Какую дозировку флураланера собака может съесть безопасно для здоровья

Флураланер как средство контроля блошиной инвазии у собак

Рандомизированное слепое контролируемое исследование в естественных условиях, проведенное в США

Авторы: Cheyney Meadows*, Frank Guerino and Fangshi Sun, MSD Animal Health, Summit, NJ, USA

Оценка эффективности

Все собаки в исследовании возвращались в клинику для контрольного осмотра раз в 4 недели с 0-го по 84-й дни, в интервале ± 2 дня на 4-й неделе и ± 3 дня при последующих визитах.
С целью маскировки информации для любого персонала, производившего оценку, люди, которым была известна схема рандомизации (владельцы собак или другие сотрудники клиники), снимали противоклещевой ошейник с контрольных собак перед подсчетом блох, оценкой симптомов БАД или клиническим осмотром. Персоналу, которому была известна схема рандомизации, не разрешалось проводить оценку в целях исследования (подсчет блох, оценка БАД, клинический осмотр), для которой требовался слепой метод. Для подсчета блох на всей поверхности тела собак расчесывали специальной гребенкой в течение 15 минут. Если блохи обнаруживались в последнюю минуту процедуры, ее продолжали еще 5 минут до тех пор, пока блохи не переставали обнаруживаться. Персонал клиник также был обучен вручную поиску блох, осматривая животного в течение 5 минут. В процессе исследования все присосавшиеся клещи, снятые во время визитов в клинику или самостоятельно владельцами, помещались в герметично закрывающиеся флаконы со спиртом для последующей идентификации опытным специалистом. Собранные данные о клещах только фиксировались, и ни один из исследуемых препаратов не оценивали на эффективность против клещей. Блох и клещей подсчитывали на основных собаках при всех визитах (недели 0, 4, 8 и 12-я). На остальных собаках такую оценку проводили только во время первого визита при зачислении.

Главный критерий эффективности базировался на количестве живых блох у основных собак в качестве экспериментальной единицы на 4, 8 и 12-й неделе (дни 28, 56 и 84-й) по сравнению с исходным количеством. При оценке других переменных (безопасности/ нежелательных явлений, симптомов БАД, подсчета и идентификации клещей, вкусовой привлекательности жевательных ароматизированных таблеток «Флураланер») экспериментальной единицей считалась каждая собака.

Во всех группах сравнивали количество блох до лечения и на 28, 56 и 84-й день с учетом результатов подсчета между группами. Для каждого сравнения использовали двусторонний критерий при уровне значимости α = 0,05. Лечение считали эффективным через заданный временной период, если среднее число живых блох снижалось на 90 % или более по сравнению с 0-м днем или их среднее количество на 28, 56 и 84-й дни статистически отличалось от количества в день 0 (P ≤ 0,05) и было меньше, чем в день 0. Сравнивали процент основных собак, свободных от блох (блох = 0) на 28, 56 и 84-й дни (недели 4, 8 и 12-я) в группах, получавших флураланер и спиносад + амитраз, с помощью двустороннего критерия с уровнем значимости α = 0,05. Для оценки различий в процентных соотношениях между группами лечения был использован непараметрический асимптотический подход.
Симптомы БАД у всех собак в исследовании при каждом визите в клинику оценивал ветеринарный врач, которому была неизвестна схема рандомизации; он оценивал тяжесть (симптом отсутствует, легкий, умеренный или тяжелый) и анатомическую локализацию следующих симптомов БАД: покраснение, алопеция, папулы, шелушение, корки и экскориация. При наличии симптома врач также указывал, характерен ли он для БАД и получала ли собака какие-либо медикаменты (например, стероидные, антигистаминные препараты и т. п.), которые могли повлиять на этот симптом. Наличие признаков БАД у собак, не получавших каких-либо препаратов, мешающих оценке, резюмировали в каждой группе. Подсчитывали число собак с симптомом БАД (легкой, умеренной или тяжелой степени) при зачислении, у которых данный симптом был признан отсутствующим к 12-й неделе без использования каких-либо других лекарств.

Оценка безопасности

Результаты

За период с августа по декабрь 2011 г. в 18 клиниках было зачислено 294 собаки из 157 домов, среди них было выбрано 118 основных животных, которым был назначен флураланер (плюс дополнительно 106 собак, содержащихся в одном доме с основными), и 29 основных собак, которым был назначен спиносад + амитраз (плюс дополнительно 31 собака, содержащаяся в одном доме с основными). Собаки оставались в исследовании до июня 2012 г. Приблизительно 50 % (56/118 собак, получавших флураланер, и 19/39 контрольных собак), зачисленных в исследование, были единственными собаками в доме. Распределение по возрасту, полу и весу в обеих группах лечения было сходным. 8 % (18/224) из группы флураланера (в том числе 11 основных собак), и 11,4 % (8/70) из группы спиносада + амитраза (включая основных собак), были исключены из оценки результатов на 84-й день. Одна дополнительная собака в группе флураланера была удалена по информации от владельца о том, что после дачи первой дозы препарата у нее была рвота; две остальные собаки из этого же дома остались в исследовании. Все остальные случаи исключения из исследования считались не связанными с лечением и были обусловлены разными причинами, включая ошибку при раздаче препарата, раскрытие скрытой информации, нарушения протокола, в том числе неявку на назначенный визит, а также два смертельных случая – один в результате дорожно-транспортного происшествия, а другой в результате эутаназии по причине ухудшения существующей сердечной недостаточности.
В обеих группах количество блох до лечения было сходным и значительно снизилось на основных собаках (P Однократное введение флураланера не только уменьшало количество блох с такой же эффективностью, как и трехкратное введение спиносада с интервалом раз в месяц, но и значительно чаще приводило к уничтожению всех блох на собаке к 4-й неделе (91,1 % свободных от блох собак в группе флураланера, и 44,7 % в контрольной группе) и при окончательной оценке на 12-й неделе (флураланер 95,3 % и спиносад 84,4 %) после начала исследования.

Столь быстрое уничтожение всех блох после лечения и сохранение этого статуса не менее 12 недель доказывает высокую эффективность флураланера в лечении и контроле блошиной инвазии у собак. Кроме того, снижение количества блох и высокая частота их полного устранения у исследованных собак отражены в прямой клинической пользе, выраженной в облегчении симптомов БАД. При оценке каждого из отмеченных симптомов БАД у собак, поступивших с симптомами и получавших флураланер, состояние улучшилось на величину от 80 % без применения каких-либо других медикаментов (шелушение [16/20]) до 95 % (корки [21/22]). В период разработки было решено, что в этом исследовании с целью регистрации оценка симптомов БАД будет ограничена теми, которые могут быть объективно определены исследователями. Следовательно, субъективную оценку зуда по информации от владельцев не проводили. Тем не менее по причине того, что зуд и другие симптомы БАД вызываются укусами блох, в борьбе с которыми оба препарата доказали свою эффективность, можно ожидать, что сопутствующие преимущества будут включать снижение зуда. Это исследование было проведено в реальных условиях для оценки таблеток «Флураланер», даваемых владельцами самостоятельно, в качестве нового подхода к контролю блошиной инвазии у собак.
Исследование было открытым для владельцев и клинического персонала, распределявшего препараты, однако весь персонал, проводивший оценку, не знал схему рандомизации на протяжении всего исследования. Единственной инструкцией, данной владельцам, была дача таблеток перед кормлением и в соответствии с указаниями на упаковке; единственное различие между протоколами лечения было связано с оценкой вкусовой привлекательности жевательных таблеток «Флураланер». Два сходных исследования спиносада, в одном из которых оценивалась вкусовая привлекательность (способом, сходным с нашим протоколом), показали похожие результаты оценки эффективности. Результаты этих исследований согласуются с нашими, включая отсутствие зависимости между вкусовой привлекательностью и эффектом. Во время визита при зачислении на 24 собаках были обнаружены клещи, что указывало на возможность контакта с клещами в процессе исследования. После лечения было обнаружено несколько клещей, что согласуется с заявленной эффективностью ошейника с амитразом и подтверждает стойкую противоклещевую активность флураланера, показанную в других исследованиях в естественных и лабораторных условиях.
Отсутствие серьезных нежелательных явлений указывает на безопасность обоих средств; самым распространенным нежелательным явлением была рвота (у 7,1 % собак, получивших три дозы флураланера на протяжении 26 недель наблюдения, и у 14,3 % контрольных собак, получивших 3 дозы спиносада на протяжении 12 недель наблюдения). В других исследованиях (в естественных условиях) противопаразитарных средств для собак частота рвоты значительно варьировалась: 18 и 15 % после дачи таблеток/жевательных таблеток ивермектина и 12 % после однократного местного применения селамектина или дачи внутрь спиносада. Прочие нежелательные явления обычно были временными и легкими, что подтверждало данные о безопасности спиносада и амитраза и указывало на безопасность применения флураланера для собак. Тщательное наблюдение владельцами, непостоянство нежелательных явлений, связанных с тремя последовательными дозами флураланера в течение 26 недель, и нормальные результаты лабораторных анализов также подтверждают более ранние исследования безопасности флураланера для собак.

Источник

Безопасность жевательных таблеток флураланера (Bravecto) — нового противопаразитарного препарата системного действия для собак — после перорального применения

Автор: Feli M Walther, Mark J Allan, Rainer KA Roepke, Martin C Nuernberger

Опубликовано: 9 декабря 2019

Безопасность жевательных таблеток флураланера (Bravecto) — нового противопаразитарного препарата системного действия для собак — после перорального применения

Аннотация

Общие сведения. Флураланер — новый системный инсектицид и акарицид для собак, обладающий пролонгированным действием после однократного перорального применения. в настоящем исследовании изучена безопасность перорального применения флураланера в виде жевательных таблеток для собак при наивысшей рекомендованной терапевтической дозе и при кратном превышении этой дозы.

Методы. в исследование включены 32 (16 самцов и 16 самок) здоровые восьминедельные собаки породы бигль с массой тела 2,0-3,6 кг на момент первого применения препарата. Флураланер применялся три раза с интерва­лом в восемь недель в дозах до 56, 168 и 280 мг флураланера/кг массы тела, что эквивалентно 1-, 3- и 5-кратной максимальной рекомендованной терапевтической дозе флураланера; в качестве контроля использовались собаки, получавшие плацебо.
В ходе исследования за всеми собаками велось клиническое наблюдение и проводилась тщательная оценка состояния их здоровья, в т. ч. отслеживалась масса тела и потребление пищи, параметры общего анализа крови, коагулограммы, биохимического анализа крови (в т. ч. уровень АКТГ и С-реактивного белка) и анализа мочи. После усыпления собак было проведено полное макроскопическое патологоанатомическое исследование, в т. ч. с опре­делением массы органов, и гистопатологическое исследование ряда тканей.

Результаты. Клинических данных, связанных с лечением флураланером, не получено. Статистически достовер­ные различия между получившими лечение группами и контрольной группой наблюдались для ряда параметров клинической лабораторной диагностики и массы ряда органов; ни один из этих результатов не был сочтен кли­нически важным.

Выводы. Пероральное применение флураланера в наивысшей рекомендуемой терапевтической дозе (56 мг/кг) с интервалом в восемь недель хорошо переносится животными и характеризуется более чем пятикратным резер­вом безопасности у здоровых собак восьминедельного возраста массой тела не менее 2 кг.

Общие сведения

Флураланер — новое инсектицидное и акарицидное средство системного действия для собак, оказывающее длительный эффект после перорального применения. Флураланер принадлежит к новому классу соединений с противопаразитарным эффектом — изоксазолинам. Эти соединения действуют на ГАМК- и глутаматзави- симые хлоридные каналы и обладают значительной се­лективностью в отношении нейронов членистоногих в сравнении с нейронами млекопитающих [1]. В полевом исследовании продемонстрировано, что однократное пероральное применение флураланера у собак обеспечивает защиту против блох и клещей в течение как минимум 12 недель [2].

1. Столь существенная продолжительность действия обеспечивает большее удобство лечения по сравнению с препаратами против блох и клещей для ежемесячного применения, что потенциально может способствовать повышению комплаентности.

2. Данное исследование было проведено для демонстрации безопасности этого препарата системного действия и для изучения возможного воздействия на состояние собак при многократном пероральном применении у здоровых животных в максимальной рекомендуемой дозе или при кратных передозировках.

Методы

В данное рандомизированное слепое исследование в параллельных группах были включены 32 (16 самцов и 16 самок) здоровые восьминедельные собаки породы бигль. В общей сложности 24 собаки получили несколько доз флураланера, а восемь собак, получавших плацебо, использовались в качестве контроля. Дизайн исследования основывался на сформулированных в VICH GL 43 требованиях к безопасности целевых животных ветеринарных лекарственных препаратов [3].

Исследование проведено в Ирландии в соответствии с ирландским национальным законодательством о защите животных. План исследования утвержден Этическим комитетом Charles River Laboratories Predinical Services Ireland Ltd. Номер лицензии исследователя на проведение экспериментов — B100/3771.

Щенки породы бигль были включены в исследование на 14-й день (начало акклиматизации), а начальное физикальное обследование и данные клинической ла­бораторной диагностики подтвердили, что животные здоровы. Во время акклиматизации собаки получали сульфадиазин и триметоприм для профилактики кокцидиоза, который может возникать при групповом со­держании собак. В образцах кала, отобранных у всех животных до начала исследования, в нескольких случаях были обнаружены кокцидии; тем не менее, общее состояние здоровья собак было хорошим, и поэтому животные были включены в исследование. Собаки содержались в помещении с контролем микроклимата (16-20 °С) при продолжительности светового дня 10 ч. и продолжительности темного времени суток 14 ч. и получали стандарт­ный коммерчески доступный корм в рекомендованных количествах. Собаки содержались по отдельности с -3-го дня до конца исследования. Всех собак однократно вакцинировали против Bordetella bronchiseptica и вируса парагриппа собак и два раза (с интервалом в пять недель) вакцинировали против вируса чумы собак, аденовируса собак 2, парвовируса собак, вируса парагриппа собак и Leptospira interrogans, причем вторую вакцину вводили через 22 дня после первого применения флураланера/ плацебо. Все собаки получали празиквантел, пирантела эмбонат и фебантел против кишечных паразитов до и через 22 дня после первого применения флураланера/плацебо. Каких-либо клинических явлений в связи с вакцинацией и дегельминтизацией ни у одной собаки не зафиксировано.

Собак распределили по группам случайным образом методом блочной рандомизации. Собаки были сгруппированы по полу и отсортированы в порядке уменьшения массы тела. Если две собаки совпадали по массе тела, то их сортировали в порядке уменьшения номера микро­чипа. Первые четыре собаки каждого пола образовали блок, который случайным образом распределили по каждой из четырех групп, после чего этот процесс повторяли до получения в каждой группе по четыре самца и четыре самки. Трем группам вводился флураланер в различных дозах, а одна играла роль группы плацебо-контроля.

Диапазон рекомендованных доз флураланера при стандартном клиническом применении — 25-56 мг/кг [2, 4]. В настоящем исследовании изучалось пероральное применение флураланера в виде жевательной таблетки в максимальной рекомендованной терапевтической дозе и при ее 3- и 5-кратном превышении, т. е. до 56 (группа 1х), 168 (группа 3х) и 280 (группа 5х) мг флураланера / кг массы тела. Использовался готовый коммерчески доступный препарат, предназначенный для выпуска под маркой Bravecto [MSD Animal Health, 4] и произведенный в соответствии с положениями Над­лежащей производственной практики (GMP). Собаки получали флураланер три раза с интервалом в восемь недель (56 дней) в 0, 56 и 112-й день, причем первая доза применялась в возрасте восьми недель (54-62 дней) при массе тела 2,0-3,6 кг (табл. 1). Собак взвешивали перед каждым применением препарата для расчета необходимой дозы. Каждой собаке давалась одна целая таблетка или комбинация целых таблеток, содержащих 112,5 мг или 250 мг флураланера, что позволяло получить дозу, как можно более близкую к рассчитанной (табл. 2). После применения таблетки собаке давали небольшое количество воды для стимуляции глотания. Собакам из контрольной группы не давали флураланер, имитируя применение препарата путем введения воды на 0, 56 и 112-й день. В дни применения препарата собаки во всех группах получали часть нормального суточного рациона приблизительно за 10-20 минут до введения лекарственного средства, а оставшуюся часть суточного рациона — непосредственно после введения. Собак кормили с небольшим временным интервалом относительно лечения для обеспечения высокой системной экспозиции флураланера, так как его биодоступность у собак повышается после приема пищи [5].

Таблица 1. Масса тела и возраст участвовавших в исследовании собак на момент первого применения препарата

Таблица 2. Диапазон доз флураланера, вводившихся собакам в каждой группе

Общее состояние здоровья собак оценивалось дважды в день в течение всего исследования. Кроме того, за всеми собаками наблюдали технические специалисты, отмечая такие симптомы, как рвотные движения, слюноотделение, регургитация таблеток или рвота в течение первого часа после каждого применения препарата. Тщательное клиническое обследование проводилось ветеринаром в условиях ослепления (маскирования) относительно лечения, назначенного каждой собаке, перед каждым применением препарата и через 1, 2, 3, 4 и 8 часов после лечения. Обследование включало оценку аномалий со стороны поведения, состояния шерсти, движения, дыхания, органов зрения (выделения, мидриаз, миоз, помутнение роговицы), слизистых оболочек, слюноотделения, аускультацию сердца, оценку рвотных масс и мочи при их наличии в загоне и регистрацию любых других заметных аномалий. Физикальное обследование всех собак проводилось ветеринаром в условиях ослепления в дни -14, -7, -1, 1, 55, 57, 111, 113 и 167. Обследование включало оценку аномалий со стороны поведения, движения, опорно-двигательного аппарата, шерстяного покрова, кожи, поверхностных лимфатических узлов, органов зрения, зрачков, ушей, ротовой полости, слизистых оболочек; оценку времени наполнения капилляров, дыхания; аускультацию сердца и дыхательных путей, определение частоты сердечных сокращений, дыхательных движений и пульса, пальпацию живота, измерение ректальной температуры, регистрацию всех прочих заметных аномалий и оценку состояния организма по шкале от 1 (кахексия) до 5 (ожирение).

Индивидуальное потребление пищи регистрировалось ежедневно, а масса тела фиксировалась еженедельно в течение всего исследования. Образцы крови отбирались для клинической лабораторной диагностики (гематология, коагуляция, клиническая химия, в т. ч. АКТГ и С-реактивный белок; табл. 3) до первого применения препарата, а также на 8, 50, 106 и 162-й день, а для отслеживания системной экспозиции флураланера — до и через 2, 7, 14 и 28 дней после каждой дозы. Образцы мочи отбирались до первого применения препарата и в дни 7/8, 49/50, 105/106 и 161/162.

В завершение оценки безопасности всем животным было проведено патологоанатомическое исследование в соответствии с требованиями VICH GL 43 [3]. На 168-й день собакам в соответствии с планом исследования ввели кетамин и ксилазин посредством внутримышечной инъекции, а затем усыпили с помощью внутривенной инъекции пентобарбитала натрия. Было проведено полное патологоанатомическое исследование всех собак под наблюдением ветеринарного патолога в условиях ослепления. Отдельные органы взвешивались, а ряд тканей направлялся на гистопатологическое исследование (табл. 4). Образцы тканей фиксировались формалином (придатки семенников и глаза фиксировали фиксирующей жидкостью Дэвидсона) и заливались парафином. Препараты для микроскопии окрашивали гематоксилином и эозином. Кроме того, для подтверждения наличия жира были приготовлены зафиксированные формалином замороженные микро­препараты тканей сердца, почек и печени, окрашенные масляным красным О. Мазки костного мозга из бедренной кости готовились и окрашивались по методу Май-Грюнвальд — Гимза. Все образцы исследовались ветеринарным гистопатологом.

Группы статистически сравнивались по массе тела, потреблению пищи (с усреднением по неделям), результатам физических упражнений, данным клинической лабораторной диагностики, абсолютным и относительным массам органов (язык SAS: справочник, версия 9,3, Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США) на основе двусторонних критериев; в качестве статистической единицы использовались отдельные собаки; нулевая гипотеза состояла в отсутствии различий между группами. Массу тела, потребление пищи, параметры клинической лабораторной диагностики (в т. ч. чис­ленные параметры анализа мочи), частоту сердечных сокращений и ректальную температуру анализировали с помощью смешанной модели дисперсионного анализа повторных измерений. Категорийные параметры анализа мочи анализировались с использованием описательной статистики. Массы органов анализировались с помощью моделей дисперсионного анализа. Частотные распределения количества животных с аномалиями, выявленными по результатам клинической лабораторной диагностики или физикальных обследований, строились с разбивкой по категорийным параметрам.

Таблица 3. Анализируемые параметры клинической лабораторной диагностики и средние результаты на 162-й день для контрольной группы и группы, получавшей 5х дозу флураланера

Источник