Конкурентные антивитамины витамина с
Антивитаминами называют вещества, которые различными способами нарушают биохимическое использование витаминов живой клеткой, что приводит к состоянию недостаточности какого-либо определенного витамина или группы витаминов. Развитие исследований в области химиотерапии, питания микроорганизмов, животных и человека, установление химической структуры витаминов создали реальные возможности для уточнения наших представлений об антагонизме веществ также в области витаминологии. Вместе с тем открытие антивитаминов способствовало более полному и углубленному изучению физиологического действия самих витаминов, так как применение в эксперименте антивитамина приводит к выключению действия витамина и соответствующим изменениям в организме; это в известной степени расширяет наши познания о функциях, которые тот или другой витамин несет в организме.
Антивитамины можно разделить на две основные группы.
- К первой группе относятся химические вещества, которые инактивируют витамин путем его расщепления, разрушения или связывания его молекул в неактивные формы.
- Ко второй группе относятся химические вещества структурно-подобные или структурно-родственные витаминам. Эти вещества вытесняют витамины из биологически активных соединений и, таким образом, делают их неактивными.
В результате действия антивитаминов обеих групп нарушается нормальное течение процесса обмена веществ в организме.
В качестве примера действия антивитаминов первой группы можно привести следующее. Как указывалось выше, определенная альбуминовая фракция сырого яичного белка, называемая авидином, обладает способностью связываться с витамином Н (биотином); при этом образуется биологически неактивное, т.е. уже не имеющее свойств витамина Н, вещество, называемое биотин-авидином. Это вещество не растворимо в воде и не всасывается кишечником, значит не может быть использовано организмом. Следовательно, авидин является антивитамином по отношению к биотину.
Другим примером могут служить различные «витаминазы», которые разрушают, расщепляют соответствующие витамины; так, термолабильный фермент тиаминаза разрушает витамин В1 отделяя от его структуры два кольца — пиримидиновое и тиазольное.
Тиаминаза была выделена из сырых внутренностей рыб: карпа, форели, макрели, трески и сельди. Для человека реальную опасность в этом отношении представляют сырые моллюски, например устрицы, используемые в пищу в некоторых странах, так как они содержат тиаминазу.
Другой фермент — аскорбиназа — разрушает аскорбиновую кислоту, а фермент липоксидаза, содержащийся в некоторых соевых бобах, катализирует деструкцию каротина. Таким образом, ферменты — тиаминаза, аскорбиназа, липоксидаза — являются соответственно антивитаминами по отношению к тиамину, аскорбиновой кислоте, каротину.
Антивитамины второй группы, т. е. структурные аналоги витаминов могут оказывать существенное влияние на процессы обмена в организме. Развитие учения об антивитаминах было начато в исследованиях Woods и Fildes, которые на примерах антагонистического действия между сульфаниламидными препаратами и пара-аминобензойной кислоты разработали теорию, сущность которой заключается в следующем.
В каждом организме находятся вещества, которые входят в состав живой клетки и регулируют нормальный ход обменных реакций организма, поэтому данные вещества совершенно необходимы для организма. К ним относятся витамины, гормоны, аминокислоты, минеральные соединения. Однако известно большое число химически родственных веществ (большей частью изготовленных искусственно), которые не обладают биологически активными свойствами, а, наоборот, во многих случаях ограничивают или совершенно уничтожают действие витаминов, т. о. обладают антагонистическим действием. По отношению к витамину эти вещества являются антивитаминами. Антагонизм между витамином и антивитамином может иметь конкурирующий и неконкурирующий характер. При конкурирующем антагонизме родственные по своей химической структуре вещества — антивитамины — вытесняют витамины из их соединений со специфическими ферментами.
Примером конкурирующего антагонизма являются взаимоотношения между пара-аминобензойной кислотой и сульфаниламидами.
Известно, что пара-аминобензойная кислота является для ряда микроорганизмов важным метаболитом и образует в качестве коэнзима со специфическим белком фермента биологически активную ферментную систему. Сульфаниламиды, обладающие химической структурой, сходной с пара-аминобензойной кислотой, вытесняют ее из этой ферментной системы, замещают собой и в результате образуют с теми же специфическими белками ферментов новые системы, однако уже биологически неактивные. Этим объясняется бактериостатическое действие сульфаниламидов на некоторые бактерии.
При добавлении к культуре бактерий, выращиваемых на определенной среде сульфаниламидов, наблюдается остановка или задержка роста бактерий. Если после этого к «инактивированным» бактериям добавить пара-аминобензойную кислоту, то рост бактерий возобновляется. Таким образом, проявляется, по-видимому, конкурентное действие между витамином и антивитамином за обладание биологически активными ферментными системами. При этом следует учитывать, что если микроорганизмы способны сами синтезировать в достаточном количестве пара-аминобензойную кислоту, то бактериостатического действия на них сульфаниламидов не проявляется. Этим, возможно, объясняется тот факт, что некоторые микробы не чувствительны к сульфаниламидным препаратам. Аналогичными антагонистическими свойствами обладают амид никотиновой кислоты и пиридин-3-сульфоновая кислота (также ацетил-3-пиридин), тиамин и пиритиамин и многие другие.
Некоторые антивитамины обладают слабым антагонистическим действием по отношению к витаминам. Так, упомянутая пиридин-3-сульфоновая кислота оказывает слабое бактериостатическое действие на золотистого стафилококка, рост которого стимулируется никотиновой кислотой или ее амидом. Другой антивитамин — ацетил-3-пиридин, наоборот, обладает выраженным антагонистическим действием по отношению к никотиновой кислоте. В опытах, проводимых на собаках и мышах, введение ацетил-3-пиридина вызывало у животных отчетливые симптомы РР-витаминной недостаточности, которые предупреждались или ликвидировались при дополнительном введении препаратов никотиновой кислоты. В наблюдениях Aykroyd и Swaminathan (цит. по С.М. Рыссу) было подтверждено, что содержащийся в некоторых злаках ацетил-3-пиридин может вызывать пеллагру у людей. В этом наблюдении одна группа лиц, получавшая определенную диету без злаков и 5 мг никотиновой кислоты, не заболевала пеллагрой. Другая группа получала к той же диете 15 мг никотиновой кислоты с добавлением злаков и заболевала пеллагрой. Из злаков был выделен ацетил-3-пиридин, который является аналогом никотиновой кислоты и действовал в качестве фактора, провоцировавшего развитие пеллагры.
Другой антивитамин — пиритиамин — производное тиамина (в котором тиазоловое кольцо замещено пиридиновой группировкой), при добавлении к пище вызывает явления B1-авитаминоза. При дополнении витамина В1 к диете, содержащей пиритиамин, явления В1-авитаминоза не развиваются; вместе с тем витамин В1 излечивал животных, у которых в результате введения пиритиамина развивался тяжелый B1-авитаминоз. Из других химических аналогов витамина В1, которые способны также действовать как антивитамины, следует указать на окситиамин, хлордиметилтиамин и бутилтиамин, которые представляют собой модификацию тиаминового кольца и соединения, в которых тиазоловое кольцо замещено пиридиновым, более или менее видоизмененным.
Установлено, что ауэромицин и террамицин, химическая формула которых близка к рибофлавину, способны замещать этот витамин в реакциях обмена и, таким образом, инактивировать его действие и вызывать гипо- или арибофлавиноз.
Существует ряд антивитаминов, которые угнетают действие рибофлавина, обладая сходной с ним химической структурой, например изорибофлавин, диэтилрибофлавин, дихлорорибофлавин и др. Вместе с тем некоторые вещества с противомалярийным действием, в особенности акрихин, хинин и близкие им соединения, хотя и не обладают структурным сходством с рибофлавином, все же угнетают его влияние на рост некоторых бактерий. Обнаружено, что акрихин и хинин угнетают активность рибофлавиновых энзимных систем, что позволяет предположить наличие и в этом случае конкурентных взаимоотношений между упомянутыми противомалярийными веществами и витамином В2. Возможно, что в данном случае проявляется другая форма антагонизма (неконкурентная). Некоторые вещества угнетают ферментные системы, которые способствуют фосфорилированию рибофлавина (например, монойодуксусная кислота, рибофлавин-5-фосфорная кислота и др.). Существует предположение, что антивитаминные свойства акрихина и хинина зависят от этого свойства.
Известны также антивитамины пиридоксина — 4-дезоксипиридоксаль, 5-дезоксипирндоксаль и метаоксипиридоксаль.
Ряд противотуберкулезных препаратов, представляющих собой гидразид изоникотиновой кислоты и его производные (тубазид, фтивазид, салюзид, метазид и др.), обладает антагонистическими свойствами по отношению к пиридоксину. Вызываемое этими препаратами побочное действие устраняется введением витамина В6. Имеются данные (Makino) об антагонистическом действии пиримидиновой части тиамина на пиридоксин. Введение этого вещества вызывает явления тяжелой интоксикации, ведущей к гибели животных. Это токсическое действие устраняется, если животным ввести пиридоксин. Особенно сильным антагонистом пиридоксальфосфата является фосфорилированный пиримидин.
Структурным аналогом аскорбиновой кислоты является глюкоаскорбиновая кислота, которая инактивирует ее. Мыши, как известно, не нуждаются в витамине С (он синтезируется у них в организме) и не болеют цингой. Однако введение мышам с пищей глюкоаскорбиновой кислоты вызывает у животных цингу, излечиваемую аскорбиновой кислотой.
Примером неконкурирующего антагонизма может служить следующее. Для абсорбции витамина В12 необходим внутренний антианемический фактор Касла. Обнаружено, что свинец угнетает активность этого фактора. Вследствие блокирования фактора Касла у экспериментальных животных при введении свинца развивается сначала гипохромная, а затем гиперхромная анемия, т. е. В12-авитаминоз. Введение витамина В12 в короткий срок восстанавливает у животных нормальный состав крови (при одновременном прекращении дачи свинца). Аналогичный антагонизм наблюдается между свинцом и фолиевой кислотой.
Другим примером неконкурирующего антагонизма являются витамин К и дикумарин. Первый, как известно, повышает способность крови свертываться, второй, наоборот, снижает эту способность крови. Оба свойства этих антагонистов — витамина и антивитамина — широко используются в медицинской практике.
Познание веществ, которые способны различными методами нарушать нормальную функцию витаминов в живой клетке, привело к более глубокому пониманию межуточного обмена у человека. Выяснение вопросов, относящихся к проблеме антиметаболитов, открывает большие перспективы в медицинской практике — возможность изыскания и получения новых химических веществ, специфически действующих при определенных патологических состояниях.
Источник
XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум — 2019
РОЛЬ НЕКОТОРЫХ АНТИВИТАМИНОВ В МЕДИЦИНЕ
Витамины являются незаменимым фактором питания человека. Они участвуют в важнейших биохимических процессах для нормального функционирования организма. Часть витаминов может синтезироваться в организме человека (В6, В12, К), но не покрывают потребность в них. При недостатке поступления витаминов могут развиваться гиповитаминозы, что существенно отражается на состоянии здоровья человека, следовательно, в рационе питания этот фактор нужно учитывать.
Наряду с этим, для многих витаминов имеются антивитамины – это большая группа органических соединений, обладающая свойством подавлять и выключать биологическую активность витаминов. Попадая в организм вместе с пищей, они включаются в обменные процессы, изменяют их, понижая активность биохимических реакций по сравнению с витаминами.
Антивитамины были открыты случайно: при синтезе фолиевой кислоты (В9, антианемический витамин) группа ученых получила другое вещество, которое полностью потеряло витаминную активность, внедрялось в биохимические реакции и нарушало образование кофермента , который необходим в ферментных системах, регулирующих образование пуриновых нуклеотидных азотистых оснований в качестве одноуглеродистых фрагментов. Полученное соединение является антивитамином и используется в химиотерапии онкологических заболеваний, снижая метастазирование опухолевой ткани.
Впервые механизм действия антивитаминов был выяснен в 1940 г. Д. Вудсом, который показал, что сульфаниламид (стрептоцид) является метаболическим конкурентом витамина парааминобензойной кислоты (В10), участвующей в синтезе дигидроптероевой кислоты — предшественника другого витамина — фолиевой кислоты (В9).
При дальнейшем изучении антивитаминов были выделены две группы:
1. Неспецифические — антивитамины, инактивирующие функцию витаминов. Они действуют, как правило, разрушая или связывая их, переводя в неактивные формы. К ним относятся ферменты, которые разрушают тиамины (тиаминаза, аскорбиназа), вещества, образующие комплекс с витаминами, препятствуя их всасыванию (белок яйца связывает витамин H ).
2. Специфические — антивитамины, которые замещают производные витаминов (кофакторы) в активном центре фермента, препятствуют осуществлению метаболических функций. Данная группа имеет большое значение в медицине, действуя по типу антикофактора, благодаря чему их можно отнести к числу антиметаболитов.
В данной работе мы остановились на характеристиках некоторых антивитаминов.
Антиксерофтальмический витамин (ретинол, витамин А) принимает участие в акте зрения. В качестве антивитамина выступает липооксидаза, дезактивирующая каротин, из которого образуется витамин А. Наибольшая активность данного фермента в сое, не подвергшейся термической обработке.
Антиневритный витамин (тиамин, В1) входит в состав ТДФ – кофактор фермента, участвует в энергетическом обмене, главным образом углеводном и липидном. Витамин играет важную роль в деятельности ЦНС, сердца, сосудов, мозга и иммунитета. Моллюски, сырая рыба, ягоды черники, рис и шпинат – являются источниками антивитамина В1 (пиритиамин, фермент тиаминаза), который подавляет всасывание тиамина в кишечнике. Изорибофлавин, галактофлавин, дихлоррибофлавин путем конкурентного замещения блокируют рибофлавин (витамин В2). Антивитамином ниацина (В3, РР, антипеллагрический)будут выступать «противотуберкулезные средства» — изониазид, фтивазид, тубазид. Также они являются ингибиторами для витаминов В1,В2, В6, В5 (РР), при этом задерживается рост и размножение возбудителей заболевания.
Витамин С (антицинготный, аскорбиновая кислота) является кофактором в реакциях гидроксилирования лизина и пролина, антиоксидант, влияет на обмен железа (восстанавливает Fe 3+ в Fe 2+ ). Фермент аскорбатоксидаза (антивинамин) катализирует окисление витамина С до дегидроаскорбиновой кислоты, снижая при этом его активность. Наибольшая активность этого фермента в огурцах и кабачках и усиливается при их измельчении.
Жирорастворимый витамин К (филлохинон) входит в состав ферментов свертывания крови (тромбина). При исследовании этого витамина ученые заметили, что животные, употребляющие в пищу медовый клевер (донник), склонны к кровотечениям, что было связано с дикумарином – его антивитамином. После открытия кумаринов были созданы некоторые виды антикоагулянтов, среди которых варфарин, используемого при лечении тромбозов.
При анализе некоторых антивитаминов однозначно нельзя говорить об их положительной и отрицательной роли.
Выражаем благодарность научному руководителю, доценту кафедры биологической химии Оренбургского государственного медицинского университета М.М. Павловой за помощь в написании данной работы.
Источник