Нарушения обмена тирозина
Рубрика МКБ-10: E70.2
Содержание
Определение и общие сведения [ править ]
Тирозинемия I типа
Тирозинемия I типа ― наследственное заболевание, обусловленное дефицитом фумарилацетоацетазы.
Заболевание описано U. Baber и соавт. в 1956 г. Частоту заболевания в странах Скандинавии оценивают как 1 на 100 000 новорождённых. В России частота не установлена.
Выделяют три клинические формы тирозинемии I типа в зависимости от срока манифестации: очень раннюю (до 2-месячного возраста), раннюю (с 2 до 6 мес) и позднюю (после 6 мес жизни).
Этиология и патогенез [ править ]
Заболевание обусловлено генетически детерминированным дефицитом фумарилацетоацетазы, катализирующей последнюю ступень деградации тирозина. Ген FAH локализован на хромосоме 15, в регионе 15q23-q25. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.
Следствие ферментного дефекта ― накопление в тканях фумарилацетоацетата, малеилацетоацетата, сукцинилацетона, сукцинилацетоацетата. Перечисленные метаболиты оказывают токсическое действие на клетки печени и проксимальных почечных канальцев, в результате чего страдают процессы канальцевой реабсорбции, в первую очередь фосфатов. Происходит вторичное ингибирование активности ряда ферментов: порфобилиногенсинтазы, метионин аденозилтрансферазы, дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты и других, что влечёт за собой значительные биохимические расстройства. Нарушается антиоксидантная защита, падает общая антиокислительная активность плазмы.
Клинические проявления [ править ]
При ранних формах в первые недели или месяцы жизни у детей появляются рвота, диарея, гепато- и спленомегалия, увеличение размеров живота, дыхательные расстройства, повышенная раздражительность и прогрессирующая сонливость, общая мышечная гипотония, задержка психомоторного развития. Отсутствует прибавка массы тела. Отмечают склонность к кровоточивости, отёки различной локализации. Заболевание протекает исключительно тяжело, свыше половины детей не доживают до 1 года.
При поздней форме болезнь манифестирует в возрасте старше 6 мес и характеризуется подострым течением. В клинической картине преобладают симптомы поражения печени, почечных канальцев и задержка психомоторного развития. У подавляющего большинства больных развиваются цирроз печени, тяжёлая печёночная недостаточность, деформация нижних конечностей и другие признаки гипофосфатемического рахитоподобного заболевания. Примерно у трети детей диагностируют гепатоцеллюлярную карциному. Характерны неврологические кризы, напоминающие приступы острой порфирии: боли и слабость в конечностях, параличи конечностей и диафрагмы, сухожильная гипорефлексия, мышечная гипертония, рвота, аутоагрессия. Основные причины (94%) смерти больных — печёночная недостаточность, повторные кровотечения, опухоль печени и острые порфириеподобные кризы с дыхательными нарушениями.
Нарушения обмена тирозина: Диагностика [ править ]
У больных отмечают гипопротеинемию, гипербилирубинемию, повышение уровня α-фетопротеина, снижение содержания протромбина. В крови определяется повышение уровня тирозина, фенилаланина и метионина. Увеличена почечная экскреция 4-гидроксифенилмолочной, 4-гидроксифенилпировиноградной кислот, N-ацетилтирозина, а также сукцинилацетона, сукцинилацетоацетата и δ-аминолевулиновой кислоты. Характерны нарушения минерального обмена: повышение активности щелочной фосфатазы, снижение содержания фосфора в крови. Обращает внимание необычный запах мочи ― типа «кипящей капусты». В лейкоцитах и фибробластах снижена активность фумарилацетоацетазы.
УЗИ внутренних органов обнаруживает значительное увеличение печени, повышение эхогенности её паренхимы, признаки фиброза и жировой инфильтрации, наличие множественных различного размера гипоэхогенных узлов. Почки также увеличены в размерах, с утолщённым кортикальным слоем. Эхокардиоскопия нередко выявляет гипертрофическую кардиомиопатию. При рентгенологическом исследовании трубчатых костей определяют остеопению, нарушение зон предварительного обызвествления, расширение и нерегулярность зон роста, укорочение метафизов.
Дифференциальный диагноз [ править ]
Тирозинемию I типа необходимо дифференцировать с рахитоподобными заболеваниями, в частности, с болезнью де Тони-Дебре-Фанкони, тяжёлыми (в том числе врождёнными) гепатитами, болезнями накопления (болезни Гоше и Нимана-Пика).
Нарушения обмена тирозина: Лечение [ править ]
В основе диетического лечения лежит ограничение в пищевом рационе содержания белка (около 1 г/кг в сутки), тирозина до 60-80 мг/кг, а также фенилаланина и метионина до минимальной суточной потребности, которая в зависимости от возраста детей составляет 15-60 мг/кг и 8-25 мг/кг массы тела. В меню больных входят продукты преимущественно растительного происхождения с низким содержанием белка. Для предупреждения дефицита белка и незаменимых аминокислот детям назначают специальный полусинтетический продукт, лишенный фенилаланина, тирозина и с низким содержанием метионина (XPHEN TYR Analog, XPHEN TYR Maxamaid, XPHEN TYR Maxamum, XPHEN TYR Tyrosidon). Таким образом общее количество белка в рационе доводят до минимальной физиологической нормы: 2,5-3 г/кг у детей первого года жизни, 2 г/кг у детей более старшего возраста.
Уровень тирозина в крови не должен превышать 400-600 мкмоль/л.
Дополнительно к диетотерапии больным назначают нитизинон (орфадин), который ингибирует 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу (фермент предыдущего этапа деградации тирозина), тем самым предотвращая образование сукцинилацетона и других токсичных метаболитов. Детям первых недель жизни препарат назначают в дозе 1 мг/кг в сутки внутрь, больным в возрасте 4-12 мес ― 0,6-0,7 мг/кг. В более старшем возрасте доза может быть снижена до 0,3 мг/кг.
Комплексное лечение тирозинемии I типа предусматривает также назначение витамина Д и его метаболитов, минеральных веществ, гепатотропных препаратов. В связи с присутствием фумарилацетоацетазы в эритроцитах при обострении процесса целесообразно заменное переливание крови.
В случае развития печёночной недостаточности при наличии участков перерождения печёночной ткани, высоком уровне α-фетопротеина в крови (маркёр карциномы), а также при тяжёлом течении с повторными неврологическими кризами больным рекомендуют пересадку печени.
Показания к консультации других специалистов
Больные должны находиться под наблюдением педиатра, генетика, невропатолога, гастроэнтеролога и окулиста (риск развития кератита на фоне приёма нитизинонаρ). В случае сочетанного диетического и медикаментозного лечения у 90% пациентов отмечают значительное улучшение состояния, в том числе исчезновение неврологических кризов, нормализацию функции печени и почечных канальцев. Эффективность выше при раннем начале терапии.
Профилактика [ править ]
Профилактику заболевания в семьях повышенного риска (при наличии больных родственников) осуществляют путём пренатальной диагностики с применением молекулярно-генетических методов.
Прочее [ править ]
Тирозинемия II типа
Синонимы: синдром Ричнера-Ханхарта.
Тирозинемия II типа — наследственное заболевание, обусловленное дефицитом тирозинаминотрансферазы и проявляющееся гипертирозинемией.
Заболевание описано H. Richner в 1938 г. Частота не установлена.
Профилактику заболевания в семьях повышенного риска (при наличии больных родственников) осуществляют путём пренатальной диагностики с применением молекулярно-генетических методов и определения уровня тирозина и органических кислот в амниотической жидкости.
Заболевание обусловлено генетически детерминированным дефицитом тирозинаминотрансферазы, обеспечивающей трансформацию тирозина в 4-гидроксифенилпировиноградную кислоту. Ген TAT локализован на длинном плече хромосомы 16 (16q22.1-q22.3). Тип наследования — аутосомно-рецессивный.
Патогенез изучен недостаточно. В тканях и биологических жидкостях накапливается тирозин. Его кристаллы откладываются в клетках кожи и роговице глаза.
Для заболевания характерна триада симптомов: поражение кожи (у 80% больных), поражение глаз (у 75%), умственная отсталость (у 60%). Сроки манифестации болезни варьируют от неонатального периода до подросткового. Чаще первые признаки появляются в возрасте от 1 до 4 лет.
Типичные изменения кожи — буллёзные поражения конечностей, в основном в области пальцев, ладоней и подошв (палмоплантарный гиперкератоз), с развитием болезненных гиперкератических бляшек, которые нередко расценивают как бородавки. Повреждения кожи являются болезненными прогрессирующими и часто сопровождаются гипергидрозом.
Глазная патология включает герпетиформное изъязвление роговицы, снижение остроты зрения, светобоязнь, резь в глазах, усиленную васкуляризацию склер и другие признаки сопутствующего конъюнктивита.
Умственное развитие больных может быть различным: от олигофрении тяжёлой степени, сочетающейся с микроцефалией и аутоагрессией, до нормального интеллекта. Нередко отмечают неврологическую симптоматику в виде нарушения координации мелкой моторики, речевых дефектов. Иногда возможны рвота, повышенная раздражительность или вялость и сонливость, отставание в физическом развитии.
Уровень тирозина значительно повышен в крови и моче детей. В моче определяют производные тирозина — 4-гидроксифенилпировиноградную, 4-гидроксифенилмолочную, 4-гидроксифенилуксусную, фенилуксусную кислоты, N-ацетилтирозин.
Дифференциальную диагностику проводят с другими аминоацидопатиями, герпетическим кератоконъюнктивитом, кожными бородавками.
Строго ограничивают поступление с пищей белка, а также фенилаланина и тирозина. Содержание указанных аминокислот в суточном рационе снижают до минимальной суточной потребности, которая в зависимости от возраста составляет 15-60 мг/кг и 60-80 мг/кг, соответственно. Для построения пищевого рациона больных используют главным образом овощи, фрукты, соки, а также малобелковые продукты, изготовленные на основе крахмала.
С целью белковой диетической коррекции дополнительно назначают специальный полусинтетический продукт, лишённый фенилаланина и тирозина (TYR 2). Количество этого продукта рассчитывается таким образом, чтобы общий белок рациона больного ребёнка достиг минимальной физиологической нормы: 2,5-3 г/кг у детей первого года жизни, 2 г/кг у детей более старшего возраста.
Показания к консультации других специалистов
Больных должны наблюдать педиатр, генетик, дерматолог и окулист.
В случае раннего лечения отмечено благоприятное развитие детей, отсутствие изменений кожи. Однако могут наблюдаться минимальные признаки поражения глаз.
Синонимы: наследственный охроноз
Алкаптонурия является метаболическим заболеванием, которое характеризуется накоплением гомогентизиновой кислоты и продукта ее окисления — бензохинонуксусной кислоты, в различных тканях (например, хрящевой, соединительной ткани) и жидкостях организма (моча, пот), в результате чего моча темнеет при контакте с воздухом, а также наблюдается серо-синее окрашивание склер и ушной спирали (охроноз) с развитием инвалидизирующего поражения суставов с участием как позвоночника, так и периферических суставов (охронотическая артропатия).
Во всем мире распространенность оценивается на уровне около 1 / 111,000-1 / 1000000 новорожденных.
Часто течет бессимптомно и пациенты не знают о своем состоянии вплоть до зрелого возраста, однако, гомогентизиновая ацидурия может быть заподозрена в младенчестве темными пятнами на подгузниках. После третьего десятилетия определяется необычная пигментация склеры и кожи, покрывающей хрящевую ткань, начинают наблюдаться мышечно-скелетные симптомы, такие как боль в спине и ригидность мышц. Вовлечение крупных периферических суставов обычно происходит через несколько лет после спинальных изменений. С четвертого десятилетия, подвижность суставов уменьшается. Может развиваться анкилоз. Возможны переломы позвонков и длинных трубчатых костей. Другие симптомы могут затрагивать мочеполовую сферу, заболевания сердца (митральный вальвулит, аритмии), а также развивается дыхательная недостаточность из-за дефектов опорно-двигательного аппарата.
Описано более 120 различных вариантов мутаций в гене HGD (3q), кодирующем 1,2-диоксигеназу — фермента, участвующего в катаболизме фенилаланина и тирозина, что приводит к его накоплению. В результате возникает повреждения тканей, отложение меланина, который запускает многочисленные окислительно-восстановительные реакции и вызывает производство свободных радикалов, что приводит к дальнейшему повреждению соединительной ткани.
Диагноз основан на определении гомогентизиновой кислоты в моче с использованием газовой хроматографии-масс-спектроскопии. Поскольку многие пациенты не имеют симптомов потемнения мочи, представляется целесообразным определять уровень гомогентизиновой кислоты у всех пациентов с рентгенологическими признаками остеоартрита. Рентген позвоночника демонстрирует дегенерации межпозвоночных дисков в сочетании с плотной кальцификации, особенно в области поясницы. Генетическое тестирование подтверждает диагноз.
Передача аутосомно-рецессивная. Членам семьи показано генетическое консультирование.
Лечение паллиативное. Диета с низким содержанием белка. Лекарственная терапия (парацетамол, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), помогают свести к минимуму боль и улучшить диапазон движения сустава. Пожилым пациентам может потребоваться оперативное удаление поясничных дисков и эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава. Терапия, направленная на коррекцию метаболизма фенилаланин-тирозина были разработаны (например, nitisinone). Тем не менее, до сих пор не доказана долгосрочная эффективность и безопасность этого препарата. Другие возможные подходы направлены на изучение влияния антиоксидантных биомолекул в предотвращении превращения гомогентизиновой кислоты в бензохинонуксусную кислоту (например, N-ацетилцистеин). Тем не менее, использование витамина С, оказалось неэффективным.
Средняя продолжительность жизни существенно не уменьшается, но боль может быть постоянным сиптомом, наблюдается прогрессивное функциональное снижение подвижности; пациенты часто требуют использования физических пособий (костылей, инвалидных колясок). Сердечные осложнения часто ухудшают качество жизни и ухудшают прогноз.
Хокинсинурия — врожденное нарушение метаболизма тирозина, характеризующееся задержкой развития, стойким метаболическим ацидозом, тонкими и редкими волосами, наличием в моче необычного циклического метаболита тирозина — хокинсина (2-л-цистеин-S-ил, 4-дигидроциклогекс-5-ен-1-ил уксусной кислоты).
Распространенность неизвестна, но болезнь по-видимому, очень редкая. Лишь небольшое число пострадавших семей описано в литературе.
Симптомы проявляются у детей раннего возраста во время кормления смесями или коровьим молоком или после отлучения от грудного молока.
Хокинсинурия передается как аутосомно-доминантный признак и вызвана мутацией гена A33T, кодирующего фермент диоксигеназу 4-гидроксифенилпирувиноградной кислоты (4-HPPD), который катализирует превращение гидроксифенилпирувата в гомогентизат.
Диагноз подтверждается обнаружением характерных метаболитов тирозина при проведении анализа органических кислот в моче.
Пациентам показана аскорбиновая кислота и диета с низким содержанием белка (в частности, ограничено потребление фенилаланина и тирозина). На этой диете, пациенты растут нормально и метаболический ацидоз не развивается.
Хороший, хотя пациенты продолжают выделять хокинсин с мочей, симптомы значительно улучшаются после первого года жизни и болезнь течет бессимптомно.
Источник