Нутригенетика: D-доктор, или почему витамин D – не панацея
С точки зрения генетики витамин D интересен в двух фокусах:
— с одной стороны, витамин D влияет на экспрессию более 200 генов,
— с другой стороны, генетические особенности влияют на функционирование витамина D.
На этих двух аспектах мы и остановимся.
Витамин или гормон?
В 1935 году впервые витамин D (колекальциферол –химическое «имя») получил свое название. Тогда же было установлено, что витамин D является продуктом фотохимической реакции (то есть образуется под воздействием УФ лучей). Долгие годы колекальциферол использовался для лечения и профилактики рахита, его основной функцией считалась регуляция фосфорно-кальциевого обмена.
Конечно, витамин D не является витамином, поскольку по определению «витамины – это вещества, которые необходимы для выживания и которые человеческий организм самостоятельно не может синтезировать». Витамин D действительно необходим для выживания, но наш организм может его синтезировать самостоятельно.
В основе химической структуры этого вещества лежит стерольное кольцо, как и у стероидных гормонов, и оно является производным холестерина. Соответственно витамин D – это стероидный гормон.
ГЕНЫ — Витамин D — ГЕНЫ
У витамина D имеется три универсальные функции, которые реализуются вне зависимости от вида ткани:
— регуляция иммунной функции
— регуляция запрограммированной клеточной смерти
Нарушение любой из этих трех функций может влиять на развитие аутоиммунных и онкологических заболеваний.
Для реализации этих функций витамин D связывается со своими рецепторами, которые находятся непосредственно в ядре. То есть витамин D попадает в ядро клетки, где связывается с генами и напрямую влияет на генетический материал. Можно сказать, что на развитие заболеваний, связанных с витамином D, влияют:
— состояние рецептора к витамину D,
— уровень витамина D.
Под состоянием рецептора к витамину D подразумевается «нормальный» он или «мутантный», то есть имеется ли мутация в гене, который кодирует рецептор к витамину D. Витамин D регулирует экспрессию 229 генов. Среди этого числа есть гены, которые связаны с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 1 типа, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, лейкемией, колоректальным раком, цветом волос и кожи, а также ростом. Например, витамин D регулирует запрограммированную гибель (апоптоз) бета-клеток поджелудочной железы, а также способствует синтезу нормального количества инсулина. А при наличии мутации в рецепторе к витамину D, гибель бета-клеток увеличивается, синтез инсулина снижается. Как только количество бета-клеток и уровень инсулина снижаются до критического минимума, развивается сахарный диабет.
Витамин D – панацея?
Данные о том, что витамин D регулирует как минимум 229 генов, и о множественном влиянии витамина D на организм человека давали достаточно оснований считать его практически панацеей, но в больших исследованиях это утверждение не подтвердилось:
— трехлетнее исследование EVITA – изучало влияние витамина D в дозировке 4000 МЕ на все виды смертности у пациентов с сердечной недостаточностью; в результате было установлено, что данная схема никак не влияет на смертность;
— масштабный мета-анализ (81 исследование, более 53 тысяч участников) показало, что витамин D не снижает риск переломов;
— пятилетнее исследование VITAL – изучало, влияет ли прием витамина D и омега жирных кислот на развитие рака и смертность от любой причины. Ответ короткий – нет, не влияет.
Под уровнем витамина D подразумевается концентрация витамина в крови. Нормальным считается уровень более 30 нг/мл. На его уровень влияют:
— инсоляция (часто ли бываете на солнце/проживаете ли далеко от Экватора),
— поступает ли витамин D с продуктами или витаминными добавками,
— генетические особенности: как и любой стероидный гормон, витамин D метаболизируется при помощи системы ферментов цитохрома, если ферменты мутантные, то уровень витамина D будет снижен.
Витамин D — удивительный гормон-витамин, который регулирует нашу ДНК и жизненно необходим для здоровья, но при этом он не панацея от рака и аутоиммунных заболеваний.
На сегодняшний день анализ уровня витамина D доступен практически во всех лабораториях. Если вы решили определить свой уровень, то обязательно обратитесь к врачу-терапевту за интерпретацией и рекомендациями.
Стоит отметить, что ни одни рекомендации (ни российские, ни иностранные) не советуют поголовно всем подряд проверять уровень витамина D. Между тем, следующим группам людей следует сдать кровь для определения его уровня:
— если вы проживаете выше 35 параллели (Москва 55 широта, Санкт-Петербург 59 широта, Сочи 43 широта),
— взрослые с индексом массы тела более 30 кг/м2 ,
— пожилые лица старше 60 лет,
— если имеются такие заболевания, как бореллиоз, туберкулез, саркоидоз и некоторые другие состояния.
Согласно исследованиям, достаточно 30 минут под летним норвежским солнцем, чтобы получить около 15000 единиц витамина D (эквивалентно 25 столовым ложкам рыбьего жира). Но уже через 4-6 недель запасы витамина D исчерпываются, и возникает необходимость перекрывать суточную потребность при помощи продуктов с высоким содержанием витамина D или препаратов колекальциферола.
Также хочется напомнить, что бесконтрольный прием больших дозировок витамина D (5000 МЕ, 10000 МЕ и более) может привести к серьезному нарушению работы почек и паращитовидной железы, нарушению фосфорно-кальциевого обмена.
Источник
Полиморфизмы генов, кодирующих ферменты метаболизма половых гормонов
Исследование полиморфизмов генов является генетическим исследованием. Поиск вариантов генов или полиморфизмов позволяет выявить варианты генов, которые оказывают неблагоприятное воздействие на организм. Например, полиморфизмы генов, отвечающих за свертывание крови важны при планировании беременности, поскольку наличие неблагоприятных аллелей (вариантов генов) может привезти к чрезмерному образованию тромбов и, как следствие, прерыванию беременности. Определение вариантов генов BRCA1 и BRCA2, CHEK2 помогает выявить риск развития рака молочной железы и начать превентивно менять свои привычки. Аналогичным образом, исследование полиморфизмов генов, кодирующих половые гормоны помогает исключить генетический фактор патологии репродуктивной сферы.
Половые гормоны
Половые гормоны относятся к группе стероидных гормонов. Стероидные гормоны помимо регулирования репродуктивной функции (прогестины, эстрогены, андрогены), отвечают за антистрессовые реакции (глюкокорткоиды) и солевой обмен (минералокортикоиды).
Общим предшественником синтеза всех стероидов является холестерин. Половые гормоны синтезируются, в основном, в яичках и яичниках, а также в коре надпочечников. Разнообразие путей биосинтеза в тканях обеспечивается действием различных ферментов, которые расположены в разных компартментах клетки — мембранах эндоплазматического ретикулума и в митохондриях.
Биосинтез и секреция половых гормонов в эндокринных железах контролируется гипофизарными гормонами: лютеинизирующим гормоном (ЛГ), фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). В свою очередь производство гормонов в гипофизе зависит от уровня, так называемых, высвобождающих факторов, которые образуются в верхней части мозга — гипоталамусе. Половые гормоны по механизму отрицательной обратной связи регулируют синтез гормонов гипофиза. Если концентрация половых гормонов высокая, то синтез тропных гормонов снижается, и, наоборот, при снижении концентрации половых гормонов, синтез и секреция гормонов-регуляторов возрастает.
 |
Мужские половые гормоны
Мужские половые гормоны вырабатываются в основном в мужских половых железах — в клетках Лейдига семенников (95%). Остальные 5% андрогенов образуются в коре надпочечников. Пути биосинтеза андрогенов в яичках и коре надпочечников одинаков.
Отщепление боковой цепи холестерола и образование прегненолона — первая реакция стероидогенеза. Однако, в отличие от аналогичной реакции, протекающей в надпочечниках, эта стадия стимулируется ЛГ, а не адренокортикотропным гормоном (АКТГ).
Тестостерон
Превращение прегненолона в тестостерон может протекать двумя путями: через образование прогестерона или дегидроэпиандростерона.
Суточная секреция тестостерона у мужчин составляет в норме примерно 5 мг и сохраняется на протяжении всей жизни организма. Гормон циркулирует в крови в связанной с белками плазмы форме: альбумином (40%) и специфическим глобулином, связывающим половым гормоном (ГСПГ). Лишь 2% от общего количества гормона в крови транспортируется в свободном виде и проявляют биологическую активность.
Дигидротестостерон
В семенных канальцах, предстательной железе, коже, наружных половых органах тестостерон служит предшественником более активного андрогена — дигидротестостерона. Это превращение происходит при участии фермента — 5α-редуктазы. В процессе участвует примерно 4% тестостерона. Семенники человека секретируют в сутки 50–100 мкг дигидротестостерона. Однако большое количество гормона — следствие периферических превращений. Суммарная суточная секреция дигидротестостерона составляет 400 мкг.
В некоторых периферических тканях, небольшое количество тестостерона превращается в эстрадиол. В качестве побочных продуктов клетки Лейдига также постоянно секретируют эстрадиол и прогестерон, хотя роль этих гормонов в развитии и поддержании функций размножения и формирования полового поведения у мужчин до конца не изучена.
Андрогены действуют на другие органы и ткани помимо гонад: эмбриональные вольфовы структуры, мышцы, кости, почки, мозг. Действие андрогенов различно в разные периоды жизни. У эмбриона под действием андрогенов органы репродукции формируются по мужскому типу. У плода мужского пола происходит маскулинизация мозга. Андрогены обладают мощным анаболическим действием и стимулируют клеточное деление, поэтому в пубертатном периоде происходит резкое увеличение линейных размеров тела, скелетных мышц, костей. Андрогены вызывают изменение структуры кожи и волос, снижение тембра голоса вследствие утолщения голосовых связок и увеличения объёма гортани, стимулируют секрецию сальных желёз.
Женские половые гормоны
В яичниках синтезируются женские половые гормоны — эстрогены и прогестины, среди которых наиболее активны 17β-эстрадиол и прогестерон.
Образование эстрогенов
Согласно современным представлениям, синтез женских половых гормонов идет через образование мужских половых гормонов. Образование эстрогенов яичников предполагает выработку андрогенов (андростендиона) в клетках теки фолликулов с последующей ароматизацией андрогенов в клетках гранулёмы. В клетках теки синтезируются рецепторы ЛГ. Рецепторы ФСГ образуются в клетках гранулёмы. ЛГ, связываясь с рецепторами клеток теки, активирует фермент, катализирующий превращение холестерола в прегненолон. Эта реакция стимулирует и образование основного андрогена яичников — андростендиона. ФСГ, взаимодействуя с рецепторами клеток гранулёмы, активирует содержащийся в этих клетках комплекс, который стимулирует превращение андрогенов в эстрогены.
Непосредственно в клетках теки синтезируется малое количество эстрогенов. Значительная часть эстрогенов продуцируется путём периферической ароматизации андрогенов в жёлтом теле, фетоплацентарном комплексе (во время беременности). Дополнительно эстрогены производятся в коре надпочечников, жировой ткани, печени, коже и других тканях, где присутствует повышенная ароматазная активность.
| Примерно 95% циркулирующих в крови эстрогенов связано с транспортными белками — ГСПГ и альбумином. Биологической активностью обладает только свободная форма эстрогенов. Эстрогены влияют на развитие вторичных женских половых признаков, вызывают размножение эндометрия и клеток молочной железы. Однако под влиянием эстрогенов находятся не только клетки репродуктивной сферы, но и кожа, мозг, кости, эндотелий сосудов, волосяные фолликулы. Различные нарушения в половой сфере достаточно легко предупредить, если знать о генетических особенностях ферментов, катализирующих наиболее важные реакции синтеза половых гормонов. К таким генам относятся 5а-редуктаза, SHBG, AR,CYP17. |  |
Ген: CYP17, 17a-гидроксилаза/17,20-лиаза
Полиморфизм: A1/A2 (5′- C/T)
Продукт гена — ключевой фермент биосинтеза стероидных гормонов в яичниках и надпочечниках. Фермент присоединяет гидрокси-группу (OH) к прегненолону и прогестерону в позиции 17-го атома углерода, в результате чего образуется 17-гидроксипрегненолон и 17-гидроксипрогестерон. Также в этих молекулах фермент рассекает связь между углеродами 17 и 20, в результате образуются дегидроэпиандростерон и андростендион соответсвенно.
Повышенный уровень андрогенов (мужских половых гормонов) может быть обусловлен полиморфизмом гена CYP17, генотипы A1/A2 и A2/A2 которого соответствуют предрасположенности к невынашиванию беременности.
Ген 5 альфа-редуктаза
Полиморфизм: Val89Leu (V89L)
Фермент α-редуктаза типа 2А катализирует превращение тестостерона в биологически активную форму дигидротестостерон. Ключевой фермент в эффектах андрогенов.
Ген: SHBG, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ)
Полиморфизм: STR TAAAA(n) (полиморфизм коротких повторяющихся последовательностей).
Перенос андрогенов из источника их продукции к месту назначения происходит в связанном виде с глобулином, связывающим половые гормоны, который синтезируется в печени. Степень биологической активности андрогенов определяется уровнем свободных андрогенов (связанные с ГСПГ стероиды биологически не активны). Одной из причин высокого уровня свободного тестостерона является снижение уровня ГСПГ, с которым связывается 65% циркулирующего в крови тестостерона. Вследствие снижения уровня ГСПГ возрастает скорость превращения андростендиона в тестостерон. Снижение уровня ГСПГ в сыворотке крови происходит при ожирении, циррозе печени, вирусных гепатитах, гипотиреозе, акромегалии и лечении кортикостероидами. Низкий уровень ГСПГ в сыворотке крови может быть обусловлен сочетанием генетических и негенетических факторов.
Ген: AR, рецептор андрогенов
Полиморфизм: STR (CAG)n (полиморфизм коротких повторяющихся последовательностей).
Рецептор андрогена связывает биологически активный андроген — дигидротестостерон. При связывании рецептора с дигидротестостероном включается цепь биохимических реакций, связанных с эффектами тестостерона в андроген-зависимых тканях. Активность гена AR зависит от длины трехнуклеотидного повтора (CAG)n. От этой активности зависит и баланс между андрогенами и эстрогенами, а также активация генов, регулирующих клеточный цикл. Показана связь между гиперандрогенией, ассоциированной с синдромом поликистозных яичников, и длиной полиморфного участка (CAG)n в гене AR.
40.132 Анализ полиморфизмов в генах 5а-редуктаза, SHBG, AR,CYP17 (кодирующих ферменты метаболизма половых гормонов).
Источник