КАСЛА ФАКТОРЫ
Касла факторы (W. В. Castle, американский физиолог и гематолог, род. в 1897 г.; син. антианемический фактор) — вещества, лежащие в основе явления, заключающегося в том, что сырое мясо, печень, дрожжи, обработанные желудочным соком здорового человека, обладают свойством вызывать клинико-гематологическую ремиссию у больного пернициозной анемией. Впервые описаны У. Каслом в 1929 г.
Исследования У. Касла послужили отправным моментом в создании известной концепции, согласно к-рой в результате взаимодействия двух факторов — внешнeго, содержащегося в сыром мясе, сырой печени, дрожжах, и внутреннего, вырабатываемого слизистой оболочкой желудка,— создается так наз. антианемический «принцип» — соединение, к-рое обеспечивает физиологическое вызревание костномозговых клеток, в первую очередь эритронормобластов. Концепция У. Касла носила характер рабочей гипотезы.
Внешний фактор Касла, природу к-рого первоначально связывали с белковым веществом, идентифицируется с кобаламином или витамином B12 (см. Цианокобаламин).
Внутренний фактор Касла — вещество, обладающее свойствами белка; оно не проходит через мембрану при диализе, инактивируется в нормальном желудочном соке, нагретом до 60°, и может быть концентрировано методами фракционного разделения белков. Гласс (G. Glass) с сотр. (1952) выделил из желудочного сока внутренний фактор в кристаллическом виде и показал, что он представляет собой гастромукопротеид, названный им «гландулярный (железистый) мукопротеид». По современным данным, внутренний фактор представляет собой комплексное соединение, состоящее из пептидов, освобождающихся: в процессе превращения пепсиногена в пепсин, и мукоидов, выделяемых: добавочными клетками слизистой оболочки желудка. Белковая часть комплекса определяет его активность, а мукоидная обеспечивает защиту витамина В12 от пищеварительных ферментов и микробов. Точная хим. структура активных групп: внутреннего фактора неизвестна. Основная роль внутреннего фактора заключается в образовании с витамином B12 лабильного комплекса, в обеспечении транспорта витамина B12 по кишечному просвету и его резорбции слизистой оболочкой: тонкой (преимущественно подвздошной) кишки. Резорбция комплекса витамин B12 + внутренний фактор на уровне эпителиальных клеток кишечника улучшается в присутствии ионов кальция, бикарбонатов и ферментов поджелудочной железы. Дальнейшее поступление витамина В12 в портальный кровоток осуществляется при помощи белковых переносчиков — транскобаламинов I(альфа-глобулин) и II (бета-глобулин). Образовавшийся белково-B12-витаминный комплекс депонируется в печени. Используется он, кроме костного мозга, нервной тканью и жел.-киш. трактом.
По данным современных исследователей, связывать B12 может не только желудочный внутренний фактор, но и ряд других белков. Доказано существование в кишечнике белка, способствующего усвоению витамина B12 в подвздошной кишке.
Присутствие в желудочном соке B12-связывающих белков (включая внутренний фактор) доказывается пробой Зингера — «крысо-ретикулоцитарной реакцией» (КРР, или RRR — Ratten Reticulocyten Reaction), сущность к-рой заключается в том, что нормальный желудочный сок человека, введенный парентерально, вызывает у крысы повышение количества ретикулоцитов. Не вызывает такой реакции желудочный сок больного пернициозной анемией, у к-рого отсутствует внутренний фактор. Точнее, присутствие внутреннего фактора в исследуемом материале доказывается при помощи различных методик, основанных на специфическом ингибирующем эффекте блокирующих внутренний фактор антител (получаемых из сыворотки больного пернициозной анемией), преципитации внутреннего фактора специально приготовленной (против данного пациента) кроличьей антисывороткой, а также данными иммунодиффузии и хроматографии (позволяющей определять -состав входящих во внутренний фактор аминокислот и сахаров).
О степени усвоения связанного -с внутренним фактором витамина B12 судят по тесту Шиллинга, заключающегося в пероральном введении меченного по кобальту витамина B12 (60Co B12): в норме св. 10% перорально введенного радиоактивного витамина B12 определяется в моче, а при пернициозной мегалобластной анемии даже в стадии клинико-гематологической ремиссии, достигнутой парентеральным введением витамина B12, в мочу поступает меньше 2% перорально введенного витамина B12; определяемая при этом повышенная радиоактивность в кале указывает на нарушенную усвояемость витамина B12 в связи с отсутствием внутреннего фактора.
Согласно исследованиям Ройтта (I. М. Roitt) с соавт. (1964), Гласса (1972) и др., снижение функциональной активности желудочных клеток, сопровождающееся уменьшением или полным прекращением секреции внутреннего фактора с последующем развитием B12-дефицитной мегалобластной (пернициозной) анемии, возникает в результате органоспецифической аутоиммунизации. При этом реакция антиген — антитело осуществляется на уровне слизистой оболочки желудка как между париетальными клетками (их антигенами) и антипариетально-клеточными антителами, так и между внутренним фактором и антителами против него. Присутствие антипариетально-клеточных антител доказывается при помощи иммунофлюоресценции (см.) — обнаруживают антитела, фиксированные в цитоплазме париетальных клеток (тест Кунса).
По данным некоторых авторов, антитела против внутреннего фактора, содержащиеся в гамма-глобулиновой фракции (IgG) сыворотки крови, обнаруживаются у 50—65% больных пернициозной анемией.
Антитела против внутреннего фактора обнаруживаются и при детских формах B12-дефицитных анемий, протекающих с нарушенной продукцией внутреннего фактора, а также в крови новорожденных (до 3-недельного возраста), родившихся от больных мегалобластной анемией матерей, в крови которых содержатся антитела против внутреннего фактора.
Роль наследственности в развитии недостаточности внутреннего фактора доказывается случаями обнаружения антипариетально-клеточных антител, а также антител, блокирующих как внутренний фактор, так и комплекс внутренний фактор + витамин B12, у родителей больных пернициозной анемией. Катцем и Алленом (М. Katz, R. H. Allen, 1973) описаны случаи гетеро- и гомозиготного наследования данного признака.
Библиография: Болезни органов пищеварения, под ред. С. М. Рысса, с. 182, Л., 1966, библиогр.; Кассирский И. А. и Алексеев Г. А. Клиническая гематология, М., 1970; Лазовский Ю. М. О локализации антианемического фактора в желудке, Арх. патол., т. 9, № 1, с. 42, 1947, библиогр.; Нормальное кроветворение и его регуляция, под ред. Н. А. Федорова, с. 341, М., 1976, библиогр.; Вegemаnn H. u. Harwertb H. G. Praktische Hamatologie, Stuttgart, 1974; Castle W. B. Observations on the etiologic relationship of achylia gastrica to pernicious anemia, Amer. J. med. Sci., v. 178, p. 748, 1929; Desai H. G. a. Antia F. P. Vitamin B12 malabsorption due to intrinsic factor deficiency in Indian subjects, Blood, v. 40, p. 747, 1972; K ass L. Pernicious anemia, Philadelphia, 1976, bibliogr.; Katz М., Mehlman C. S. a. Allen R. H. Isolation and characterization of an abnormal human intrinsic factor, J. clin. Invest., v. 53, p. 1274, 1974.
Источник
Витамин В12
Витамин B12 — является водорастворимым витамином, который принадлежит к группе B. Другое название кобаламины. Кобаламины представляют целую группу витаминов, принимающих участие в метаболизме каждой клетки, оказывающих влияние на синтез и регуляцию ДНК.
Витамин B12 может быть синтезирован только бактериями и археи (одноклеточные микроорганизмы), которые обладают уникальными ферментами, необходимыми для его синтеза. Лучшие пищевые источники витамина B12 — продукты животного происхождения, поскольку в них присутствует бактериальный симбиоз.
Формы витамина В12
То, что обычно принимают за витамин B12 — это цианокобаламин. Эта форма встречается практически в большинстве витаминных продуктов. Цианокобаламин полностью синтетический, не встречается в природе, однако широко используется из-за своей низкой цены и простоты производства. Когда цианокобаламин попадает в организм, он должен быть преобразован в активные формы. В ходе преобразования выделяется токсичный цианид. Несмотря на токсичность, его количество пренебрежимо мало, чтобы иметь явные негативные последствия, и поэтому его не следует считать явным побочным эффектом.
Другая проблема с цианокобаламином возникает при его усвоении. Для того чтобы цианокобаламин мог быть использован организмом, он должен пройти через процесс, удаляющий молекулу цианида, для чего требуется антиоксидант глутатион. Минус реакции деацианирования заключается в ненужном использовании этого ценного антиоксиданта, а также зависимости метаболизма витамина В12 от доступности глутатиона.
В отличие от цианокобаламина, две коферментные формы витамина B12 — метилкобаламин и аденозилкобаламин — являются биологически активными. Они принимают активное участие в метаболических и ферментативных реакциях.
Метилкобаламин предварительно метилирован, что означает, что он готов к усвоению организмом. Метилкобаламин локализован в цитоплазме клетки, является кофактором в реакциях метилирования. Аденозилкобаламин важен в процессах окисления жирных кислот и основная точка его действия — митохондрии клеток.
Метаболизм и абсорбция витамина В12 в желудочно-кишечном тракте
Витамин B12 связан с белком пищи и становится доступным для поглощения после того, как высвободится. Процесс отщепления витамина происходит под действием соляной кислоты, вырабатываемой слизистой желудка. Высвобожденный кобаламин присоединяется к белку R и переходит в двенадцатиперстную кишку, после чего белок R удаляется, а свободный кобаламин связывается с внутренним фактором Касла. Внутренний фактор Касла образуется в железах дна и тела желудка, он помогает перевести В12 в легкоусвояемую форму. Комплекс витамин B12-фактор Касла — поглощается дистальным отделом подвздошной кишкой, и витамин поступает в кровоток.
Сывороточный витамин B12 связан с белками-переносчиками, известными как транскобаламины. Большая часть витамина, приблизительно 80%, связана с неактивным белком — гаптокорином. Активным транспортным белком для витамина B12, является транскобаламин II, который удерживает 20% витамина в кровотоке. Голотранскобаламин доставляет витамин B12 во все клетки. Низкая концентрация витамина B12 в сыворотке, может быть связана с дефицитом белка-транспортера, в то время как уровни транскобаламина и статус витамина B12 остаются нормальными.
Проблема дефицита витамина В12
Основная проблема с витамином B12 — трудное усвоение. Алиментраный дефицит витамина B12 встречается в группах людей, которые употребляют только растительную пищу, минимизируя продукты животного происхождения в своем рационе. Также распространен дефицит вследствие недостаточного усвоения витамина В12 или повышенных потребностей на фоне нормального усвоения.
Потенциальную группу риска составляют беременные женщины, находящиеся на вегетарианском, веганском или сыроедческом типе питания.
Пожилые люди также составляют группу риска. Они в большей степени подвержены риску недоедания из-за сопутствующих заболеваний, им присущи трудности в самообслуживании и приготовлении пищи и, как правило, они страдают в той или иной степени атрофическим гастритом. Воспалительным процессам в слизистой оболочке желудка свойственна тенденция к увеличению частоты с возрастом, что приводит к снижению выработки соляной кислоты — одного из факторов усвоения витамина В12.
Дефицит фактора Касла — одна из типичных причин недостатка витамина В12. Наличие аутоантител к фактору Касла, является ведущей причиной появления пернициозной анемии на фоне аутоиммунного гастрита. Резекция антрального отдела желудка также сопровождается дефицитным состоянием по витамину В12.
Всасывание витамина В12 может быть нарушено и при любых воспалительных заболеваниях кишечника. Например, болезнь Крона, паразитарные инвазии, синдром избыточного бактериального роста — лишь небольшой перечень из возможного списка недугов.
Последствия дефицитных состояний
Типичные проявления дефицита витамина В12. Нарушение процесса кроветворения с развитием мегалобластной анемии, а также неврологические расстройства.
Длительный и хронический дефицит витамина В12 рассматривается, как один из факторов ряда других глобальных медицинских проблем.
Активная форма витамина B12 непосредственно участвует в метаболизме гомоцистеина — независимого фактора развития сердечно-сосудистой патологии. Превращая гомоцистеин в метионин, он усиливает синтез SAMe (S-аденозилметионина), самого важного донора метильных групп в организме.
Оценка статуса витамина B12, является частью процесса скрининга на деменцию. Повышенные концентрации метилмалоновой кислоты (ММА) связаны со снижением когнитивных функций и болезнью Альцгеймера. У пожилых людей низкий уровень витамина B12 и высокие концентрации фолатов в сыворотке крови, ассоциированы с повышенными шансами когнитивных расстройств. Напротив, у пациентов с нормальным статусом витамина B12, высокий уровень фолиевой кислоты сыворотки обладает протективным действием в отношении сохранения памяти, внимания, способности к восприятию, интеллекту и прочее.
Недостаток витамина B12 связан с развитием возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и риском хрупкости, которые являются основными причинами инвалидности у пожилых людей. ВМД является основной причиной потери зрения у пожилых людей. Повышенный риск слабости и инвалидности связан с плохим витаминным статусом В12.
Низкий уровень витамина B12 рассматривается, как потенциальный фактор риска развития дефекта нервной трубки. Витамин B12 действует как кофактор метионинсинтазы в цикле фолиевой кислоты. Когда запас витамина B12 низок, фолат остается в ловушке цикла метилирования, вследствие чего нарушается процесс репликации клеток.
Недостаток витамина В12можно заподозрить по таким неспецифическим симптомам, как:
- забывчивость;
- головокружение;
- бледность кожи;
- слабость и быстрая утомляемость;
- покалывание кончиков пальцев рук и ног.
Диагностировать и подтвердить дефицит и недостаток витамина В12 позволяют лабораторные исследования.
Определение дефицита витамина В12
Традиционно статус витамина B12 оценивается по его концентрации в сыворотке, однако только лишь измерение сывороточного уровня не всегда позволяет выявить субклинический дефицит или недостаточность витамина В12.
Метилмалоновая кислота и гомоцистеин являются признанными индикаторами статуса витамина В12. Их измерение имеет первостепенное значение при выявлении недостаточности витамина В12.
MMA считается специфическим индикатором метаболизма кобаламина, и отражает доступность аденозилкобаламина в клетке. Гомоцистеин повышается при дефиците витамина B12 наряду с недостатком фолатов и витамина B6. Именно недостаток такой коферментной формы, как метилкобаламин провоцирует увеличение уровня гомоцистеина.
Концентрации в плазме MMA повышается также при почечной недостаточности, полиморфизмах в метилентетрагидрофолатредуктазе (MTHFR) или при использовании некоторых лекарств. Концентрация ММА в плазме повышена при почечной недостаточности, что характерно для пожилых людей, поэтому этот маркер нецелесообразно использовать в этой группе пациентов.
Использование голотранскобаламина в качестве маркера статуса витамина B12, увеличивает прогностическую ценность определения субклинических дефицитных состояний. Уровень голотранскобаламина отражает доступность витамина В12 для всех клеток организма, и его определение желательно при оценке статуса витамина в организме.
Витамин B12 является особенно важным витамином для женщин детородного возраста и пожилых людей, однако для оптимального здоровья необходим адекватный статус витамина B12 на протяжении всего периода жизни.
Источник