хлороформ и подсушивают осадок. Затем к осадку добавляют из мерника изопропанол и активированный уголь, нагревают реакционную массу и передают ее на друк-фильтр, где фильтруют от угля, промывают уголь изопропанолом, фильтрат передают сжатым азотом в кристаллизатор. Продукт кристаллизуют в течение 8 часов при 0 °С. Кристаллы отфильтровывают на центрифуге, промывают изопропанолом и высушивают в вакуум-сушилке. 2-Метил-3-нитро-4метоксиметил-5-циан-6-хлорпиридин представляет собой кристаллическое вещество светло-желтого цвета с температурой плавления 72–74 °С. Выход 87,3 % на «нитропиридон».

Из маточного раствора выкристаллизовывают не прореагировавший нитропиридон, который после выделения поступает на повторную переработку.

4. Синтез 2-метил-3-гидрокси-4-метоксиметил-5-гидроксиметилпиридина.

Гидрохлорид 2-метил-3-гидрокси-4-метоксиметил-5-гидроксиметилпиридина получают гидрированием 2-метил-3-нитро-4-метоксиметил-5-циан-6хлорпиридина в присутствии катализатора Pd/С, с последующим диазотированием «диамина дигидрохлорида» нитритом натрия в водном растворе соляной кислоты и разложением диазосоединения в водно-кислой среде В отдельном реакторе готовят раствор хлористого палладия в разбавленной соляной кислоте в присутствии небольших количеств хлорида натрия. Затем добавляют активированный уголь и барботируют водород из баллонов. Полученную суспензию катализатора передавливают азотом в автоклав, куда предварительно загружают «нитрохлорид пиридона», и при температуре 20 °С и давлении водорода 0,18–0,2 атм. Перемешивают реакционную массу в течение 1–2 часов до окончания процесса гидрирования, температура самопроизвольно возрастает до 40 °С. По окончании процесса реакционную массу из автоклава передают на друк-фильтр, отфильтровывают от катализатора, катализатор промывают водой и направляют на регенерацию. Фильтрат собирают в сборник и далее передают в реактор на диазотирование. В реактор для диазотирования загружают соляную кислоту, нагревают реакционную массу до 80 °С и при перемешивании из мерника приливают 10 % раствор нитрита натрия. Диазотирование ведут при 80 °С, в течение 7–10 часов, конец реакции определяют по йодкрахмальной бумаге. Затем полученный раствор передают в реактор, где осветляют углем, отфильтровывают от угля на друк-фильтре и передают в сборник, а далее на роторно-пленочный испаритель, где упаривают раствор в два приема до уменьшения объема в 9 раз. Полученный концентрат гидрохлорида метилового эфира пиридоксина осветляют углем, отфильтровывают от угля на друк-фильтре и передают в аппарат для выделения основания. В аппарат добавляют при температуре на выше 5 °С раствор кальцинированной соды до рН = 5,5–6,5, полученное основание метилового эфира пиридоксина трижды экстрагируют хлороформом, делят слои. Хлороформный раствор «основания»

передают в реактор, где проводят реэкстракцию 2,5 % раствором соляной кислоты, делят слои, водно-кислый слой освобождают от остатков хлороформа отгонкой «головки» (воды с хлороформом) под вакуумом. Получают 10 % раствор гидрохлорида метилового эфира пиридоксина в разбавленной соляной кислоте, который передают на гидролиз.

5. Синтез гидрохлорида 2-метил-3-гидрокси-4,5-ди-(гидроксиметил)пиридина (гидрохлорида пиридоксина) Гидрохлорид пиридоксина получают путем гидролиза эфира пиридоксина соляной кислотой при температуре 145–147 °С.

2-метил-3-гидрокси-4-метоксиметилгидрохлорид (пиридоксина гидрохлорид) 5-гидроксиметилпиридина гидрохлорид В автоклав из эмалированной стали загружают с предыдущей стадии водный раствор эфира пиридоксина, добавляют концентрированную соляную кислоту из мерника, раствор нагревают до температуры 145–147 °С (давление 0,3–0,39 МПа). При этой температуре реакционную массу выдерживают в течение 6 часов. Затем раствор охлаждают и передают в реактор для очистки. Очистку проводят активированным углем при температуре 75 °С в течение 10 минут, фильтруют от активированного угля на друк-фильтре. Фильтрат через сборник поступает в вакуум-перегонный аппарат, где его упаривают в 5 раз.

Концентрат направляют на кристаллизацию. Кристаллизацию проводят при 0 °С в течение 8 часов. Суспензию фильтруют на центрифуге и получают технический пиридоксина гидрохлорид, который поступает на перекристаллизацию. Маточный раствор очищают активированным углем, упаривают и кристаллизуют при тех же условиях. Кристаллы отфильтровывают на центрифуге и отправляют на перекристаллизацию. Маточный раствор является отходом производства.

Получение медицинского пиридоксина гидрохлорида Перекристаллизацию технического пиридоксина проводят из 75 % спирта, при соотношении пиридоксина и спирта 1:5.

В реактор загружают 75 % этанол и технический пиридоксина гидрохлорид. Подогревают до 75 оС и добавляют активированный уголь (2 % к массе), перемешивают в течение 10 минут. Раствор фильтруют через друк-фильтр, фильтрат упаривают в вакуум-выпарном аппарате. Затем упаренную массу кристаллизуют при 0 °С в течение 8 часов, продукт отфильтровывают на центрифуге, промывают 96 % спиртом и сушат в вакуум-сушилке.

Дополнительные количества пиридоксина ГХ получают при обработке маточных растворов. Прямой выход пиридоксина ГХ составляет 9,5 % на МХУК. Суммарный выход с учетом переработки маточников на МХУК составляет 14,5 %.

Качество полученного продукта определяют методом ТСХ и ИКспектроскопией.

Полученный гидрохлорид пиридоксина – кристаллы белого цвета с температурой плавления 204–208 °С.

Приведенная схема имеет ряд достоинств:

1. Сравнительная простота;

2. Отсутствие дефицитных или ограниченно доступных видов сырья;

3. Определенная отработанность технологии в мировой практике.

В то же время метод имеет серьезные недостатки:

1. Длительность цикла;

2. Большое число единиц оборудования;

3. Большое количество отходов;

4. Опасность ряда стадий (нитрование и др.). Использование пожаровзрывоопасных растворителей – метанол, этанол, ацетон.

Разрабатываются новые схемы синтеза В6, заслуживающие внимания, наиболее перспективна схема, в которой метиловый эфир метоксиуксусной кислоты получают из метилового эфира этиленгликоля – процесс может быть осуществлен в непрерывном исполнении, сырье более дешевое, чем МХУК.

Разработан также метод получения циануксусного эфира из динитрила малоновой кислоты, схема проще, но сырье дороже.

На основе динитрила малоновой кислоты разрабатывается совершенно новый (прямой) метод получения «пиридона» из Na-соли метоксиацетилацетона, что значительно упрощает производство.

1. В каких формах существует витамин В6?

2. В чем заключается рациональный подход к синтезу витамина В6?

3. Предложите метод синтеза ключевого полупродукта в синтезе витамина В6 – «пиридона» из алифатических фрагментов.

4. Перечислите основные стадии производства витамина В6 из «пиридона» и обоснуйте выбранную химическую схему синтеза.

Рибофлавин был известен еще в 1879 году, когда Блис обнаружил особый «желтый фермент», получивший название лактофлавина. В 1939 году из дрожжей был выделен желтый фермент и было показано, что он имеет большое значение в дыхании клеток. Было установлено, что он построен из двух частей – белка и желтого красителя. И позднее он был идентифицирован как витамин В2.

В 1933 году витамин В2 был выделен из молочной сыворотки. Когда выяснилось, что в состав витамина В2 входит рибоза, ему было дано название «рибофлавин». Синтез рибофлавина был осуществлен в 1935 году американским химиком Каррером и немецким ученым Куном.

Одновременно было установлено, что в свободном виде рибофлавин встречается лишь в молоке, моче и сетчатке глаз. Во всех других источниках он находится в виде моно- или динуклеотида – кофермента В2. Особенно богаты витамином В2 печень, почки, яйца, молочные продукты, дрожжи, зерновые злаки, мясо, рыба. Группу ферментов, в состав которых входит рибофлавин, обычно называют флавиновыми ферментами. Это красящие вещества желтого цвета.

Рибофлавин входит в молекулу фермента в виде соединения с фосфорной и адениновой кислотами, в виде коферментов: флавинмононуклеотида (ФМН) и флавинадениндинуклеотида (ФАД). В виде коферментов он принимает участие в окислительно-восстановительных процессах в составе дегидрогеназ и оксидаз, регулирует углеводный, белковый и жировой обмен, способствует окислению углеводов, аминокислот, оказывает большое влияние на утилизацию питательных веществ в организме. Рибофлавин поступает в организм с пищей, он не продуцируется в организме, но может синтезироваться бактериями кишечника. Для его усвоения необходимо наличие соляной кислоты в желудке. В свободном виде в организме находится несколько процентов рибофлавина от общего количества, остальное – в виде коферментов.

Особенно велика потребность в рибофлавине центральной нервной системы ввиду наличия в ней интенсивного тканевого дыхания. При недостатке его в организме развивается болезнь рибофлавиновой недостаточности, выражающаяся характерными изменениями слизистой оболочки полости рта и губ (трещины в углах рта, на губах), наблюдается глоссит (цвет языка пурпурный с синеватым оттенком), поражение кожи у носа, нередко возникает светобоязнь, слезотечение, иногда наблюдается нарушение зрения в темноте, нередко возникает анемия.

Рибофлавин применяется при лечении конъюнктивитов, кератитов, кожных и инфекционных заболеваний, лучевой болезни, при желудочно-кишечных заболеваниях. Показан при длительном применении антибиотиков, сульфаниламидов, для профилактики осложнений, а также при авитаминозах и гиповитаминозах. В виде рибофлавинмонофосфата оказывает более совершенное лечебное воздействие, нормализуя нарушение обмена, связанное с пониженной функцией желудочно-кишечного тракта. Используется также в пищевой промышленности для витаминизации хлеба, муки, в животноводстве как добавка в корм для ускорения роста молодняка (в особенности в бройлерном производстве).

Суточная доза составляет 2–2,5 мг. (Для мужчин – 2,2–3,4 мг, для женщин – 1,9–2,5 мг). Она возрастает при облучении, УФ-освещении, в период материнства, при ряде заболеваний.

Строение и свойства.

Строение рибофлавина установлено в 1935 году в США и Германии одновременно. По своему строению он относится к производным изоаллоксазина.

Гетероциклическая система изоаллоксазина представляет конденсированную систему, включающую два гетероциклап – пиразиновый и пиримидиновый – бензольный цикл, т.е. представляет собой бензоптеридин. Пиримидиновое ядро изоаллоксазина имеет характер лактамного цикла, т.к. включает две кетогруппы. Наряду с этим он содержит в своем составе остаток 5-атомного спирта – рибитол, т.е. в целом молекула состоит из трех компонентов (ароматического, алифатического и пиримидинового).

Химическая структура рибофлавина высоко специфична, даже незначительные изменения в структуре вызывают потерю витаминной активности, что связано с наличием лабильной группировки с двумя сопряженными двойными связями в изоаллоксазиновой системе. Эта группировка обусловливает окислительно-восстановительные свойства рибофлавина. При восстановлении рибофлавин, теряя желтую окраску, обесцвечивается и переходит в лейкорибофлавин.

Лейкорибофлавин легко окисляется даже кислородом воздуха в рибофлавин. В процессе восстановления рибофлавина желтая окраска переходит в зеленую, затем в карминово-красную, далее раствор обесцвечивается, т.к. процесс идет с образованием ряда промежуточных комплексов радикального типа.

Рибофлавин представляет собой кристаллическое вещество желтооранжевого цвета с температурой плавления 282 °С (с разложением), мало растворим в воде, спиртах и других растворителях. Умеренно растворим в уксусной кислоте, растворим в соляной кислоте и в водных растворах щелочей. Легко окисляется Н2CrO4, KMnO4, но устойчив к азотной кислоте, брому и другим окислителям. Величина рН водного раствора – около 6,0. Нейтральные водные растворы имеют желто-зеленую окраску с характерной желто-зеленой флуоресценцией, что используется для аналитического определения рибофлавина.

Витамин В2 очень чувствителен к действию растворов щелочей и света. В процессе фотолиза нейтральной и слабо-кислой средах происходит отщепление рибитильного остатка (дезалкилирование) с образованием люмихрома, в щелочной среде – расщепление его с образованием люмифлавина и частично люмихрома.

УФ-освещение Наиболее важным свойством рибофлавина является реакция фосфорилирования, приводящая к образованию рибофлавин-5-фосфата (ФМН).

Коферментная форма витамина В2 – флавинмононуклеотид находит широкое применение для лечения дерматозов, заболеваний глаз, при арибофлавинозах.

Существующие основные методы синтеза рибофлавина сводятся к получению 3,4-диметил-6-амино-фенил-Д-рибитиламина и его конденсации с аллоксаном или 5,5-дихлорбарбитуровой кислотой; или к конденсации 3,4ксилил-6-фенилазо-1-Д-рибитилмина барбитуровой кислотой по схеме:

Описаны так же другие многочисленные методы синтеза рибофлавина.

Применяемый в отечественной и мировой практике промышленный метод сводится к синтезу ключевых полупродуктов: 3,4-ксилил-6-фенилазо-1-(Дрибитил)-амина и барбитуровой кислоты и их конденсации. Этот метод позволяет получить В2 с наиболее высоким выходом. (61–62 % на «рибитиламин») Отечественный промышленный метод включает следующие основные технологические стадии:

1. Получение 4-о-ксилидина;

2. Получение барбитуровой кислоты;

3. Получение Д-рибозы (из сахарозы путем сложного синтеза);

4. Получение 3,4-ксилил-1-(Д-рибитил)-амина;

5. Получение 3,4-ксилил-6-фенилазо-Д-рибитиламина;

6. Получение технического рибофлавина;

7. Получение фармакопейного рибофлавина.

Химическая схема синтеза отдельных фрагментов 1. Химическая схема синтеза Д-рибозы из сахарозы.

Источник