Роль кальция, витамина D и его активных метаболитов в профилактике и лечении остеопороза
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: остеопороз, отложение кальция, лактация, кислотность в желудке, Кальций-Д3 Никомед форте
В клинических рекомендациях по профилактике и лечению остеопороза различных стран, в том числе и в России рекомендованы следующие нормы потребления кальция в зависимости от возраста и других факторов (таблица 1) (2, 9, 11).
Различные количества потребляемого кальция необходимы для достижения нормальной пиковой костной массы, ее сохранения и минимизации костных потерь в среднем и пожилом возрасте (профилактики остеопороза).
Отложение кальция в кость в преподростковом возрасте составляет 140-165 мг в день и возрастает до 400-500 мг в пубертатный период. Фракционная кишечная абсорбция кальция очень эффективна и оценивается приблизительно в 40%. Пик массы кости у взрослого преимущественно достигается к 20 годам, хотя и дальше на протяжении всей третьей декады жизни идет небольшое дополнительное накопление массы кости. V. Matkovic и R.P. Heaney (23) проанализировали взаимосвязь между балансом кальция и его потреблением у 519 субъектов от рождения до 30 лет. Главной детерминантой баланса кальция оказалось его потребление. В период подросткового возраста баланс кальция увеличивался и был положительным при его потреблении 1500 мг в день, что приводило к увеличению пика костной массы. Особенно важны добавки кальция у девочек и молодых женщин 12-19 лет, так как показано, что среднее потребление кальция у них менее 900 мг в день, что недостаточно для набора оптимальной пиковой костной массы и (ОП) в будущем (10).
У женщин увеличивается потребность в солях кальция во время беременности и лактации. Плод аккумулирует примерно 30 г кальция из материнского скелета, большинство которого откладывается в скелет плода в третьем триместре беременности. Во время лактации 160-300 мг материнского кальция ежедневно теряется с молоком. Динамические исследования у здоровых женщин показали быструю потерю массы кости во время лактации, затем следует быстрое восстановление после прекращения кормления грудью и возобновления менструаций. Тем не менее, женщинам в эти периоды жизни рекомендуется 1200 мг кальция в день, а лактирующим молодым женщинам (до 22-24 лет) – до 1500 мг кальция (26).
У женщин после наступления менопаузы увеличивается скорость резорбции костной ткани, уменьшается масса кости. Большинство исследователей считает адекватным в постменопаузе потребление кальция 1500 мг, а при заместительной терапии эстроген-гестагенными препаратами – 1000 мг кальция в день. Однако не все авторы разделяют это мнение, полагая, что повышенное потребление кальция не предупреждает потери массы кости и переломы костей, а суточное потребление кальция в количестве 400 мг при 20% его абсорбции дает такой же результат, как 1000 мг при 8% абсорбции (21).
Несколько проспективных и одномоментных исследований показали, что риск переломов бедра у мужчин имеет отрицательную корреляцию с потреблением кальция. В исследованиях указывается, что оптимальное потребление кальция для мужчин составляет 1000 мг в день.
У мужчин и женщин старше 65 лет чаще всего содержание кальция в рационе составляет не более 600 мг в сутки. Более того, кишечная абсорбция кальция, как правило, снижена из-за дефицита половых стероидов и снижения продукции почками активного метаболита витамина D – кальцитриола. У пожилых людей и оптимальное потребление кальция после 65 лет должно быть 1500 мг в день.
Вышеуказанное оптимальное потребление кальция может рассматриваться как мера первичной профилактики ОП, которая должна начинаться с подросткового возраста (т. е. с периода набора максимальной пиковой костной массы), а продолжаться в зрелом возрасте и усиливаться у пожилых. Необходимо учитывать тот факт, что реальное потребление кальция с пищей в последние годы уменьшается: например, в США оно уменьшилось с 840 мг в 1977 г. до 634 мг в 1992 г. (26). В ряде российских исследований показано низкое потребление кальция (450-750 мг в сутки) у женщин в постменопаузе, живущих в городах (1, 6)
Главным фактором, способствующим повышению всасыванию кальция в тонкой и толстой кишках, является активный метаболит витамина D – кальцитриол. В его отсутствие может быть абсорбировано только 10% поступающего в организм кальция. В аналитическом обзоре, посвященном усвояемости кальция в условиях разной кислотности в желудке, показано, что у различных групп пациентов (стариков, больных, получающих высокие дозы противоязвенных препаратов, у пациентов с ахлоргидрией) наиболее эффективная абсорбция карбоната кальция происходит при условии его приема вместе с пищей, даже в отсутствие базальной секреции соляной кислоты в желудке (20).
В настоящее время признано, что витамин D и его активные метаболиты являются компонентами гормональной системы, с одной стороны регулирующей фосфорно-кальциевый обмен, и с другой – контролирующей процессы костного ремоделирования и минерализации костной ткани. Термином «витамин D» объединяют группу сходных по химическому строению синтетических, а также существующих в природе форм витамина D (8). Витамин D2 (эргокальциферол) содержится преимущественно в продуктах растительного происхождения. Как и витамин D3, он относится к группе жирорастворимых витаминов. У человека витамин D2 обладает близкой к витамину D3 биологической активностью, поступает в организм в относительно небольших количествах (не более 20-30% от потребности), и метаболизируется с образованием производных, обладающих сходным с метаболитами витамина D3 действием. Вторая природная форма витамина D – витамин D3 (холекальциферол) образуется в организме позвоночных животных, в том числе и млекопитающих. В организме витамин D3 образуется из находящегося в коже предшественника (провитамина D3) – 7-дегидрохолестерина под влиянием коротковолнового ультрафиолетового В-облучения солнечного света при температуре тела.
Для проявления своего физиологического действия витамин D, поступающий в организм двумя путями (через кожу, где он синтезируется под влиянием ультрафиолетового облучения в холекальциферол, и через желудочно-кишечный тракт в виде эргокальциферола), должен подвергнуться в организме ряду превращений.
Почки являются не только местом синтеза ферментов, превращающих 25ОНD3 в активные метаболиты (прежде всего 1a-гидроксилаза), а также самого кальцитриола, но и органом, содержащим большое количество рецепторов витамина D. Почки контролируют и регулируют гомеостаз кальция и фосфора (в виде аниона НРО4-2).
По современным представлениям, кальцитриол наряду с регуляцией кальциевого гомеостаза, важнейшей частью которого является костная система как основное депо Са в организме, оказывает стимулирующее влияние на постоянно протекающие процессы формирования и резорбции костной ткани. Кальцитриол стимулирует активность остеокластов не прямым действием, а через остеобласты, также он способствует минерализации костного матрикса. Имеются данные, что повышение уровня кальцитриола при его экзогенном введении (или его аналогов) стимулирует активность 24a-гидроксилазы, которая увеличивает образование другого активного метаболита – 24a, 25(ОН)2D3. Предполагают, что этот метаболит витамина D играет роль в процессе заживления микропереломов и образования микромозолей в костях, что ведет к повышению плотности и прочности костной ткани (15).
В физиологических условиях потребность в витамине D варирует от 200 до 400 МЕ (у взрослых) до 600-800 МЕ (у стариков) и до 1000 МЕ у лиц, проживающих в райнонах Крайнего Севера в сутки. Считается, что кратковременное (в течение 10-30 мин), солнечное облучение лица и открытых рук эквивалентно приему примерно 200 МЕ витамина D (7).
Витамин D играет важную роль в поддержании гомеостаза кальция и костного ремоделирования, а его дефицит, нарушения метаболизма или рецепции являются важным звеном в патогенезе большинства форм ОП.
Наиболее выражен дефицит витамина D, а также доказана его роль, в развитии сенильного ОП. Показано, что у людей в возрасте 65 лет и старше наблюдается 4-х кратное снижение способности образовывать витамин D в коже (19). Согласно современным критериям, гиповитаминоз D определяется при уровне 25ОНD в сыворотке крови 100 нмол/л (40 нг/мл), D-витаминная недостаточность – при 50 нмол/л, а D-дефицит –
Источник
Кальций, витамин Д и его метаболиты в лечении остеопороза, связанного с длительным применением глюкокортикоидов
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Читайте в новом номере
Медицинская клиника Университета Cologne, Германия
В настоящее время существует достаточно много препаратов, способных уменьшить отрицательное влияние глюкокортикоидов (ГК) на костную систему, в то же время менее 10% больных, принимающих ГК, получают адекватное лечение по поводу остеопороза. Врач, назначающий ГК на длительный период, должен определить стратегию лечения остеопороза у каждого конкретного пациента. При этом во внимание следует принять следующие параметры: исходную минеральную плотность кости (МПК), дозу ГК, необходимую для лечения сопутствующего заболевания, наличие в анамнезе болей в спине и/или переломов позвоночника, а также возраст и пол пациента.
Среди препаратов, применяемых для профилактики и лечения остеопороза, выделяют лекарственные средства с низкой, средней и высокой эффективностью. Целью данного обзора явилось определение роли кальция, нативного витамина Д и его активных метаболитов в профилактике и лечении остеопороза, связанного с длительным приемом ГК (стероидного остеопороза).
Для положительного кальциевого баланса необходимо поступление определенного количества кальция с пищей. Кальций необходим для развития скелета и достижения пика костной массы у молодых людей [1]. Он уменьшает физиологическую потерю костной ткани у женщин в менопаузе и улучшает костную плотность в старческом возрасте [2].
Существует небольшое количество работ о влиянии кальция на индуцированную глюкокортикоидами потерю костной ткани. Представляется трудным оценить эффект простого восполнения дефицита кальция, поскольку больные, принимающие ГК, существенно отличаются друг от друга по количеству принимаемого с пищей кальция и витамина Д, по уровню абсорбции кальция в кишечнике, зависимому от возраста, по костному обмену.
В проспективном неконтролируемом исследовании 13 больных с бронхиальной астмой, получавших 15 мг преднизолона в сутки, уже через два месяца на фоне приема 1000 мг кальция в сутки было выявлено значительное снижение экскреции оксипролина с мочой [3]. Возможно, кальций способен подавлять костную резорбцию, которая повышается при умеренном вторичном гиперпаратиреозе, имеющем место на фоне длительного приема ГК. Можно было бы ожидать долговременного положительного эффекта кальция в отношении МПК, но в этом исследовании она не измерялась.
Имеются результаты нескольких проспективных исследований, где проводилось измерение МПК и препараты кальция назначали в контрольной группе. В работе Savbrook c cоавт. [4], например, у 29 больных, получавших только 1000 мг кальция, потеря МПК в поясничном отделе позвоночника составила 4,3%, а в шейке бедра – 2,9% после одного года лечения. В двух исследованиях, проводившихся в течение 1 года, при остеопорозе, связанном с длительным приемом глюкокортикоидов, этидронат назначался по интермиттирующей схеме, а контрольная группа получала плацебо (4 раза в год по 14 дней) или кальций (500 мг в сутки в течение 76 дней). В первом исследовании было выявлено небольшое увеличение МПК в группе пациентов, получавших этидронат, и снижение минеральной костной плотности в группе больных, получавших кальций (в среднем на 3,2% в поясничном отдела позвоночника и на 1,7% в шейке бедренной кости) [5]. Во втором исследовании у больных, получавших кальций, также было зафиксировано снижение МПК на 2,8 и 2,6% в поясничном отдела позвоночника и в шейке бедренной кости соответственнo [6].
Несмотря на результаты исследования, в котором подтвердилось снижение резорбции костной ткани на фоне приема кальция [3], мы считаем, что прием 500–1000 мг кальция в день не способен предотвратить потерю костной ткани на фоне лечения ГК.
Препараты кальция в сочетании с витамином Д
В пилотных исследованиях Hahn с соавт. [7,8] при стероидном остеопорозе использовали комбинацию кальция с нативным витамином Д или его 25–гидроксилированным метаболитом. В течение двух десятилетий считалось, что эта комбинация эффективна при стероидном остеопорозе. В этих работах МПК, измеряемая по лучевой кости, у лиц, получавших такое лечение, была значительно выше, чем у нелеченных пациентов. Доза холекальциферола была достаточно высокой и составила 50000 МЕ 3 раза в неделю в первом исследовании [7]. Во втором исследовании пациенты получали 40–100 мкг 25–гидроксивитамина Д [8]. В каждой из этих работ больным назначали также 500 мг кальция в сутки.
В дальнейших работах с использованием различных дозировок кальция в сочетании с витамином Д положительных эффект этой комбинации в отношении остеопороза не был подтвержден [9–12]. Было отмечено лишь незначительное повышение МПК или незначительная разница костной плотности между группой пациентов, получавших кальций в сочетании с витамином Д и контрольной группой. В различных исследованиях с использованием 500 мг кальция и 400 МЕ витамина Д в качестве «плацебо» также не было выявлено статистически достоверных различий в МПК.
Наиболее показательным среди подобных работ можно считать трехлетнее двойное слепое плацебо–контролируемое исследование, в котором участвовали 62 больных, находящихся на стероидной терапии в течение 1 месяца к моменту его начала. Половина из них получали 50000 МЕ витамина Д в неделю в сочетании с 1000 мг кальция в сутки, другая половина принимала плацебо. Динамика МПК поясничного отдела позвоночника у больных этих двух групп представлена в таблице 1.
Авторы считают, что назначение кальция в сочетании с витамином Д способно предотвратить потерю костной массы в самом начале лечения ГК и неэффективно в лечении уже развившегося стероидного остеопороза [16]. Предполагают, что умеренный эффект от применения кальция в сочетании с витамином Д в течение первого года лечения отмечается у лиц с дефицитом витамина Д. При помощи мета–анализа одиннадцати исследований сделан вывод, что комбинация кальция с витамином Д более эффективна в лечении стероидного остеопороза, чем назначение одного только кальция или при отсутствии терапии вообще [17]. Проблема состоит в том, что этот мета–анализ был проведен на 11 исследованиях, в шести из которых больные получали нативный витамин Д, а в пяти – его активные метаболиты.
Таким образом, в настоящее время нет четких данных о том, что нативный витамин Д (даже в довольно высоких дозах 50000 МЕ в неделю или 7143 МЕ в день) в сочетании с 500–1000 мг элементарного кальция способен предотвратить потерю костной массы в начале лечения ГК или значительно увеличить МПК у лиц со стероидным остеопорозом [18]. Более того, нет очевидных данных о том, что печеночный метаболит 25–гидроксивитамин Д имеет какие–либо преимущества перед нативным витамином Д.
Активные метаболиты витамина Д
Кальцидиол (25–гидроксивитамин Д) гидроксилируется в почках в положении 1 и превращается в 1,25–дигидроксивитамин Д (кальцитриол), самый активный метаболит, который может считаться гормоном. Альфакальцидол – это пролекарство, предшественник кальцитриола, он превращается в кальцитриол, проходя через печень. То есть после приема внутрь альфакальцидол (в отличие от кальцитриола) сразу не может связаться с рецепторами в кишечнике, он действует более медленно, что снижает риск гиперкальциемии. При остеопорозе средняя терапевтическая доза кальцитриола составляет 0,5 мкг в сутки, альфакальцидола – 1,0 мкг в сутки.
Целесообразность применения метаболитов витамина Д
Активные метаболиты витамина Д оказывают влияние на два основных звена механизма развития стероидного остеопороза. Во–первых, они увеличивают всасывание кальция в кишечнике. В исследовании у 20 больных ревматоидным артритом, получавших 5–15 мг преднизолона в сутки, абсорбция кальция в кишечнике измерялась до и после лечения альфакальцидолом или кальцитриолом [19]. Оба активных метаболита вызывали значительное увеличение всасывания кальция в кишечнике и экскреции этого элемента с мочой. Повышение абсорбции кальция в кишечнике приводило к уменьшению вторичного гиперпаратиреоза и нормализации резорбции кости [20]. Во–вторых, активные 1a–гидроксилированные метаболиты витамина Д оказывают прямое стимулирующее влияние на остеобласты [21]. На человеческих остеобласт–подобных клетках были выявлены специфические высоко чувствительные рецепторы к 1,25–гидроксивитамину Д. В соответствии с предполагаемым анаболическим эффектом активных Д–метаболитов, преднизолон и кальцитриол оказывают противоположное влияние на уровень сывороточного остеокальцина.
Таким образом, целесообразность применения метаболитов витамина Д состоит в следующем:
1. Активные метаболиты витамина Д обладают антирезорбтивным действием, уменьшая костный обмен и потерю костной массы на фоне приема ГК.
2. Активные метаболиты витамина Д стимулируют остеобласты, что в некоторой степени способно уменьшить катаболический эффект ГК в отношении костной системы.
3. Альфакальцидол и кальцитриол обладают также противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, что делает их актуальными в лечении больных, принимающих ГК.
Опыт применения кальцитриола в клинической практике
Первое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности кальцитриола у 23 больных ревматизмом было проведено в 1984 г. Эти пациенты получали 0,4 мкг кальцитриола в сочетании с 500 мг кальция в сутки, контрольная группа получала только кальций. Между группами не было выявлено статистически значимых различий в МПК диафизов или метафизов лучевой кости в течение 18 месяцев наблюдения [24]. Возможно, это было связано с тем, что МПК измерялась в корковом слое лучевой кости и больные получали достаточно низкую дозу кальцитриола.
Дальнейшее крупное исследование эффективности кальцитриола при стероидном остеопорозе проводилось Sambrook с соавт. [4] у 92 больных ревматоидным артритом. Средняя суточная доза кальцитриола в этом исследовании составила 0,6 мкг, препарат назначался в сочетании с 1000 мг кальция. После 1 года лечения у пациентов измеряли МПК поясничного отдела позвоночника. У лиц, принимавших кальцитриол в сочетании с кальцием, состояние костной ткани значительно улучшилось по сравнению с контрольной группой, получавшей только кальций. При использовании кальцитриола в сочетании с кальцитонином не было выявлено существенных изменений по сравнению с использованием одного только кальцитриола.
В открытом неконтролируемом двухлетнем исследовании 90 пациентов с пересаженной печенью, которые получали лечение ГК и другую иммуносупрессивную терапию, назначение 0,5 мкг кальцитриола в сочетании с 500 мг кальция привело к умеренному увеличению МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра [25]. Снижение потери костной ткани на фоне приема 0,50– 0,75 мкг кальцитриола было также выявлено у 58 больных после трансплантации сердца или легких [26].
Опыт применения альфакальцидола в клинической практике
В большинстве стран кальцитриол применяется для профилактики и лечения почечной остеодистрофии, в то время как альфакальцидол используется в лечении остеопороза. Альфакальцидол использовался в большинстве исследований по лечению стероидного остеопороза с 1980 года [27–32] у больных с бронхиальной астмой, системной красной волчанкой, после трансплантации почек или сердца. Он оказывал положительное влияние на МПК. Однако в этих исследованиях не представлено четкое разграничение в применении альфакальцидола: когда он назначался для профилактики потери костной массы в самом начале приема ГК и когда он применялся уже для лечения стероидного остеопороза. В проспективном исследовании 41 больного с различными сопутствующими заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, бронхиальная астма), которым был назначен альфакальцидол в дозе 0,25–1,0 мкг в сочетании с кальцием, через год от начала лечения выявлено, что потеря минеральной костной плотности в поясничном отделе позвоночника составила 4,4% у пациентов, принимавших кальций, и только 0,5% в группе принимавших альфакальцидол.
Недавно были опубликованы результаты большого проспективного плацебо–контролируемого исследования, целью которого была оценка эффективности альфакальцидола в профилактике потери костной массы на фоне приема высоких доз ГК [34]. В исследование были включены 145 больных, получавших ГК в стартовой дозе более 30 мг в сутки не более чем за 15 дней до начала исследования. За 24 месяца до начала стероидной терапии эти пациенты были разделены на группы, одна из которых должна была получать альфакальцидол в дозе 1 мкг, а другая – плацебо в течение 12 месяцев. Пациенты обеих групп получали 405 мг элементарного кальция в сутки. Средний возраст больных составил 57 лет, соотношение мужчины:женщины было равно 39:61%. Средняя доза преднизолона составила 46,6 и 43,6 мг/сут в двух группах соответственно. Из 107 больных, включенных в исследование, только семидесяти одному (38, принимавших альфакальцидол и 33, получавших плацебо) были проведены исследования МПК поясничного отдела исходно, через 3, 6 и 12 месяцев. Через 6 месяцев МПК снизилась на 2,11% в группе принимавших альфакальцидол и на 4% в группе принимавших плацебо. На рисунке 1 показана динамика МПК поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев после начала лечения.
Рис. 1. Динамика МПК поясничного отдела позвоночника после лечения альфакальцидолом или плацебо у больных, получавших длительно высокие дозы ГК
Несмотря на высокую стартовую дозу преднизолона прием 1 мкг альфакальцидола в сочетании с кальцием в течение 1 года предотвращает потерю костной массы. Авторы пришли к выводу, что альфакальцидол – эффективное и безопасное средство для профилактики потери костной массы в поясничном отделе позвоночника, вызванной приемом глюкокортикоидов. При длительном применении альфакальцидола не отмечено серьезных побочных эффектов, например, гиперкальциурии.
Сравнение нативного витамина Д и активного метаболита витамина Д
Ранее часто проводились дискуссии о том, что следует применять у больных с нормальной функцией почек: дорогие активные метаболиты витамина Д или дешевый нативный витамин Д. Нативный витамин Д показан лицам с дефицитом этого витамина. Особенно эффективно его применение в популяции стариков. Возмещение дефицита витамина Д – это не лечение, а диетическая рекомендация. При пероральном приеме нативного витамина Д уровень кальцитриола никогда не переходит верхнюю границу нормы, поскольку превращение 25–ОН–витамина Д в почках в активный гормон 1,25–(ОН)2–витамин Д регулируется механизмом отрицательной обратной связи. Это означает, что если у больного нет дефицита витамина Д, то эффекта в лечении можно достигнуть только при использовании активных метаболитов витамина Д.
Francis с соавт. [36] изучали влияние 0,5 мкг альфакальцидола и 500–1000 МЕ витамина Д2 на абсорбцию кальция в кишечнике и на ремоделирование кости у 49 страдающих остеопорозом женщин в постменопаузе (средний возраст 69 лет). После 3 месяцев лечения альфакальцидолом отмечено повышение фракционной абсорбции 45 Са (p Рис. 2. Динамика МПК в поясничном отделе позвоночника (p
Мы зафиксировали только два случая умеренной транзиторной гиперкальциурии, которая не требовала снижения дозы препарата. В конце исследования 12 свежих переломов позвоночника было диангостировано у 10 больных из группы А и 21 у 17 пациентов из группы В (различия недостоверны). В группе принимавших альфакальцидол отмечено статистически достоверное уменьшение болей в спине по сравнению с группой, получавшей нативный витамин Д.
Таким образом, альфакальцидол более предпочтителен для лечения стероидного остеопороза у женщин и мужчин по сравнению с нативным витамином Д.
На основании анализа литературы и собственного опыта можно сделать вывод о том, что:
1. Приема 500–1000 мг кальция недостаточно, чтобы предотвратить потерю костной массы у больных, длительно получающих ГК.
2. Витамин Д в сочетании с кальцием способен умеренно снизить потерю костной массы на фоне лечения ГК (особенно в течение первого года и у лиц с дефицитом витамина Д).
3. Активные метаболиты витамина Д кальцитриол (0,5 мкг в сутки) и альфакальцидол (1,0 мкг в сутки) эффективны для профилактики и лечения стероидного остеопороза. В указанных дозах они не вызывают серьезных побочных эффектов.
4. При уже диагностированном стероидном остеопорозе сочетание витамина Д с кальцием может быть использовано в качестве базовой терапии, а также может применяться вместе с другими видами лечения (например, гормональной заместительной терапией, фторидами, кальцитонином, бисфосфонатами).
По материалам Giustina A., Angeli A., Canalis E., Manelli F. (eds): Glucocorticoid–Induced Osteoporosis. Front Horm Res, Basel, Kanger, 2002, vol. 30, pp. 127–135
Источник