Лечение остеопороза
Костное вещество с возрастом постепенно разрушается. Если баланс между ростом и отмиранием костной ткани нарушается и преобладает ее отмирание, то способность к перенесению нагрузки уменьшается, а кости становятся всё более пористыми (подробно здесь). В связи с этим возрастает и риск перелома костей, на языке специалистов это называется фрактура. Но противостоять этому явлению можно. С одной стороны, риск возникновения остеопороза можно уменьшить путём целенаправленной профилактики, с другой стороны, отмирание костных тканей можно замедлить при помощи медикаментозных препаратов. Это укрепляет кости и уменьшает риск переломов.
Действенная и успешная терапия остеопороза основывается на разных составляющих лечения.
Самые главные звенья — это питание, движение, медикаменты, устранение болей, предотвращение падений и самопомощь. С этой точки зрения все факторы вносят свой вклад в лечение. Конечно, существуют определенные правила и методы, но самое главное — это терпение и собственная инициатива. Так, питание и движение — наиболее важные элементы терапии остеопороза- могут быть использованы еще до начала медикаментозной терапии.
Здоровое питание
Здоровое питание с достаточным количеством витаминов (прежде всего, витамин D), минеральных веществ, кальция и белков является решающим фактором для всего организма.
Что значит здоровое питание при остеопорозе? Это значит – сознательное питание! Можно есть всё, но следует избегать или ограничивать продукты, которые негативно влияют на обмен веществ, и вводить в рацион те, которые его поддерживают. Вот нехитрые рекомендации, которых необходимо придерживаться при желании сохранить кости здоровыми:
- по возможности употреблять продукты, которые можно съесть свежими;
- максимально разнообразить питание;
- картофель и злаковые обязательно должны быть в рационе;
- как можно чаще есть свежие фрукты и овощи;
- есть меньше мяса;
- избегать жирных продуктов;
- употреблять сахар и соль в умеренном количестве;
- пить правильно и в достаточном количестве;
- использовать щадящий способ приготовления блюд
Более подробно о питании при остеопорозе можно прочитать здесь.
Физическая активность
Сочетание физической активности и здорового питания дает хорошие шансы улучшить здоровье костей и мышц и уменьшить риск возникновения остеопороза. Ежедневно надо включать в распорядок дня дозированные, адекватные нагрузки. Занятия лечебной физкультурой должны начинаться с разогревающих упражнений, то есть с разминки. Врачи рекомендуют занятия плаванием, аквааэробикой, пилатесом – для повышения способности сохранять координацию и предупреждать падения. Но для борьбы с остеопорозом все-таки важно делать силовые упражнения. Отягощение должно быть разумным. Во время занятий спортом и в повседневной жизни надо избегать подъема тяжести, резких поворотов головы и туловища. Очень полезна ходьба, которая является обязательным условием лечения. Начинать необходимо с 10-15 минут Х 3 раза в день, постепенно увеличивая время до двух часов.
Медикаментозная терапия
Базовая терапия направлена на замедление или прекращение потери костной массы.
Прием витаминов и микроэлементов является неотъемлемой частью базовой терапии остеопороза. Они назначаются всем пациентам независимо от стадии и тяжести процесса.
Во время проведения медикаментозной терапии применяются антирезорбтивные препараты, которые могут затормозить скорость потери костной массы, например, биофосфонаты. Действующие вещества (алендронат, ризедронат или этидронат) в состоянии замедлить разрушение костей. В этом случае удаётся снова создать баланс между разрушением и построением костей и укрепить кости. Это значительно снижает риск перелома костей. Алендронат можно применять и для лечения остеопороза у мужчин. Применяются также и остеоанаболики, которые стимулируют рост костей. Оба препарата необходимо принимать в течение нескольких лет ежедневно в виде таблеток или курса инъекций. Во время использования некоторых препаратов необходимо строго соблюдать важные правила:
- принимать за час до завтрака,
- в вертикальном положении,
- после приема лекарств не ложиться в течение 30 минут
Часто применение этих препаратов вызывают жалобы на нарушения желудочно-кишечного тракта. Современные исследования показывают, что вследствие длительного применения биофосфонатов может возникнуть такие сильные побочные действия, как некроз челюсти. Длительное применение этих лекарств может привести к увеличению ломкости костей, несмотря на улучшение их плотности. Но несмотря на столь серьезные осложнения, врачи назначают эти лекарства. Результаты больших клинических исследований достоверно зафиксировали значительное увеличение костной массы во время применения бисфосфонатов в области позвонков уже через три месяца, а в области таза через год. При лечении с применением биофосфонатов необходимо и дальше проводить базовое лечение, потому что оно создает предпосылки для оптимального применения биофосфонатов.
Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (ралоксифен) действуют как эстрогены, но не оказывают вредное воздействие на уровень гормонов. СРМЭ используют даже для защиты от некоторых форм рака молочной железы. В отношении скелетной системы они уменьшают степень рассасывания костей и повышают плотность костей.
Это фрагмент человеческого паратгормона, который воспроизведён биотехнологическим способом. Он активизирует обмен веществ и в состоянии создавать новые кости, которые могут выдерживать нагрузку. Медикамент применяется в виде инъекции, которую делает сам пациент под кожу живота или бедра при помощи так называемой «ручки».
Спектр физиотерапевтических процедур, применяемых для лечения (уменьшения) остеопороза достаточно разнообразен.
Наиболее современной и востребованной методикой на сегодня является мультибиосигнальная терапия (MBST). Она устраняет причину возникновения недуга, имеет длительное действие, безопасное и подтвержденное результатами клинических исследований. Курс лечения назначается врачом и зависит от стадии процесса. В среднем – от 5 до 10. В результате лечения увеличивается количество созидающих костных клеток, структура костей меняется в лучшую сторону. Лечение практически не имеет противопоказаний. Довольно широко применяется миостимуляция, при которой электрические импульсы провоцируют сокращение мышечной ткани и соответственно усиливают регенеративные процессы. Хороший результат показывает озонотерапия, она способствует общему оздоровлению. Электрофорез помогает лучшему проникновению лекарств в костные и мышечные структуры.
В некоторых случаях для стабилизации остеопоротического перелома тела позвонка необходима операция.
Если вам больше 60 лет не откладывайте визит к врачу в долгий ящик. Начните уже сегодня лечение остеопороза. А ваши 220 костей отблагодарят Вас.
Источник
Витамин D в терапии остеопороза: его роль в комбинации с препаратами для лечения остеопороза, внескелетные эффекты
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: витамин D, гормон D, остеопороз, алендроновая кислота, холекальциферол, Фосаванс, Фосаванс форте
Достижения современной медицины в области лечения и предупреждения инфекционных заболеваний (применение антибиотиков, вакцинация), диспансеризация и профилактические программы, а также значительное повышение уровня хирургической помощи при срочных и плановых операциях позволили существенно увеличить продолжительность жизни населения, особенно в развитых странах [1, 2]. Рост числа пожилых людей в популяции ставит перед медициной новую задачу: максимальное сохранение активности, независимости и качества их жизни.
С возрастом резко повышается риск артериальной гипертонии (АГ), атеросклероза с развитием ишемической болезни сердца (ИБС) и цереброваскулярной болезни, сердечной недостаточности, сахарного диабета (СД) 2 типа, заболеваний периферических артерий, снижения когнитивных функций с развитием деменции, онкологических заболеваний, а также падений и переломов. В зависимости от генетической предрасположенности, образа жизни и совокупности факторов риска пожилой человек преимущественно сталкивается с определенными заболеваниями, ассоциированными с возрастом. В связи с этим представляется необходимым выделять среди пожилых лиц группы риска по развитию тех или иных заболеваний для проведения профилактики и лечения до развития необратимых осложнений.
Низкотравматичные переломы вследствие остеопороза связаны с острой и хронической болью, инвалидизацией, ограничением движения до полной иммобилизации, ухудшением качества жизни и в некоторых случаях с полной социальной изоляцией. Общий риск перелома бедра, лучевой кости и позвонков в течение жизни сопоставим с риском сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Согласно данным статистики, женщины старше 45 лет с низкотравматичными переломами вследствие остеопороза находятся в стационаре значительно дольше, чем по причине других заболеваний (таких как СД, инфаркт миокарда и рак молочной железы) [4]. Низкотравматичные переломы отнимают больше ожидаемой продолжительности здоровой жизни (повышают показатель DALY ( Disability Adjusted Life Year – годы жизни с поправкой на инвалидность)), чем любые онкологические заболевания, за исключением рака легких [5, 6].
Дефицит витамина D у лиц пожилого возраста существенно увеличивает риск переломов [7–9]. Это обусловлено тем, что у больных с дефицитом витамина D более низкая минеральная плотность кости (МПК), слабые мышцы, неустойчивая походка; они чаще теряют равновесие и падают [10, 11]. В некоторые клинические рекомендации по лечению остеопороза, в частности в Канаде и США, с 2010 г. включено рутинное определение уровня витамина D [12, 13], поскольку уровень витамина D важен для адекватного ответа на терапию остеопороза [14, 15]. Эксперты в Великобритании и Европе предостерегают от массового скрининга населения, но рекомендуют исследовать уровень витамина D в сыворотке крови у лиц с заболеваниями костной ткани [16, 17].
Методы исследования витамина D в сыворотке крови
Существует около 40 метаболитов витамина D [18]. Большинство из них, за редким исключением, имеют очень короткий период полужизни и поэтому не представляют клинического интереса [19]. Самый продолжительный период полужизни (время, в течение которого концентрация препарата в организме снижается на 50%) у нативного витамина D холекальциферола – от 21 до 30 дней [20, 21]. Биологически активный D-гормон (1,25(OH) 2 D 3 ) разрушается через 4–15 часов [22, 23] и измеряется в пмоль/л в отличие от нативного витамина D, который определяется в нмоль/л. Таким образом, именно уровень нативного витамина D наиболее точно отражает запас витамина D в организме, как полученного с продуктами питания или добавками, так и образованного при ультрафиолетовом (УФ) облучении. Результат исследования нативного витамина D может быть представлен в нмоль/л и нг/мл, при этом сывороточное содержание 2,5 нмоль/л соответствует 1 нг/мл [16].
Для определения витамина D широко применяются методы иммуноанализа [16]. Современные автоматизированные системы позволяют быстро исследовать большое количество образцов фактически в день сдачи биоматериала. Помимо необходимости в стандартизации и калибровке, к недостаткам метода относят невозможность выделить эргокальциферол (D 2 ) и холекальциферол (D 3 ). Однако в норме D 2 почти никогда не определяется у человека, за исключением тех случаев, когда пациент получает D 2 в составе пищевых добавок или лекарственных препаратов.
Тандемная масс-спектрометрия позволяет выделить D 2 и D 3 , но этот метод намного более трудоемкий и дорогостоящий. Количество образцов, которые могут быть проанализированы ежедневно, значительно меньше.
Влияние витамина D на скелет человека
Витамин D (холекальциферол/эргокальциферол) необходим для развития и поддержания функций опорно-двигательного аппарата в течение всей жизни человека. Открытие витамина D в начале ХХ века связано с лечением рахита у детей [24]. Эргокальциферол образуется при УФ-облучении стерола дрожжей и грибов и может попадать в организм человека с продуктами растительного происхождения. Холекальциферол синтезируется в коже под воздействием УФ-лучей, а также содержится в жирных сортах рыбы (лосось, скумбрия, сельдь) [25]. Холекальциферол и эргокальциферол биологически инертны и нуждаются в гидроксилировании в печени и почках для превращения в D-гормон (1,25(OH) 2 D), который по своей сути относится к стероидным гормонам [26–28] и взаимодействует с ядерным рецептором в различных тканях человека [29]. В тонкой кишке витамин D способствует всасыванию кальция. Без витамина D всасывается только 10–15% кальция из продуктов питания и 60% фосфора, в то время как при нормальном содержании витамина D всасывается 30–40% кальция и 80% фосфора [29, 30]. Кроме того, D-гормон способствует реабсорбции кальция в почках [31]. Взаимодействуя с рецептором к D-гормону на остеобластах, 1,25(ОН) 2 D повышает экспрессию лиганда активатора рецептора каппа-бета (RANKL), который, в свою очередь, способствует дифференцировке моноцитов в зрелые остеокласты [29–31].
Внескелетные эффекты D-гормона
Широкое распределение рецептора к D-гормону в организме человека [32] породило целый ряд исследований и гипотез о внескелетных эффектах витамина D. В 2012 г. Американская ассоциация эндокринологов на основании систематического обзора литературы опубликовала официальное заключение по поводу внескелетных эффектов витамина D [33] (табл. 1).
Таким образом, пока именно эффекты витамина/гормона D в отношении костной ткани остаются наиболее доказанными и клинически значимыми.
Статус витамина D: дефицит, недостаточность, норма
В связи с широкой распространенностью дефицита витамина D среди лиц пожилого возраста [7–9] в этой возрастной группе традиционные методы выявления референтного интервала не применяются. При решении вопроса о необходимости лечебного вмешательства в большей степени ориентируются на данные о минерализации костной ткани или ряд биохимических показателей.
При дефиците витамина D снижается всасывание кальция и фосфора из кишечника, что приводит к относительному дефициту кальция и последующему повышению паратгормона (ПТГ) [35, 36]. При вторичном гиперпаратиреозе уровень кальция поддерживается в нормальных границах за счет мобилизации кальция из костной ткани и повышения выделения фосфора с мочой. Опосредованное ПТГ повышение активности остеокластов создает локальные участки слабой кости и приводит к системной потере МПК при измерении методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии ( dual-energy x-ray absorptiometry, DXA ) с развитием остеопении и остеопороза. Фосфатурия, в свою очередь, приводит к снижению уровня фосфора. Все вместе это создает предпосылки для нарушения минерализации скелета [37]. У детей зоны роста не закрыты и минерал не накоплен, поэтому дефицит витамина D и нарушение минерализации скелета приводят к деформации костей. А у взрослых, поскольку зоны роста уже закрыты и минеральный компонент набран, остеомаляция проявляется снижением МПК и может остаться недиагностированной. По некоторым данным, при выраженном дефиците витамина D у больных отмечаются боль в костях, слабость мышц и может увеличиваться риск падений [37].
Чрезвычайно сложным представляется выбор того критического уровня витамина D, который следует поддерживать для оптимального метаболизма костной ткани. Несколько исследований было проведено, чтобы определить взаимосвязь уровня витамина D с основными показателями минерализации и метаболизма костной ткани. Гистоморфометрические исследования подвздошных костей, полученных при аутопсии 675 мужчин и женщин, показали признаки нарушения минерализации (большую поверхность, площадь и толщину остеоида) при сывороточном уровне витамина D меньше 25 нмоль/л. Некоторые изменения остеоида, хотя и менее выраженные, наблюдались при содержании витамина D меньше 50 нмоль/л [38]. Существует зависимость между уровнем витамина D и ПТГ: уровень ПТГ достоверно снижается при содержании витамина D от 25 до 50 нмоль/л, а затем достигает плато [39]. Маркеры костного обмена выше у пациентов с уровнем витамина D ниже 25 нмоль/л и также выходят на уровень плато после этой цифры [40].
Вместе с тем определение дефицита витамина D, его недостаточности и нормы по-прежнему варьирует в клинических рекомендациях и консенсусах разных стран. В табл. 2 представлены данные последних рекомендаций, опубликованных в Европе [41], Великобритании [16] и США [25]. Также нет единого мнения относительно дозировки витамина D для пациентов разного возраста. При использовании с профилактическими целями у женщин в постменопаузе и мужчин старшей возрастной группы в основном рекомендуется ежедневное потребление витамина D в дозе от 600 до 2000 МЕ [16, 25, 41] или интермиттирующий прием витамина D (1 раз в неделю, 1 раз в месяц или (максимально) 1 раз (100 000 МЕ) в 4 месяца). Применение 4000–10 000 МЕ витамина D ежедневно считается безопасным, но рекомендуется довольно редко [25, 41]. Высокие дозы витамина D в интермиттирующем режиме, в частности 300 000 МЕ однократно, могут спровоцировать гиперкальциемию, а 500 000 МЕ ежегодно повышает риск низкотравматичных переломов [16, 25]. При установленном дефиците витамина D рекомендовано применять по 50 000 МЕ витамина D 1 раз в неделю в течение 6 [16] или 8 недель [25] и уже затем ежедневную или интермиттирующую поддерживающую дозу.
В целом прием витамина D не зависит от приема пищи, не требует никаких специальных условий, в том числе определенного содержания жира в продуктах питания. Однако фактически все клинические рекомендации по лечению остеопороза у женщин в постменопаузе и мужчин старшей возрастной группы не предусматривают применения добавок витамина D в качестве монотерапии остеопороза [12, 13, 17].
В постменопаузе наблюдается изменение процессов костного обмена: ускорение как костеобразования, так и костного разрушения [42], причем последнее значительно преобладает, приводя к потере костной ткани в каждом цикле костного ремоделирования. В популяционных исследованиях было показано, что повышение уровня как маркера костеобразования (остеокальцина), так и маркера костного разрушения может служить независимым предиктором быстрой потери МПК и повышения риска переломов, но эти данные не валидизированы для применения в ежедневной клинической практике [43–45].
Таким образом, препараты для лечения остеопороза должны воздействовать на костный обмен, в то время как витамин D влияет на минерализацию и фосфорно-кальциевый обмен, дополняя основную терапию.
Медикаментозное лечение остеопороза
Решение о назначении терапии с целью предупреждения низкотравматичных переломов принимают в следующих случаях: при имеющемся в анамнезе переломе крупной кости или позвонка у женщины в постменопаузе или мужчины старше 50 лет при минимальной травме, в том числе при падении с высоты собственного роста; при высокой вероятности низкотравматичных переломов, рассчитанной с помощью калькулятора оценки риска переломов FRAX ( Fracture risk assessment tool ) (http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=13) для каждой возрастной группы, или при диагностированном остеопорозе по данным DXA [12, 13, 17]. Каждый из трех перечисленных пунктов имеет самостоятельное значение. Важно, что отсутствие снижения МПК по DXA не является противопоказанием для начала терапии остеопороза при низкотравматичном переломе в анамнезе или высоком риске переломов по FRAX для данной возрастной группы.
Наиболее широко применяются антирезорбтивные препараты, которые уменьшают активность и продолжительность жизни остеокластов (бисфосфонаты, БФ) или снижают образование остеокластов (деноcумаб) и, соответственно, костное разрушение [46–51]. Антирезорбтивные препараты самостоятельно не влияют на костеобразование. Однако процессы костного обмена у взрослого человека сопряжены, поэтому при уменьшении костного разрушения довольно скоро наблюдается и снижение костеобразования. В целом у женщин в постменопаузе костный обмен возвращается к уровню пременопаузы.
В качестве альтернативы перечисленным выше препаратам можно использовать анаболическую терапию (терипаратид). В этом случае значительно увеличивается костеобразование, но очень скоро вследствие сопряженности процессов формирования и резорбции костной ткани в крови отмечается повышение уровня маркеров костного разрушения [52]. Анаболическая терапия позволяет синтезировать новую костную ткань, но имеет ограничения по срокам использования (1,8–2 года) и стоимости лечения, поэтому, как правило, после нее назначается антирезорбтивная терапия.
Повышенный интерес к стронция ранелату в первые годы после его появления был во многом обусловлен данными о некоем разобщении костного обмена с увеличением костеобразования и подавлением костного разрушения, полученными в исследованиях на животных и в одном исследовании III фазы у человека [53–56]. В дальнейших исследованиях эти результаты не подтвердились, а стронция ранелат в дозе 2 г ежедневно демонстрировал слабый антирезорбтивный эффект: снижение уровня маркера костеобразования (N-концевого пропептида коллагена первого типа) на 14% (p = 0,005) за 3 месяца, на 18,8% за 6 месяцев и общее снижение маркера костного разрушения на 11% (p = 0,013) [57]. Уплотнение и утяжеление кости за счет содержания стронция было предложено в качестве объяснения механизма действия препарата [58, 59]. В 2012, 2013 гг. Европейским агентством лекарственных средств (European Medicines Agency, ЕМА) были введены ограничения на применение стронция ранелата. Этот препарат не рекомендован пациентам с ИБС, цереброваскулярной болезнью, заболеваниями периферических артерий, плохо контролируемой АГ [60], с тромбозами и тромбоэмболиями, в том числе в анамнезе, а также пациентам с факторами риска тромбообразования [61].
В Российской Федерации довольно широко применялись активные метаболиты витамина D (альфакальцидол) и D-гормон (кальцитриол) [27], однако в настоящее время эти препараты не рекомендуются в качестве монотерапии пациентам с установленным остеопорозом [12, 13, 17].
Кальцитонин лосося также не может быть рекомендован для длительной терапии остеопороза из-за низкой эффективности и небольшого повышения риска онкологических заболеваний.
На сегодняшний день накоплен большой опыт по эффективному применению БФ. Первый БФ, зарегистрированный для лечения постменопаузального остеопороза, – алендронат натрия ( Фосамакс ) – применяется с 1995 г. Исследования противопереломной эффективности алендроновой кислоты FIT ( Fracture Intervention Trial) 1 [62] и FIT 2 [63] стали образцом для всех последующих рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) препаратов для лечения остеопороза. Объединенные данные этих исследований продемонстрировали эффективность алендроновой кислоты в отношении предупреждения всех переломов (рис. 1) [64]. Оригинальный препарат алендроната натрия (Фосамакс) изучался при подавляющем большинстве заболеваний, приводящих к вторичному остеопорозу. Фосамакс эффективно повышал МПК и подавлял маркеры костного обмена у пациентов с СД 2 типа [65], субклиническим тиреотоксикозом (при супрессивной терапии по поводу рака щитовидной железы, плохо контролируемой болезни Грейвса и функциональной автономии) [66, 67], иммобилизационном остеопорозе вследствие инсульта или при синдроме Паркинсона [68], глюкокортикоидном остеопорозе [69, 70] и ряде других заболеваний, приводящих к вторичному остеопорозу.
Детальные результаты исследований эффекта алендроната натрия у мужчин и женщин обсуждаются в систематическом обзоре, посвященном 10-летнему опыту применения препарата [46].
Сходный механизм действия позволил объединить данные клинических исследований различных БФ в метаанализ, показавший снижение относительного риска (ОР) переломов позвонков на 59% (ОР = 0,413; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,279–0,612), внепозвонковых переломов на 21% (ОР = 0,796; 95% ДИ 0,739–0,858), переломов бедра на 29% (ОР = 0,711; 95% ДИ 0,616–0,820) и всех переломов на 24% (ОР = 0,762; 95% ДИ 0,680–0,855). Еще более высокая эффективность БФ в отношении предупреждения переломов бедра была показана при анализе баз данных приверженных к лечению пациентов в реальной клинической практике [71].
Проблема приверженности пациентов к лечению остеопороза широко обсуждается. Более новые БФ, хотя и не продемонстрировали значимо лучшей эффективности в профилактике переломов по сравнению с алендронатом, широко применяются для лечения остеопороза благодаря более удобному режиму дозирования [72, 73].
Однако не следует забывать о том, что результаты всех исследований основывались на данных о применении пациентами препарата для лечения остеопороза в сочетании с ежедневным приемом кальция и витамина D. Так, при исследовании алендроновой кислоты пациенты получали 250 МЕ витамина D и 500 мг кальция [64], при исследовании ибандроната – 400 МЕ витамина D в сочетании с 500 мг кальция [74]. В ключевом исследовании золедроновой кислоты пациенты ежедневно принимали также 400–1200 МЕ витамина D и 1000–1500 мг кальция [75]. Деноcумаб исследовали в комбинации с витамином D в дозе 400–800 МЕ и кальцием – 1000 мг ежедневно [76], такие же дозы витамина D и кальция использовались в исследовании стронция ранелата [56].
Дефицит витамина D наряду с низкой приверженностью к лечению этими препаратами, вариантами их биодоступности, тяжелым дефицитом кальция и развитием других заболеваний, усугубляющих состояние костной ткани, рассматривается как наиболее частая причина отсутствия эффекта или недостаточного эффекта при лечении остеопороза. В зависимости от выбранных критериев эффективности у 18–35% пациентов не возникает должного ответа на лечение [77, 78]. МПК увеличивается более значительно при уровне витамина D > 25 нг/мл [79]. Еще лучших результатов в отношении прибавки МПК, снижения уровня маркеров костного разрушения удается достичь при уровне витамина D > 30 нг/мл [80].
Недостаточное содержание витамина D регистрируется у 30–68% женщин (в зависимости от критериев недостаточности) в постменопаузе, получающих лечение остеопороза, в том числе препараты витамина D [36, 80, 81].
Для повышения приверженности к лечению витамином D возможно интермиттирующее дозирование холекальциферола, но не препаратов кальция. Как уже упоминалось, можно применять препарат 1 раз в неделю или в месяц с перерасчетом ежедневной поддерживающей дозы на соответствующее количество дней. Максимальная рекомендуемая доза – 100 000 МЕ 1 раз в 4 месяца [25, 82].
Эффективность и переносимость комбинации алендроновой кислоты и недельной дозы витамина D в одной таблетке – Фосаванс®
Возможность интермиттирующего приема витамина D послужила основой для создания комбинации алендроната натрия с недельной дозой холекальциферола в одной таблетке препарата Фосаванс®, периодичность приема – 1 раз в неделю.
Разработчикам Фосаванса удалось сохранить биодоступность и биоэквивалентность алендроната натрия и витамина D в одной таблетке, сопоставимые с таковыми при их раздельном приеме, однако несколько уменьшился общий срок годности препарата по сравнению с алендронатом натрия без витамина D (Фосамакс) [83]. Инструкция по применению Фосаванса совпадает с рекомендациями по приему Фосамакса.
Препарат выпускается в двух формах: алендроната натрия тригидрат 91,37 мг (соответствует 70 мг алендроновой кислоты) + витамин D 3 100 000 МЕ/г – 26,67 мг (соответствует 2800 МЕ холекальциферола) (Фосаванс®), что эквивалентно ежедневному приему витамина D в дозе 400 МЕ, и алендроната натрия тригидрат 91,37 мг (соответствует 70 мг алендроновой кислоты) + витамин D 3 100 000 МЕ/г – 53,33 мг (соответствует 5600 МЕ холекальциферола) (Фосаванс® форте), что эквивалентно приему 800 МЕ витамина D ежедневно. Ежедневная доза витамина D 400 МЕ широко использовалась в комбинации с препаратами для лечения остеопороза в РКИ [74–76] и была рекомендована Институтом медицины США для женщин в возрасте 51–70 лет [84]. Однако в последующем было выявлено, что положительный эффект витамина D в отношении переломов и, возможно, падений тем лучше, чем выше содержание витамина D в сыворотке крови, которое зависит от дозы препарата. Важно понимать, что в первую очередь нужно ориентироваться на содержание витамина D в сыворотке крови. Поэтому рекомендуемые дозы витамина D были увеличены до 800 МЕ ежедневно для пожилых пациентов с остеопорозом [16, 25, 41].
Эффективность и безопасность Фосаванса и Фосаванса форте исследовали в течение 24 месяцев у пациентов со средним уровнем витамина D 22,8 нг/мл; у 20% этих пациентов наблюдался дефицит витамина D (меньше 15 нг/мл, но больше 9 нг/мл) [85]. В конце исследования количество пациентов с дефицитом витамина D ( 20 нг/мл, или > 50 нмоль/л) у подавляющего большинства (91,4%) пациентов, получавших Фосаванс® форте, в то время как среди женщин, получавших лечение по месту жительства, – только в 69% случаев. Различие было статистически значимым и сохранилось через 12 месяцев: в группе лечения Фосавансом форте 88,7% женщин имели уровень витамина D выше 20 нг/мл, а в группе лечения по месту жительства – 63,1% (p 2 D) способствует усвоению кальция и фосфора из тонкой кишки. При достаточном количестве витамина D доля кальция, который усваивается из пищеварительного тракта (фракционная абсорбция кальция), варьирует от 0,2 до 0,5 и значительно снижается при недостаточности или дефиците витамина D [88–90]. Кроме того, теоретически БФ могут увеличивать фракционную абсорбцию кальция путем повышения уровня ПТГ и, соответственно, увеличения содержания активной формы витамина D – 1,25(ОН) 2 D [91].
Для проверки этой гипотезы фракционную абсорбцию кальция исследовали в ходе РКИ с участием 56 женщин в постменопаузе с уровнем витамина D 9 нг/мл [92]. Исходно повышенный ПТГ был критерием исключения. В течение всего исследования пациентки использовали солнцезащитные средства. Участники исследования были рандомизированы на две группы: группу лечения составили 27 женщин, получавших алендроновую кислоту 70 мг и холекальциферол 2800 МЕ в одной таблетке (Фосаванс®), а группу плацебо – 29 пациенток, получавших 1 таблетку плацебо. Всем пациенткам была подобрана индивидуальная диета с высоким содержанием кальция в продуктах питания, в некоторых случаях применялись препараты кальция (1100–1300 мг/сут). На момент рандомизации среднее потребление кальция составило 1115 ± 307 мг/сут в группе лечения и 1144 ± 263 мг/сут в группе плацебо, а фракционная абсорбция кальция (10 часов) – 0,308 ± 0,115 мг/сут и исходно не различалась между группой лечения и плацебо. Кроме того, группы статистически значимо не различались по таким параметрам, как возраст, тяжесть остеопороза, уровень и потребление витамина D, содержание кальция в сыворотке крови и т.д.
Пациентки обеих групп получали достаточное количество кальция, но усваивали не более 30% от потребляемого. Через 4 недели терапии уровень витамина D в группе лечения увеличился с 16,1 до 25 нг/мл, а в группе плацебо немного снизился – с 17,0 до 16,1 нг/мл. Фракционная абсорбция кальция при этом статистически значимо увеличилась (p 2 D) в группе лечения, в то время как повышение уровня нативного витамина D составило лишь 8,7% [92]. Очевидно, что такие изменения обусловлены комплексным действием алендроновой кислоты и витамина D, а не просто увеличением содержания витамина D в сыворотке крови.
Можно предположить, что антирезорбтивный эффект алендроновой кислоты (наблюдалось также снижение уровней маркеров костного разрушения на 70%) приводит к снижению уровня кальция в сыворотке крови вследствие как уменьшения выхода кальция из кости, так и начала минерализации костной ткани. В ответ на колебание кальция в сыворотке крови повышается уровень ПТГ, который в данном случае способствует не разрушению костной ткани (присутствует антирезорбтивный эффект алендроновой кислоты), а в первую очередь активизации перехода нативного витамина D в активную форму и, как следствие, резкому повышению фракционной абсорбции кальция из тонкой кишки. Это вполне объясняет лучший результат Фосаванса форте в отношении увеличения МПК [86]. Без дополнительного приема кальция достаточный уровень нативного витамина D в комбинации с антирезорбтивным эффектом алендроновой кислоты обеспечил значительно лучшее усвоение кальция из суточного рациона пациентов и его перевод в костную ткань.
Таким образом, очень многим пациентам со средним потреблением кальция с продуктами питания можно рекомендовать 1 таблетку Фосаванса без дополнительного ежедневного приема препаратов кальция, что может оказаться более удобным даже по сравнению с более редким приемом препарата для лечения остеопороза, но ежедневным, часто двукратным, приемом препаратов кальция и витамина D. Исключение могут составлять только те пациенты, которые в силу каких-то особенностей совершенно не используют богатые кальцием продукты питания. Такие пациенты могут принимать препарат кальция в дозе 500 мг однократно в сочетании с минимальным содержанием витамина D при приеме Фосаванса форте или 1 таблетку, содержащую 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D, в сочетании с приемом Фосаванса.
Редкие серьезные нежелательные эффекты терапии остеопороза
По результатам большинства РКИ, терапия остеопороза отличается хорошей переносимостью и безопасностью. Упоминаются нежелательные явления со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта при применении таблетированных БФ, но этого можно избежать, переводя пациентов на внутривенные формы. Однако при внутривенном введении чаще наблюдается гриппоподобная реакция [48, 49]. Нежелательные явления со стороны кишечника описаны при применении стронция ранелата (диарея) [53]; вздутие живота, метеоризм могут наблюдаться при использовании деноcумаба [50], а тошнота, головная боль и головокружение – при применении терипаратида [52].
Однако по мере использования препаратов в широкой клинической практике появляются описания редчайших нежелательных эффектов, связь которых с применением конкретного лекарственного средства не всегда может быть установлена, невозможно достоверно описать повышение относительного риска или точную частоту нежелательного явления. Тем не менее для врача чрезвычайно важно владеть информацией о подобных нежелательных явлениях.
Наиболее обсуждаемое серьезное нежелательное явление при применении БФ (а также деносумаба) – остеонекроз челюсти – развивается менее чем в 1 случае на 100 000 человек, пролеченных в течение 1 года по поводу остеопороза [93, 94]. При развитии остеонекроза челюсти БФ отменяют, чаще используется консервативное лечение с применением антисептиков и антибиотиков. Согласно рекомендациям Американской ассоциации стоматологов, серьезные хирургические вмешательства в ротовой полости лучше проводить до назначения БФ, но, если пациент уже получает БФ, а вмешательство требуется, нет оснований перед проведением операции отменять антирезорбтивную терапию [95]. Помимо самого хирургического вмешательства, к факторам риска можно отнести плохую гигиену полости рта, дефицит витамина D, применение глюкокортикоидов, цитостатиков [93–96].
Подавляющее большинство регуляторных органов, таких как Федеральное агентство по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США ( Food and Drug Administration, FDA ), Европейское агентство лекарственных средств, а также Американская ассоциация стоматологов, свидетельствуют о многократном превышении пользы от терапии БФ остеопороза по сравнению с потенциальным риском развития остеонекроза челюсти [95, 96].
Широко обсуждается связь так называемых атипичных переломов с применением антирезорбтивной терапии. В 2013 г. был опубликован второй отчет Американской ассоциации исследований в области костей, который определил риск атипичных переломов как минимальный: от 3,2 до 50 на 100 000 пациенто-лет [97]. Продолжают совершенствоваться и отрабатываться критерии дифференциальной диагностики атипичных переломов, обусловленных применением БФ или деноcумаба, с переломами, связанными с остеопорозом, которые иногда выглядят похоже, то есть атипичные переломы по-прежнему остаются сферой исследований. Многие исследователи разделяют мнение о том, что по мере увеличения длительности применения БФ (более 5 лет) риск атипичных переломов повышается. Хотя в пролонгированных РКИ с применением БФ атипичных переломов не было зарегистрировано, вполне обоснован дифференцированный подход к назначению препаратов на срок более 3–5 лет. Так, в пролонгированном исследовании алендроната натрия (Фосамакс) отмена препарата через 5 лет непрерывного приема не привела к увеличению риска низкотравматичных переломов по сравнению с достигнутым терапевтическим эффектом. У пациентов, продолживших терапию, наблюдалось дальнейшее снижение риска переломов позвонков [98, 99]. Детальный анализ данных позволил рекомендовать продолжение терапии только тем пациентам, у которых, несмотря на 5 лет лечения, сохраняется остеопороз бедренной кости или уже были низкотравматичные переломы позвонков в анамнезе в сочетании с признаками остеопении или остеопороза бедренной кости. Именно такие пациенты получат больше пользы от непрерывного 10-летнего лечения алендронатом натрия [100].
Заслуживают внимания тяжелые реакции гиперчувствительности, связь которых с применением стронция ранелата была установлена [101, 102]: DRESS-синдром (сыпь с эозинофилией и системными реакциями: лихорадкой, отеком лица и поражением печени) [102], токсический эпидермальный некролиз большей части поверхности кожи через 9 дней после начала лечения [103] и синдром Стивенса – Джонсона (тяжелая форма многоформной эритемы) [104]. Рекомендовано тщательно наблюдать за кожными проявлениями, особенно в первые 6 недель приема, и отменять стронция ранелат при появлении сыпи [60, 61, 101, 102].
Применение препаратов для лечения остеопороза после низкотравматичного перелома
Необходимость терапии остеопороза после низкотравматичного перелома крупной кости или позвонка очевидна и на сегодняшний день признана в клинических рекомендациях всех стран [11, 12, 16]. Однако время от момента перелома до назначения терапии, а также препарат, который лучше назначить, вызывают много споров. В практике травматолога на первый план нередко выходит не лечение остеопороза как такового, а желание ускорить заживление перелома или как минимум не ухудшить естественную репарацию.
Сегодня у нас есть убедительные данные о том, что ни один из препаратов, применяющихся для лечения остеопороза (терипаратид, БФ, деноcумаб, ралоксифен, стронция ранелат), не ухудшает заживление перелома, но нет достаточной информации, чтобы подтвердить положительное влияние этих препаратов на естественное заживление кости [105, 106].
Самые убедительные данные о возможности ускорять заживление переломов получены в отношении анаболического препарата – терипаратида – как в экспериментальных исследованиях, так и в ряде клинических случаев, описанных у человека, но эффект не считается абсолютно доказанным [105–107].
Имеются данные о том, что в экспериментальных условиях на моделях перелома стронция ранелат улучшает микроструктуру, объем костной мозоли и механические свойства по сравнению с плацебо, но убедительных подтверждений этому в РКИ у человека пока не получено [106].
Лечение БФ на экспериментальных моделях перелома продемонстрировало повышение минерализации, увеличение размера костной мозоли и улучшение механических свойств, возможности противостоять нагрузке. Локальное и системное применение БФ может улучшать фиксацию импланта. Никакого негативного влияния на сращение перелома у человека выявлено не было, даже когда БФ вводились при крупных хирургических вмешательствах или сразу после перелома [105, 106]. Это подтверждено консенсусом Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартроза ( European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, ESCEO ) [106].
Золедроновая кислота (Акласта 5,0 мг 1 раз в год в/в), которую вводили в течение 90 дней после операции по поводу перелома бедра, не ускорила заживления перелома (но и не привела к задержке) по сравнению с плацебо. Однако пациенты, получавшие инфузию золедроновой кислоты, имели статистически значимое снижение летальности на 28% в группе лечения за 3 года по сравнению с группой плацебо [108].
Снижение летальности было подтверждено сразу в трех когортных наблюдательных исследованиях эффекта таблетированных БФ [109–111]. Пациенты после различных низкотравматичных переломов, в том числе перелома бедра, получавшие таблетированные БФ, в основном алендроновую кислоту, продемонстрировали лучшую выживаемость по сравнению с теми, кто БФ не получал [109, 110]. БФ нередко назначались в первые недели после перелома. У пациентов, которым после перелома назначали только препараты кальция и витамина D, не отмечено снижения риска смерти по сравнению с теми больными, которым ничего не рекомендовали [111], хотя есть убедительные данные о снижении риска смерти при приеме добавок витамина D в общей популяции. Метаанализ 18 РКИ продемонстрировал статистически значимое снижение смертности от всех причин на 7% (ОР = 0,93; 95% ДИ 0,87–0,99) у людей, получавших препараты витамина D, по сравнению с теми, кто их не принимал [113], риск смерти снижался и при применении интермиттирующих дозировок витамина D [82]. В исследовании золедроновой кислоты после перелома все пациенты с уровнем витамина D
Источник