Дефицит витамина в12 патогенез

Недостаток витамина В12

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Витамин В₁₂ (кобаламин — Cbl) поступает в организм в основном с продуктами животного происхождения (такими как мясо, молоко) и усваивается путём абсорбции. Абсорбция витамина В₁₂ — многоэтапный процесс, включающий:

протеолитическое высвобождение кобаламина из белков;
присоединение кобаламина к белку желудочного секрета (внутренний фактор — IF, фактор Кастла);
узнавание комплекса «IF-кобаламин» рецепторами слизистой оболочки подвздошной кишки;
транспорт через илиальные энтероциты в присутствии ионов кальция;
высвобождение в циркуляцию системы воротной вены в комплексе с транкобаламином II (ТС II) — белком сыворотки крови.

Обычно дефицит (недостаток) витамина В₁₂ у детей раннего возраста вызван его недостаточным поступлением с пищей в организм матери.

Наиболее частое нарушение абсорбции витамина В₁₂ — пернициозная анемия. Это хроническое заболевание, развивающееся вследствие нарушения поступления кобаламина вследствие недостаточности IF в желудочном секрете. Недостаточное содержание IF в желудочном секрете может быть вызвано врождённым дефицитом этого фактора или приобретёнными причинами, в том числе иммунными (выработкой аутоантител против IF и париетальных клеток слизистой оболочки желудка).

Для высвобождения кобаламина из белкового комплекса, в форме которого соединение поступает с пищей, необходимы кислая реакция среды и пепсиновая активность желудочного сока. Именно поэтому пернициозная анемия развивается при некоторых заболеваниях желудка (атрофическом гастрите, частичной гастрэктомии).

При отсутствии или повреждении IF поступление кобаламина в энтероциты становится невозможным, что приводит к развитию пернициозной анемии. Недостаточность IF может быть как врождённой, так и приобретённой.

Нарушение метаболизма витамина В₁₂ во многих случаях развивается при недостаточном белковом питании (квашиоркор), заболеваниях печени. Некоторые лекарственные средства влияют на абсорбцию и метаболизм витамина В₁₂.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Код по МКБ-10

Метаболизм витамина В₁₂

Витамин В₁₂ (кобаламин) — входит в состав продуктов только животного происхождения: мясо, печень, молоко, яйца, сыр и другие (витамин в тканях животных является производным бактерий). Под влиянием кулинарной обработки и протеолитических ферментов желудка он высвобождается и быстро связывается с «R-binders» (транс-кобаламины I и III) — белками с быстрой (rapid) электро-форетической подвижностью, по сравнению с внутренним фактором; в меньшей степени витамин В₁₂ соединяется с внутренним фактором (ВФ, фактор Касла) — гликопротеином, вырабатываемым париетальными клетками фундальной части и тела желудка.

Патогенез

В плазме витамин В₁₂ присутствует в виде коферментов — метилкобаламина и 5′-дезоксиаденозилкобаламина. Метилкобаламин необходим для обеспечения нормального кроветворения, а именно для синтеза тимидинмонофосфата, входящего в состав ДНК, и образования тетрагидрофолиевой кислоты. Нарушение образования тимидина при дефиците витамина В₁₂ приводит к нарушению синтеза ДНК, замедлению нормальных процессов созревания гемопоэтических клеток (удлинение фазы S), что выражается в мегалобластическом кроветворении.

Симптомы недостатка витамина В₁₂

Выделяют наследственные и приобретенные формы витамин В₁₂-дефицитной анемии.

Наследственные формы витамин В₁₂ дефицитных анемий встречаются редко. Клинически характеризуются типичной картиной мегалобластной анемии с наличием симптоматики поражения желудочно-кишечного тракта и нервной системы.

Симптомы болезни появляются постепенно. Первоначально отмечают ухудшение аппетита, отвращение к мясу, возможны диспепсические явления. Наиболее выражен анемический синдром — бледность, легкая иктеричность кожи с лимонно-желтым оттенком, субиктеричность склер, слабость, недомогание, быстрая утомляемость, головокружение, тахикардия, одышка даже при небольшой физической нагрузке.

Источник

Неврологические проявления дефицита витамина В12

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: витамин, дефицитарные состояния, миелоз, энцефалопатия, деменция, гипергомоцистеинемия, диагностика, лечение, Нейробион

Витамин B₁₂ – водорастворимый витамин, который в природе вырабатывается микроорганизмами, а в организме человека не синтезируется. Средняя суточная потребность в витамине B₁₂ составляет 2,4 мкг для мужчин и небеременных женщин, 2,6 мкг для беременных, 2,8 мкг – для кормящих [1].

Основной источник витамина B₁₂ – белки животного происхождения (мясо, печень, почки, рыба, молочные продукты, яичные желтки). Запасы витамина В₁₂ в организме взрослого человека составляют примерно 2000–5000 мкг. Витамин B₁₂ депонируется в основном в печени (1 мкг в 1 г ткани печени), в меньшем количестве – в почках и скелетных мышцах. В₁₂ выделяется с желчью и калом, в сутки теряется 0,1% общего количества депонированного витамина. Существует кишечно-печеночный кругооборот витамина В₁₂ – около 3/4 выделенного с желчью витамина вновь реабсорбируется в кишечнике через систему воротной вены печени (энтерогепатическая циркуляция). Этим объясняется развитие клинических проявлений дефицита В₁₂ через 1–3 года после полного прекращения его поступления в организм [2].

В продуктах питания В₁₂ обычно содержится в форме кофермента дезоксиаденозилкобаламина или метилкобаламина и связан с белками. На первом этапе метаболизма витамина В₁₂ происходит его протеолиз в желудке при низком pH, в результате чего он высвобождается из пищевого белка и связывается с белком R желудочного сока. Париетальные клетки желудка вырабатывают внутренний фактор Касла – гликопротеид, который вместе с белковым комплексом «кобаламин – R» поступает в двенадцатиперстную кишку. Комплекс внутреннего фактора Касла и кобаламина в подвздошной кишке связывается с рецепторами внутреннего фактора кобаламина, расположенными на микроворсинках клеток слизистой оболочки подвздошной кишки. При нейтральном рН и в присутствии ионов кальция комплекс «кобаламин – фактор Касла» распадется, кобаламин попадает в энтероцит, переносится на транскобаламин II (голотранскобаламин) и в комплексе с ним попадает в кровоток. При наличии большого количества витамина В₁₂ около 1% может проникать в кровь за счет пассивной диффузии [1, 2].

B₁₂ участвует во многих ключевых процессах метаболизма липидов, углеводов и белков, играет центральную роль в гемопоэзе. В организме человека витамин В₁₂ служит кофактором для работы двух ферментов – метилмалонил-коэнзим A (CoA)-мутазы в митохондриях и метионинсинтетазы (MeCbl) в цитоплазме. Витамин В₁₂ участвует в синтезе нуклеиновых кислот: связанный с MeCbl, он облегчает удаление метильной группы из метилфолата с образованием гомоцистеина (HCYS), который превращается в метионин. Витамин B₁₂ необходим для клеточного дыхания и поддержания энергии, поскольку задействован в цикле Кребса. B₁₂ участвует в процессах миелинизации и нормального формирования нервной трубки на этапе эмбриогенеза, синтезе нуклеиновых кислот, белковых и липидных структур миелиновой оболочки нервного волокна, холина и нейротрансмиттеров [2, 3].

Причины развития дефицита витамина В₁₂

Причин развития дефицита витамина В₁₂ много. Их можно разделить на несколько групп.

Недостаточное поступление витамина В₁₂ с пищей

К дефициту В₁₂ может привести недостаточное употребление белков животного происхождения в силу различных причин (пожилой возраст, низкий социальный статус, в частности у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом). Большинство вегетарианцев получают только 0,25–0,5 мкг кобаламина в день. Не случайно распространенность дефицита витамина B₁₂ среди них достигает 40–80% [3].

Нарушение всасывания и метаболизма витамина В₁₂ в желудочно-кишечном тракте

Подобные состояния имеют место у пациентов после операций на желудке или тонком кишечнике, в том числе после бариатрических операций по поводу патологического ожирения, лиц, страдающих атрофическим гастритом (чаще пожилых людей), пациентов с заболеваниями тонкой кишки, недостаточностью поджелудочной железы и синдромом мальабсорбции, целиакией, глистными инвазиями, дивертикулярной болезнью. Дефицит В₁₂ нередко развивается при ожоговой болезни или тяжелых травмах на фоне заместительной почечной терапии, а также при хроническом воздействии токсигенной плесени и микотоксинов (чаще встречаются в поврежденных водой зданиях). К нарушению всасывания и метаболизма витамина В₁₂ могут приводить генетические дефекты, при которых нарушается синтез переносчиков кобаламина [2, 4].

Повышенная потребность в витамине В₁₂

Беременные, кормящие женщины, дети раннего возраста, пациенты с ВИЧ/СПИДом, гемолитической анемией испытывают повышенную потребность в витамине B₁₂.

Снижение содержания витамина B₁₂ относится к этиологическим факторам ряда врожденных пороков. Речь прежде всего идет о дефектах формирования нервной трубки.

Низкие концентрации витамина В₁₂ ( 12 мкмоль/л и MMК > 0,4 мкмоль/л. Однако ориентироваться только на эти показатели не следует, поскольку повышенный уровень HCYS имеет место при дефиците фолатов, витамина В₆, гипотиреозе, а повышенный уровень ММК – при печеночной и почечной недостаточности [22, 24].

Еще одним методом диагностики дефицита В₁₂ является определение уровня холотранскобаламина в сыворотке крови. В норме концентрация холотранскобаламина составляет от 19–42 до 134–157 пмоль/л. К преимуществу метода определения концентрации холотранскобаламина относится то, что его уровень в крови достаточно стабилен и практически не подвержен колебаниям при различных физиологических состояниях организма (беременность, прием некоторых лекарственных препаратов) [22].

Таким образом, на текущий момент золотого стандарта лабораторной диагностики дефицита витамина В₁₂ не существует. Для точной постановки диагноза его дефицита необходима комплексная оценка клинических проявлений и лабораторных данных (общий уровень В₁₂ в плазме и ликворе, уровень сывороточного холотранскобаламина, гомоцистеина и ММК).

На рисунке представлен возможный алгоритм диагностики дефицита витамина В₁₂ у взрослых [25].

Терапия неврологических проявлений дефицита витамина В₁₂

Целями терапии В₁₂-дефицитных состояний являются нормализация лабораторных показателей крови и постепенный регресс неврологического дефицита. Одновременно с медикаментозным восполнением дефицита витамина В₁₂ необходимы обследование, тщательный сбор анамнеза для выявления причины развития дефицитарного состояния и ее устранения или коррекции. Прогноз функционального восстановления зависит от исходной степени поражения нервной системы: при легких нарушениях и раннем начале лечения возможно полное или практически полное восстановление, при более тяжелых остаточный неврологический дефицит неизбежен.

Пациенты с доказанным дефицитом витамина В₁₂ могут получать терапию в виде пероральных форм витамина, а также парентерально (главным образом внутримышечно), что зависит от тяжести неврологических проявлений, остроты развития заболевания и причины дефицита.

Как правило, пациентам в отсутствие нарушений всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) в случае постепенного развития неврологического дефекта и легкой или средней тяжести его выраженности показан прием пероральных препаратов, содержащих 1 мг кобаламина, ежедневно. При тяжелой степени неврологического дефекта и остром развитии заболевания, а также при состояниях, потенциально способных нарушать всасывание витамина В₁₂ в ЖКТ, целесообразно начинать терапию с парентеральных форм витамина и его внутримышечного введения в дозе 1 мг [26, 27].

Единого мнения об оптимальных дозах витамина В₁₂, направленных на коррекцию неврологических и гематологических проявлений дефицита, не существует.

В исследовании сравнивали эффективность лечения различными дозами перорального витамина B₁₂ у пожилых больных с дефицитом В₁₂. Установлено, что оптимальная доза перорального витамина B₁₂, необходимая для снижения уровня ММК на 80–90%, составляет 647–1032 мкг/сут [28].

Начальные схемы лечения и продолжительность витаминотерапии в разных исследованиях, медицинских учреждениях и странах различаются.

Одна из предлагаемых схем лечения предполагает внутримышечные инъекции кобаламина – 8–10 инъекций в течение двух месяцев с последующими ежемесячными инъекциями по 1 мг препарата. Другие схемы включают пероральное введение кобаламина ежедневно в течение десяти дней, затем еженедельно в течение четырех недель с последующим ежемесячным приемом препарата внутрь. Британский национальный формуляр рекомендует использовать 1 мг витамина B₁₂ внутримышечно три раза в неделю в течение двух недель, а затем один раз каждые три месяца для пациентов с мегалобластной анемией без неврологических синдромов. При наличии неврологических симптомов целесообразно внутримышечное введение 1 мг В₁₂ через день в течение трех недель. Лечение может быть продолжено в зависимости от клинической ситуации. Пациентам с дефицитом витамина В₁₂, причины которого невозможно устранить, как правило, требуется пожизненное лечение для предотвращения рецидива заболевания [26].

В руководстве по гематологии [27] для лечения В₁₂-дефицитной анемии предложена следующая схема: цианокобаламин 1000 мкг внутримышечно ежедневно в течение 4–6 недель, после нормализации показателей крови 1000 мкг внутримышечно один раз в неделю, затем пожизненно 1000 мкг один раз в месяц, если устранить причину дефицита витамина В₁₂ невозможно. Подобная схема применима и при тяжелых неврологических нарушениях, обусловленных дефицитом витамина В₁₂. Пациенты, получающие лечение по поводу дефицита витамина B₁₂, каждые несколько месяцев проходят лабораторный контроль уровня гемоглобина и витамина В₁₂ [27].

При приеме цианокобаламина перорально в высоких дозах (1000–2000 мкг) возможно пассивное (за счет диффузии) всасывание 1% потребляемой дозы. В ряде исследований показано, что прием препаратов витамина В₁₂ внутрь в высоких дозах по эффективности не уступает внутримышечному введению [24, 28]. В руководстве по гематологии также предложена альтернативная внутримышечному введению витамина В₁₂ схема лечения: ежедневный прием препарата в дозе 2000–4000 мкг в течение 4–6 недель, затем 1000 мкг цианокобаламина один раз в месяц пожизненно [27].

В России единственной лечебной формой витамина В₁₂ является цианокобаламин, который входит в состав комбинированных поливитаминных препаратов в таблетированной форме в дозах 200–500 мкг. Неинъекционных средств для специфического лечения дефицита витамина В₁₂ в настоящее время нет.

Среди препаратов, содержащих витамин В₁₂, следует отметить Нейробион (Австрия), который более 50 лет применяется в разных странах для лечения пациентов с заболеваниями нервной системы. Нейробион представляет собой комбинацию нейротропных витаминов: тиамина (витамин В₁), цианокобаламина (витамин В₁₂) и пиридоксина (витамин В₆). Препарат выпускается в двух лекарственных формах – пероральной (таблетки) и парентеральной (раствор для инъекций). Одна таблетка Нейробиона содержит тиамина дисульфид 100 мг, пиридоксина гидрохлорид 200 мг и цианокобаламин 240 мкг. Одна ампула Нейробиона также содержит три витамина группы B: тиамин 100 мг, пиридоксин 100 мг и цианокобаламин 1 мг.

Как правило, лечение тяжелых форм поражения центральной и периферической нервной систем начинается с парентерального введения комплекса витаминов группы В. Инъекции Нейробиона проводят глубоко внутримышечно по 3 мл (одна ампула) один раз в сутки в течение десяти дней. Затем в качестве поддерживающей терапии Нейробион применяется в таблетированной форме. Стандартный лечебный курс для взрослых и детей старше 15 лет предполагает прием одной таблетки три раза в сутки на протяжении 1–3 месяцев в зависимости от тяжести клинических проявлений [29].

Пациенты с неврологическими нарушениями, обусловленными дефицитом витамина В₁₂, помимо восполнения его дефицита в зависимости от конкретной патологии нуждаются в ноотропной и метаболической терапии, антиоксидантах (препараты альфа-липоевой кислоты). Им также назначаются реабилитационные мероприятия (массаж, лечебная физкультура, физиопроцедуры). Описана эффективность ритмической транскраниальной магнитной стимуляции при поражении спинного мозга на фоне фуникулярного миелоза [20].

Скорее всего распространенность дефицита витамина В₁₂ в популяции значительно выше, чем принято считать. Это обусловлено увеличением продолжительности жизни и соответственно доли лиц пожилого и старческого возраста, высокой популярностью различных видов диет и вегетарианства, широким применением препаратов, способных нарушать всасывание и метаболизм витамина В₁₂, и рядом других причин. Клинические проявления дефицита витамина В₁₂ весьма разнообразны и включают в себя широкий спектр нарушений – от классической макроцитарной анемии до выраженных когнитивных и психических расстройств. Из-за отсутствия четких схем диагностики и недоступности в ряде случаев лабораторных исследований дефицит витамина В₁₂ часто остается недиагностированным.

Ранняя диагностика неврологических проявлений дефицита витамина В₁₂ и своевременное начало терапии крайне важны, поскольку позволяют сделать процесс неврологического дефицита обратимым.

Таким образом, проблема дефицита В₁₂ требует дальнейшего изучения. Необходимо разработать четкие алгоритмы диагностики и лечения данной патологии.