Дозировка витамина д3 при недостаточности

Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция

О статье

Для цитирования: Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция. РМЖ. 2009;7:477.

Нарушение образования гормонов и их дефицит являются важными причинами многих заболеваний человека. Дефицит одного из них – D–гормона (чаще обозначаемый, как дефицит витамина D), обладающего широким спектром биологических свойств и участвующего в регуляции многих важных физиологических функций, также имеет негативные последствия и лежит в основе ряда видов патологических состояний и заболеваний [1,3,4,6,8–14]. Ниже рассматриваются как характеристика витамина D, его дефицита, роль последнего в возникновении и развитии ряда распространенных заболеваний, так и современные возможности фармакологической коррекции D–дефицитных состояний.

Характеристика витамина D, D–гормона и D–эндокринной системы

Термином «витамин D» объединяют группу сходных по химическому строению (секостероиды) и существующих в природе нескольких форм витамина D:

– Витамин D1 (так было названо открытое в 1913 г. E.V. McCollum в жире из печени трески вещество, представляющее собой соединение эргокальциферола и люмистерола в соотношении 1:1);

– Витамин D2 – эргокальциферол, образующийся из эргостерола под действием солнечного света главным образом в растениях; представляет собой наряду с витамином D3, одну из двух наиболее распространенных природных форм витамина D;

– Витамин D3 – холекальциферол, образующийся в организме животных и человека под действием солнечного света из 7–дегидрохолестерина; именно его рассматривают, как «истинный» витамин D, тогда как другие представители этой группы считают модифицированными производными витамина D;

– Витамин D4 – дигидротахистерол или 22,23–дигидроэргокальциферол;

– Витамин D5 – ситокальциферол (образуется из 7–дегидроситостерола).

Витамин D традиционно относят к группе жирорастворимых витаминов. Однако в отличие от всех других витаминов витамин D не является собственно витамином в классическом смысле этого термина, так как он: а) биологически не активен; б) за счет двухступенчатой метаболизации в организме превращается в активную – гормональную форму и в) оказывает многообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, локализованными в ядрах клеток многих тканей и органов. В этом отношении активный метаболит витамина D ведет себя, как истинный гормон, в связи с чем и получил название D–гормон. При этом, следуя исторической традиции, в научной литературе его называют витамином D.

В организм человека витамин D2 поступает в относительно небольших количествах – не более 20–30% от потребности. Основными его поставщиками являются продукты из злаковых растений, рыбий жир, сливочное масло, маргарин, молоко, яичный желток и др. (табл. 1). Витамин D2 метаболизируется с образованием производных, обладающих сходным с метаболитами витамина D3 действием.

Вторая природная форма витамина D – витамин D3, или холекальциферол, является малозависящим от поступления извне ближайшим аналогом витамина D2. Холекальциферол образуется в организме позвоночных животных, в том числе амфибий, рептилий, птиц и млекопитающих, в связи с чем играет значительно большую роль в процессах жизнедеятельности человека, чем поступающий в небольших количествах с пищей витамин D2. В организме витамин D3 образуется из находящегося в дермальном слое кожи предшественника – провитамина D3 (7–дегидрохолестерина) под влиянием коротковолнового ультрафиолетового облучения спектра В (УФ–В/солнечного света, длина волны 290–315 нм) при температуре тела в результате фотохимической реакции раскрытия В кольца стероидного ядра и термоизомеризации, характерной для секостероидов.

Витамин D (поступающий с пищей или образующийся в организме в процессе эндогенного синтеза) в результате двух последовательных реакций гидроксилирования биологически малоактивных прегормональных форм подвергается превращению в активные гормональные формы: наиболее важную, качественно и количественно значимую – 1a,25–дигидроксивитамин D3 (1a,25(ОН)2D3; называемый также D–гормоном, кальцитриолом) и минорную – 24,25(ОН)2D3 (рис. 1).

Уровень образования D–гормона в организме взрослого здорового человека составляет около 0,3–1,0 мкг/сут. Первая реакция гидроксилирования осуществляется преимущественно в печени (до 90%) и около 10% – внепеченочно при участии микросомального фермента 25–гидроксилазы с образованием промежуточной биологически малоактивной транспортной формы – 25(ОН)D (кальцидол).

Гидроксилирование витамина D3 в печени не является объектом каких–либо внепеченочных регулирующих влияний и представляет собой полностью субстратзависимый процесс. Реакция 25–гидроксилирования протекает весьма быстро и ведет к повышению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови. Уровень этого вещества отражает как образование витамина D в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться как маркер статуса витамина D. Частично транспортная форма 25(ОН)D поступает в жировую и мышечную ткани, где может создавать тканевые депо с неопределенным сроком существования. Последующая реакция 1a–гидроксилирования 25(ОН)D протекает в основном в клетках проксимальных отделов канальцев коры почек при участии фермента 1a–гидроксилазы (25–гидроксивитамин D–1–a–гидроксилаза, CYP27В1). В меньшем, чем в почках, объеме 1a–гидроксилирование осуществляется и клетками лимфогемопоэтической системы, в костной ткани и, как установлено в последнее время, клетками некоторых других тканей, содержащими как 25(ОН)D, так и 1a–гидроксилазу. Как 25–гидроксилаза (СYP27В1 и ее другие изоформы), так и 1a–гидроксилаза представляют собой классические митохондриальные и микросомальные оксидазы со смешанными функциями и участвуют в переносе электронов от НАДФ через флавопротеины и ферродоксин в цитохром Р450 [Gupta et al., 2004]. Образование в почках 1,25–дигидроксивитамина D3 строго регулируется рядом эндогенных и экзогенных факторов.

В частности, регуляция синтеза 1a,25(ОН)2D3 в почках является непосредственной функцией паратиреоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого в крови, в свою очередь, по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого активного метаболита витамина D3, так и концентрация кальция и фосфора в плазме крови. Кроме того, активирующее влияние на 1a–гидроксилазу и процесс 1a–гидроксилирования оказывают и другие факторы, к числу которых относятся половые гормоны (эстрогены и андрогены), кальцитонин, пролактин, гормон роста (через ИПФР–1) и др.; ингибиторами 1a–гидроксилазы являются 1a,25(ОН)2D3 и ряд его синтетических аналогов, глюкокортикостероидные (ГКС) гормоны и др. Фактор роста из фибробластов (FGF23), секретируемый в клетках кости, вызывает образование натрий–фосфат–котранспортера, который действует в клетках почек и тонкого кишечника, оказывает тормозящее влияние на синтез 1,25–дигидроксивитамина D3. На метаболизм витамина D оказывают влияние и некоторые лекарственные средства (ЛС, например, противоэпилептические средства).

1α,25–дигидроксивитамин D3 повышает экспрессию 25–гидроксивитамин D–24–гидроксилазы (24–ОНазы) – фермента, катализирующего его дальнейший метаболизм, что приводит к образованию водорастворимой биологически неактивной кальцитроевой кислоты, которая выделяется с желчью.

Все перечисленные компоненты метаболизма витамина D, а также тканевые ядерные рецепторы к 1α,25–дигидроксивитамин D3 (D–гормону), получившие название рецепторы к витамину D (РВD), объединяют в эндокринную систему витамина D, функции которой состоят в способности генерировать биологические реакции более чем в 40 тканях–мишенях за счет регуляции РВD’ми транскрипции генов (геномный механизм) и быстрых внегеномных реакций, осуществляемых при взаимодействии с РВD, локализованными на поверхности ряда клеток. За счет геномных и внегеномных механизмов D–эндокринная система осуществляет реакции поддержания минерального гомеостаза (прежде всего в рамках кальций–фосфорного обмена), концентрации электролитов и обмена энергии. Кроме того, она принимает участие в поддержании адекватной минеральной плотности костей, метаболизме липидов, регуляции уровня АД, роста волос, стимуляции дифференцировки клеток, ингибировании клеточной пролиферации, реализации иммунологических реакций (иммунодепрессивное действие).

При этом лишь сам D–гормон и гидроксилирующие ферменты являются активными компонентами D–эндокринной системы (табл. 2).

Важнейшими реакциями, в которых 1α,25(ОН)2D3 участвует как кальцемический гормон, являются абсорбция кальция в ЖКТ и его реабсорбция в почках. D–гормон усиливает кишечную абсорбцию кальция в тонком кишечнике за счет взаимодействия со специфическими РВD – представляющими собой Х–рецепторный комплекс ретиноевой кислоты (РВD–ХРК), ведущего к экспрессии в кишечном эпителии кальциевых каналов [1,6,8]. Эти временные (т.е. существующие непостоянно) потенциал–зависимые катионные каналы относятся к 6–му члену подсемейства V (TRPV6). В кишечных энтероцитах активация РВД сопровождается анаболическим эффектом – повышением синтеза кальбидина 9К – кальций–связывающего белка (СаСБ), который выходит в просвет кишечника, связывает Са2+ и транспортирует их через кишечную стенку в лимфатические сосуды и затем в сосудистую систему. Об эффективности данного механизма свидетельствует тот факт, что без участия витамина D лишь 10–15% пищевого кальция и 60% фосфора абсорбируются в кишечнике. Взаимодействие между 1α,25–дигидроксивитамином D3 и РВD повышает эффективность кишечной абсорбции Са2+ до 30–40%, т.е. в 2–4 раза, а фосфора – до 80%. Сходные механизмы действия D–гормона лежат в основе осуществляемой под его влиянием реабсорбции Са2+ в почках.

В костях 1α,25(ОН)2D3 связывается с рецепторами на кость–формирующих клетках – остеобластах (ОБ), вызывая повышение экспрессии ими лиганда рецептора активатора ядерного фактора кВ (RANKL) [6,8]. Рецептор активатор ядерного фактора кВ (RANK), являющийся рецептором для RANKL, локализованным на преостеокластах (преОК), связывает RANKL, что вызывает быстрое созревание преОК и их превращение в зрелые ОК. В процессах костного ремоделирования зрелые ОК резорбируют кость, что сопровождается выделением кальция и фосфора из минерального компонента (гидроксиапатита) и обеспечивает поддержание уровня кальция и фосфора в крови. В свою очередь, адекватный уровень кальция (Са2+) и фосфора (в виде фосфата (НРО42–) необходим для нормальной минерализации скелета.

В физиологических условиях потребность в витамине D варьирует от 200 МЕ (у взрослых) до 400 МЕ (у детей) в сутки. Считается, что кратковременное (в течение 10–30 мин.) солнечное облучение лица и открытых рук эквивалентно приему примерно 200 МЕ витамина D, тогда как повторное пребывание на солнце в обнаженном виде с появлением умеренной кожной эритемы вызывает повышение уровня 25(ОН)D, выше наблюдаемого при многократном его введении в дозе 10 000 МЕ (250 мкг) в день [8,11,12].

Хотя консенсус относительно оптимального уровня 25(ОН)D, измеряемого в сыворотке крови, и отсутствует, дефицит витамина D (ДВD), по мнению большинства экспертов, имеет место тогда, когда 25(ОН)D ниже 20 нг/мл (т.е. ниже 50 нмол/л). Уровень 25(ОН)D обратно пропорционален уровню ПТГ в пределах, когда уровень последнего (ПТГ) достигает интервала между 30 и 40 нг/мл (т.е. от 75 до 100 нмол/л), при указанных значениях которого концентрация ПТГ начинает снижаться (от максимальной). Более того, кишечный транспорт Са2+ повышался до 45–65% у женщин, когда уровень 25(ОН)D увеличивался в среднем от 20 до 32 нг/мл (от 50 до 80 нмол/л). На основании этих данных уровень 25(ОН)D от 21 до 29 нг/мл (т.е. 52 до 72 нмол/л) может рассматриваться, как индикатор относительной недостаточности витамина D, а уровень 30 нг/мл и выше – как достаточный (т.е. близкий к нормальному). Интоксикация витамином D наблюдается, когда уровень 25(ОН)D выше, чем 150 нг/мл (374 нмол/л).

С использованием полученных в многочисленных исследованиях результатов определения 25(ОН)D и их экстраполяцией можно говорить о том, что согласно имеющимся рассчетам около 1 млрд. жителей Земли имеют ДВD или недостаточность витамина D, что отражает как демографические (постарение населения), так и экологические (изменения климата, снижение инсоляции) изменения, происходящие на планете в последние годы. По данным нескольких исследований, от 40 до 100% пожилых людей в США и Европе, живущих в обычных условиях (не в домах престарелых), имеют ДВD. Более 50% постменопаузальных женщин, принимающих препараты для лечения ОП, имеют субоптимальный (недостаточный) уровень 25(ОН)D, т.е. ниже 30 нг/мл (75 нмол/л).

У значительного числа детей и молодых взрослых также имеется потенциальный риск ДВD. Например, 52% латиноамериканских и негритянских (афро–американских) подростков в проведенном в Бостоне (США) исследовании и 48% белых девочек младшего подросткового возраста в исследовании, проведенном в Майне (США), имели уровень 25(ОН)D ниже 20 нг/мл. В других исследованиях, выполненных в конце зимы, 42% живущих на территории США негритянских девочек и женщин в возрасте от 15 до 49 лет имели уровень 25(ОН)D ниже 20 нг/мл, а у 32% здоровых студентов и врачей в Бостонском госпитале был выявлен ДВD, несмотря на ежедневное потребление ими 1 стакана молока и препаратов мультивитаминов, а также включение в пищу лосося не менее 1 раза в неделю.

В Европе, где очень редкие виды пищевых продуктов искусственно обогащаются витамином D, дети и взрослые подвержены особенно высокому риску ДВD. Люди, живущие в экваториальной области с высоким уровнем природной инсоляции, имеют близкий к нормальному уровень 25(ОН)D – выше 30 нг/мл. Однако в наиболее солнечных регионах Земли ДВD нередок из–за ношения полностью закрывающей тело одежды. В исследованиях, проведенных в Саудовской Аравии, ОАЭ, Австралии, Турции, Индии и Ливане от 30 до 50% детей и взрослых имеют уровень 25(ОН)D ниже 20 нг/мл. В таблице 3 суммированы основные причины и последствия ДВD.

Дефицит D–гормона (чаще представленный D–гиповитаминозом либо D–витаминной недостаточностью, т.к. в отличие от драматического снижения уровня эстрогенов в постменопаузе этим термином обозначают преимущественно снижение уровня образования в организме 25(ОН)D и 1a,25(ОН)2D3), а также нарушения его рецепции играют существенную роль в патогенезе не только заболеваний скелета (рахит, остеомаляция, остеопороз), но и значительного числа распространенных внескелетных заболеваний (сердечно–сосудистая патология, опухоли, аутоиммунные заболевания и др.).

Различают два основных типа дефицита D–гормона [8,12], иногда называемого также «синдромом D–недостаточности». Первый из них обусловлен дефицитом/недостаточностью витамина D3 – природной прогормональной формы, из которой образуется активный(е) метаболит(ы) [1a,25(ОН)2D3]. Этот тип дефицита витамина D связывают с недостаточным пребыванием на солнце, а также с недостаточным поступлением этого витамина с пищей, постоянным ношением закрывающей тело одежды, что снижает образование природного витамина в коже и ведет к снижению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови. Подобная ситуация наблюдалась ранее, главным образом у детей, и являлась, по сути, синонимом рахита. В настоящее время в большинстве индустриальных стран мира благодаря искусственному обогащению продуктов детского питания витамином D его дефицит/недостаточность у детей наблюдается относительно редко. Однако из–за изменившейся во второй половине ХХ века демографической ситуации дефицит витамина D нередко имеет место у лиц пожилого возраста, особенно проживающих в странах и на территориях с низкой естественной инсоляцией (севернее или южнее 40° долготы в Северном и Южном полушариях соответственно), имеющих неполноценный или несбалансированный пищевой рацион и с низкой физической активностью. Показано, что у людей в возрасте 65 лет и старше наблюдается 4–кратное снижение способности образовывать витамин D в коже. В связи с тем, что 25(ОН)D является субстратом для фермента 1a–гидроксилазы, а скорость его превращения в активный метаболит пропорциональна уровню субстрата в сыворотке крови, снижение этого показателя 65 лет), при дефиците половых гормонов, гипофосфатемической остеомаляции опухолевого генеза, при ПТГ–дефицитном и ПТГ–резистентном гипопаратиреозе, сахарном диабете, под влиянием применения препаратов ГКС и др. Развитие резистентности к 1a,25(ОН)2D3 обусловлено, как полагают, снижением числа РВD в тканях–мишенях, и прежде всего в кишечнике, почках и скелетных мышцах. Оба варианта дефицита витамина D являются существенными звеньями патогенеза ОП, падений и переломов.

Проведенные в последние годы масштабные исследования позволили выявить статистически значимую корреляцию между ДВD и распространенностью ряда заболеваний. При этом важная информация, в частности, была получена при исследовании связей между ДВD и сердечно–сосудистыми и онкологическими заболеваниями.

Два проспективных когортных исследования включали 613 мужчин из Health Professionals Follow–Up Study и 1198 женщин из Nurses Health Study с измеренным уровнем 25(ОН)D и последующим наблюдением в течение от 4 до 8 лет. Кроме того, 2 проспективных когортных исследования включали 38 338 мужчин и 77 531 женщину с предсказанным уровнем 25(ОН)D в течение периода от 16 до 18 лет. Во время 4 лет последующего наблюдения мультивариантный относительный риск случаев артериальной гипертензии среди мужчин, у которых измеряемый уровень 25(ОН)D составлял 06.04.2009 Некоторые аспекты применения витаминно–.

Витаминно–минеральный дефицит – это распространенное и опасное для здоровья де.

Противовоспалительный эффект антималярийных препаратов отмечен почти 200 лет назад. Хинин .

Источник