Фитоэстрогены сои в лечении климактерического синдрома
Л. И. Мальцева
Казанская государственная медицинская академия
Несмотря на то, что заместительная гормональная терапия продолжает оставаться основным методом лечения вазомоторных и урогенитальных симптомов в пери- и постменопаузе, многие женщины имеют противопоказания или предубеждения к применению гормональных препаратов. В связи с этим актуальным является поиск альтернативных методов лечения климактерического синдрома, в том числе препаратов растительного происхождения.
Так, в последние годы значительное внимание исследователей привлекли биофлавоноиды, которые в большом количестве содержатся в растениях, употребляемых в пищу: фруктах, овощах, зернах, цветах, а также в чае, вине и являются важнейшими фитонутриентами. В лечебных целях они чаще применяются в виде фармакологических средств, называемых биологически активными добавками к пище. Установлено, что биофлавоноиды способны ингибировать, а в некоторых случаях стимулировать большое количество ферментативных систем, как у экспериментальных животных, так и у человека. Флавоноиды обладают антиоксидантным, антиканцерогенным действием, нормализуют функцию иммунной системы и гемостаз. При этом токсическое действие флавоноидов на клетки человека и животных или отсутствует, или является минимальным.
Известно, что для лечения климактерического синдрома (КС) наиболее часто применяются препараты сои (Soy), цимицифуги (Cimicifuga racemosa) и красного клевера (Trifolium pretense).
Соя, соевые продукты и препараты, созданные на основе соевых бобов, нашли широкое применение для лечения КС в связи с высоким содержанием в них фитоэстрогенов, обладающих уникальным избирательным действием на β-рецепторы эстрогенов, в отличие от эндогенных эстрогенов и эстрогенов в составе ЗГТ, которые воздействуют на оба вида рецепторов (а и β) практически в равной степени. Установлено по данным целого ряда исследований, что изофлавоны сои не только более эффективны в ликвидации приливов у женщин в климаксе, чем плацебо, но и эффективность изофлавонов сои сопоставима с таковой при применении препаратов для ЗГТ. Помимо влияния на нейровегетативные симптомы климакса изофлавоны сои уменьшают уровень общего холестерина в сыворотке крови, способствуют снижению уровня липопротеидов низкой и очень низкой плотности и повышают уровень липопротеидов высокой плотности. К тому же, по некоторым данным изофлавоны сои демонстрируют антитромботический эффект.
Употребление соевых продуктов женщинами старшего возраста с низкой костной массой приводит к значительному повышению минеральной плотности костной ткани по сравнению с плацебо, а также согласно результатам SOPHIA-исследования значительно улучшает вербальную память. Кроме того, установлено, что гинестеин, являющийся одним из основных изофлавонов сои, обладает антиоксидантной активностью и способен ингибировать рост опухолевых клеток вследствие антипролиферативной и антиангиогенной активности (12), и имеет протективные свойства в отношении рака молочной железы (13).
Нами проведено исследование эффективности и безопасности «Иноклима» (Лаборатория Иннотек Инернасиональ, Франция). В своей основе препарат содержит экстракт соевых бобов, богатый двумя важнейшими изофлавонами: генистином и даидзеином, рекомендуемых для лечения больных климактерическим синдромом.
Мы оценили эффективность и приемлемость «Иноклима» в отношении частоты и интенсивности симптомов климактерического синдрома, а также переносимость и безопасность этого препарата.
Под наблюдением находилось 56 пациенток в постменопаузе, из них у 50 женщин наступила естественная менопауза, у 6 — хирургическая. Средний возраст женщин составил 50,5+ 0,7 года.
Перед началом лечения всем женщинам был произведен общий осмотр, исследование молочных желез, гинекологическое, цитологическое, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, биохимическое, клиническое обследование, включающее общий анализ крови, а также проведено определение уровня половых гормонов сыворотки крови.
Тяжесть климактерического синдрома оценивалась при помощи анкетирования для подсчета индекса Куппермана (вазомоторные симптомы, бессонница, нервозность, головокружение, общая слабость, головная боль, учащенное сердцебиение), повторное анкетирование проводилось на фоне приема «Иноклима».
Критерием отбора для начала лечения служило наличие более 10 приливов в день и наличие других патологических признаков КС при отсутствии менструаций, по меньшей мере, в течение двух лет.
При анализе жалоб у всех женщин были диагностированы вегетативно-сосудистые расстройства, нейропсихические — у 18, обменно-эндокринные нарушения — у 28. Расстройство функции кишечника (запоры) и дизурические явления были у 10 пациенток.
Индекс Куппермана до лечения составил 28,2+1,4.
Уровни гормонов в среднем соответствовали следующим показателям: ФСГ — 67 ммЕ/л (28,1-129,1) и Е2 — 49,6 пмоль/л (29-67). По данным общеклинического и биохимического обследования крови, клинически значимые изменения не были выявлены ни у одной пациентки. Цитологические мазки по Папаниколау соответствовали I, II типу. По данным ультразвукового исследования толщина эндометрия у женщин с интактной маткой составила в среднем 4,35 мм (1-5 мм), что соответствовало норме. Повторно УЗИ органов малого таза проводилось после лечения.
Ни одна из пациенток к началу исследования не получала гормональные препараты в течение более чем 6 месяцев.
После детального обследования было назначено симптоматическое лечение и препарат «Иноклим» в дозе 2 таблетки в день (по 1 таблетке 2 раза) в течение 1-го месяца и по 1 таблетке в день в течение последующих 2 мес. Повторное обследование проводилось после трех месяцев лечения. Эффективность Иноклима оценивалась по основным критериям: исчезновение или значительное уменьшение симптомов климактерического синдрома.
Результаты лечения
У 45 женщин (80,4%) на фоне применения «Иноклима» отмечено значительное клиническое улучшение, которое проявлялось в постепенном уменьшении выраженности симптомов климактерического синдрома в течение 3-4 недель от начала терапии. У 11 (20%) пациенток результаты в первый месяц лечения были не столь выраженными, однако и у них уменьшились частота и интенсивность приливов.
К концу курса лечения (через 12 недель) лишь 5 женщин продолжали отмечать приливы, которые возникали не чаще 5-7 раз в день и у 2 — не наступила нормализация сна.
Данные лабораторных исследований гормонов оставались без изменений. Анализ результатов терапии «Иноклимом» позволил отметить положительный эффект у 49 (87,7%) больных. Этот эффект проявлялся в уменьшении интенсивности и частоты возникновения различных симптомов климактерического синдрома: головных болей, приливов, повышенной потливости и возбудимости, приступов сердцебиения, а также психо-эмоциональных растройств. Индекс Куппермана через 12 недель лечения составил 12,6+0,8.
Побочные реакции при применении «Иноклима» не наблюдались.
Заключение
Проведенное исследование свидетельствует о высокой эффективности соевых изофлавонов в лечении патологических симптомов КС. На фоне применения «Иноклима» в течение 3 месяцев у женщин в постменопаузе с патологическим климактерием значительно улучшилось общее состояние, снизилась выраженность психоэмоциональных и вегето-сосудистьгх расстройств. Оценка эффективности препарата пациентками была высокой.
Таким образом, исследование позволяет рассматривать «Иноклим», содержащий экстракт соевых бобов, богатый двумя важнейшими изофлавонами: генистином и даидзином, как высокоэффективный метод купирования патологических проявлений климактерического синдрома, а также альтернативный метод его лечения при наличии противопоказаний к применению ЗГТ или при отказе от приема гормональных препаратов.
Источник
Изофлавоны сои в лечении климактерического синдрома
АЛ.Тихомиров
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ (ректор — проф. О.О. Янушевич)
Введение
Климактерий (от греч. climacter — ступень лестницы) — фаза в жизни женщины между репродуктивным периодом и старостью, физиологический переходный период в течение которого на фоне возрастных изменений в организме доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением генеративной и менструальной функции. На международном конгрессе по менопаузе в октябре 1999 г. в Японии была принята новая классификация климактерического периода, в которой выделены следующие фазы: переход к менопаузе (пременопауза), менопауза, перименопауза, постменопауза.
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) с использованием эстрогенов считается испытанным способом смягчения климактерических симптомов. Заместительная эстрогенная терапия улучшает самочувствие, общее состояние здоровья и качество жизни женщин. Однако длительное воздействие эстрогенов на организм повышает риск развития гиперплазии и неоплазии эндометрия, увеличивает риск рака молочных желез. В этой связи вопросом первоочередной важности является определение альтернативного агента, способного благоприятно воздействовать на симптомы климактерического синдрома (КС) и одновременно характеризующегося хорошей переносимостью и низким риском стимуляции онкологических заболеваний.
В свете сказанного особый интерес представляет группа фитоэстрогенов, которые отличаются уникальным избирательным действием на эстрогеновые рецепторы. Известны как минимум два типа эстрогеновых рецепторов: α и β. Эндогенные эстрогены, а также эстрогены, которые входят в состав препаратов для ЗГТ, воздействуют на оба вида рецепторов практически в равной степени, а фитоэстрогены (в частности, изофлавоны сои) действуют с высокой степенью избирательности только на β-рецепторы эстрогенов.
Таким образом, фитоэстрогены способны путем воздействия на рецепторы эстрогенов, расположенные в сосудах, головном мозге и костной ткани, реализовывать свои положительные эффекты (уменьшать вегетативную симптоматику, снижать риск сосудистых катастроф, осуществлять профилактику остеопороза). При этом фитоэстрогены не повышают риск развития онкологических заболеваний органов репродуктивной системы.
Наиболее изученными являются фитоэстрогены, полученные из изофлавонов сои, — генистеин и даидзин.
По данным ряда исследований, изофлавоны сои не только более эффективны в устранении приливов у женщин в климаксе, чем плацебо: эффективность изофлавонов сои сопоставима с таковой препаратов для ЗГТ.
Данные клинического исследования, проведенного у 177 женщин в возрасте около 55 лет, страдавших от приступов приливов, свидетельствуют о том, что прием в течение 12 нед 50 мг изофлавонов сои на 62% уменьшает число эпизодов приливов, а прием плацебо — лишь на 34% [1].
Была также продемонстрирована не только высокая эффективность терапии приливов изофлавонами сои, но и сопоставимая с эстрогенами эффективность лечения. В этом исследовании участвовали 90 пациенток: 30 принимало плацебо, 30 -препарат для ЗГТ и 30 — 54 мг генистеина [2].
Помимо влияния на нейровегетативные симптомы климакса изофлавоны сои уменьшают уровень общего холестерина в сыворотке крови, способствуют снижению уровня липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) и повышают уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Данные эффекты изофлавонов сои связаны с их фитоэстрогенной активностью [3,4].
По данным некоторых авторов, изофлавоны сои демонстрируют антитромботический эффект [5].
Для оценки влияния соевых изофлавонов на климактерические симптомы и липидный профиль нами проведено клиническое исследование биологически активной добавки (БАД) Иноклим (“Лаборатория Иннотек Интернасиональ”, Франция), который содержит два важнейших изофлавона: генистеин и даидзин.
Цель исследования — изучение эффективности и безопасности применения Иноклима в лечении КС и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Задачи исследования:
1. Оценить эффективность Иноклима в снижении симптомов КС.
2. Изучить влияние Иноклима на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
3. Оценить переносимость и безопасность Иноклима.
Клинические характеристики пациентов
В исследование были включены 2 группы (основная и контрольная по 30 человек в каждой) женщин в возрасте 45-60 лет, прошедших скрининг и анализ базовых характеристик на исходном уровне. Контингент больных — амбулаторный.
Пациентки, которые во время 1-го визита отвечали всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, после подписания информированного согласия были включены в данное исследование.
Пациентки основной группы получали БАД Иноклим в дозе 2 таблетки в день (по 1 таблетке 2 раза) в течение 3 мес. Контрольную группу составляли женщины с КС, не получавшие данную терапию. Все исследования проводились перед началом и через 3 мес исследования.
Для оценки климактерических симптомов проводилось анкетирование для выявления параметров индекса Купермана (вазомоторные симптомы, бессонница, нервозность, головокружение, общая слабость, головная боль, учащенное сердцебиение).
Для оценки риска ССЗ проводилось измерение артериального давления (АД), измерение индекса массы тела (ИМТ), определение содержания глюкозы крови, определение атерогенного потенциала (исследование общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ЛПВП, коэффициента атерогенности).
Для оценки влияния Иноклима на пролиферативные процессы в эндометрии и уровень эндогенных гормонов проводилось определение уровней гормонов гипофиза (фолликулостимулирующий гормон — ФСГ, лютеинизирующий гормон — ЛГ и 17 β-эстрадиола), гинекологический осмотр, чрезвлагалищная эхография для определения толщины эндометрия.
Оценку переносимости Иноклима проводили с использованием шкалы побочной симптоматики, которая включала описание нежелательного явления, дату начала, продолжительность, связь с исследуемым препаратом, степень тяжести (легкая, средняя, тяжелая).
Во время исследования пациенты заполняли опросные листы, в которых фиксировали динамику симптомов заболевания и нежелательные явления и оценивали результаты применения препарата.
Анализ полученных данных с оценкой эффективности и переносимости препарата
Характеристика пациентов, включенных в анализ эффективности терапии, представлена в табл. 1. Возраст включенных в исследование пациентов составил от 45 до 60 лет; все пациенты были в пери- и постменопаузе.
Таблица 1.
Характеристика пациентов, включенных в анализ клинической эффективности (анализ «по протоколу»)
Источник
Применение фитоэстрогенов у женщин в период менопаузального перехода и постменопаузе
И.В. Кузнецова, Ю.Б. Успенская
ГБОУ ВПО «Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова», Научнообразовательный клинический центр женского здоровья
В обзорной статье обсуждается проблема эффективности фитоэстрогенов в отношении коррекции ранних климактерических расстройств и профилактики поздних метаболических нарушений. На основании данных литературных источников показано, что изофлавоны сои отличаются наилучшим лечебным профилем среди всех фитоэстрогенов и могут применяться в качестве альтернативы менопаузальной гормональной терапии для уменьшения выраженности вазомоторных и депрессивно-тревожных расстройств, риска развития остеопороза, ишемической болезни сердца и других заболеваний, связанных со старением женской репродуктивной системы.
Ключевые слова: менопауза, климактерический синдром, фитоэстрогены, изофлавоны сои, заместительная гормональная терапия
Phytoestrogens During The Menopausal Transition And Postmenopause
I.V Kuznetsova, Yu.B. Uspenskaya
State Budgetary Educational Institution for Higher Professional Education ‘I.M. Sechenov First Moscow State Medical University’, Research Educational Clinical Center for Women’s Health
The article discusses phytoestrogens impact on early menopausal symptomatology and late menopausal metabolic disturbances. According to the literature data, soy isoflavones are characterized by optimal therapeutic profile among phytoestrogens and may be used as an alternative to hormone replacement therapy during menopause in order to reduce symptoms of vasomotor and depressive/anxiety disorders, risk of osteoporosis, ischemic heart disease and other ageing-related health problems.
Key words: menopause, menopausal syndrome, phytoestrogens, soy isoflavones, hormone replacement therapy
С 37 лет в женском организме инициируется процесс старения репродуктивной системы — прогрессирующее, необратимое угнетение биологических функций, сопровождающееся снижением фертильности. В общем контексте старения организма инволюционные процессы в репродуктивной системе доминируют и клинически манифестируют в период менопаузального перехода, когда появляются первые признаки нарушения менструального цикла — так называемые пропущенные менструации. Именно в это время истощение фолликулярного аппарата яичников и снижение в них гормонального биосинтеза у значительной части (
50-70%) женщин становятся причиной приливов жара и ночной потливости — симптомов, которые снижают качество жизни и вынуждают обращаться за медицинской помощью 1.
Помимо типичных вазомоторных проявлений климактерического синдрома, женщин беспокоят разнообразные психосоматические симптомы: раздражительность, вялость, утомляемость, депрессия, головные боли, нарушение памяти, прибавка в весе, бессонница, суставные боли, сердцебиение, истерические припадки, дизурия, снижение либидо. Симптомы климактерического синдрома могут сохраняться более 15 лет после наступления менопаузы, а по мере старения женщины к ним присоединяются и поздние менопаузальные расстройства. Проблемы с кожей и ее придатками (сухость, ломкость ногтей, морщины, сухость и выпадение волос), урогенитальные расстройства (сухость влагалища, диспареуния, зуд и жжение, уретральный синдром, цисталгия, недержание мочи), повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и болезни Альцгеймера [5] отражают как нарастающее снижение качества жизни, так и угрозу ее продолжительности.
Современная стратегия ведения женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузе предусматривает эффективную коррекцию ранних климактерических расстройств (эмоционально-психических и вазомоторных), развивающихся в течение менопаузального перехода и первых лет менопаузы, и одновременно предотвращение метаболических нарушений, ведущих к поздним осложнениям климактерического периода — остеопорозу и атеросклерозу. Оптимальным методом терапии, оказывающей воздействие на симптомы и заболевания, ассоциированные с дефицитом эстрогенов, признана менопаузальная гормональная терапия. Применение менопаузальной гормональной терапии уменьшает выраженность вазомоторных и депрессивно-тревожных расстройств, снижает риск развития остеопороза, ишемической болезни сердца и других болезней, связанных со старением. Однако существует ряд противопоказаний и ограничений в отношении ее назначения и продолжительности применения 7. Кроме того, многие женщины отказываются от приема препаратов менопаузальной гормональной терапии и ищут альтернативные способы облегчения приливов жара [9, 10], что определяет необходимость оценки негормональных средств купирования менопаузальных симптомов.
Наиболее часто выбор женщины склоняется в пользу приема средств растительного происхождения и биологически активных добавок (БАД), оказывающих положительный, хотя и значительно уступающий гормональному, терапевтический эффект, при отсутствии свойственных гормональной терапии рисков. Растительные экстракты с древности используются для лечения женских заболеваний, в том числе уменьшения жалоб, ассоциированных с менструальным циклом, обеспечения нормального течения беременности и рождения здорового ребенка, облегчения симптомов климакса.
Действующие вещества растительных препаратов и БАД, применяемых в климактерическом периоде, — фитоэстрогены -по структуре близки к эндогенным эстрогенам и представляют собой нестероидные вещества класса полифенольных соединений. Согласно эпидемиологическим данным, наблюдается значительная разница по распространенности климактерических симптомов в популяциях с высоким (20-150 мг/сут) и низким (менее 5 мг/сут) потреблением фитоэстрогенов, то есть жительницы Японии и ЮгоВосточной Азии реже (5-10%) страдают от приливов жара, чем коренные представительницы Европы (70-80%) и их потомки в Северной Америке. Более того, количество и выраженность приливов у японок обратно зависят от количества потребляемой сои и концентрации изофлавонов, циркулирующих в крови [12, 13]. Наконец, в Японии значительно меньше распространены сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз, реже встречаются переломы шейки бедра.
Эти данные положили начало многочисленным работам по изучению соединений, способных благодаря специфическому взаимодействию с эстрогеновыми рецепторами уменьшить выраженность симптомов, связанных с менопаузой. Несмотря на отсутствие однозначных доказательств эффективности фитоэстрогенов, международные эксперты полагают, что «у женщин, в рационе которых содержатся фитоэстрогены в больших количествах, особенно в соевых продуктах, меньше частота заболеваний сердечнососудистой системы, рака молочной железы и матки, а также выраженность климактерических симптомов по сравнению с женщинами, находящимися на стандартной диете» [14].
К фитоэстрогенам относятся две группы химических соединений: изофлавоны, соответствующие по структуре гетероциклическим фенолам, и лигнаны, структурно относящиеся к классу дифенолов. Наиболее изучены к настоящему времени изофлавоны. В большом количестве они содержатся в соевых бобах, горохе, других бобовых культурах, гранатах, финиках, семенах подсолнечника, капусте, клевере. По структуре и оказываемому действию изофлавоны, особенно генистеин и дайдзеин, близки к основным эстрогенам — эстрадиолу и эстрону [15]. Генистеин (4’,5,7-три-гидрокси-изофлавон) и дайдзеин (4’,7-дигидрокси-изофлавон) присутствуют в сое, главным образом, в форме Р-гликозидов (генистин, дайдзин), составляя соответственно 50 и 40% от общего содержания изофлавонов в соевых бобах. В кишечнике Р-гликозиды подвергаются гидролизу и дальнейшему метаболизму, в результате чего образуются агликоны, обладающие эстрогеноподобной активностью [16].
Изофлавоны способны вызывать проэстрогенный ответ или антиэстрогенный эффект, в зависимости от рецепторной характеристики ткани и уровня насыщенности организма эндогенными эстрогенами [17]. Аффинность генистеина к рецепторам эстрогенов (РЭ) типа альфа составляет только 5% от аффинности эстрадиола, но связывание генистеина с РЭ типа бета (36%) близко к таковому у эстрона [18]. В то же время, в отличие от эстрона, изофлавоны не способны превращаться в эстрадиол или 16-альфа-гидроксиэстрон, поэтому их низкий пролиферативный потенциал хорошо предсказуем. Исходя из этого становится понятным, почему фитоэстрогены безопасны с точки зрения гиперплазии гормонозависимых тканей и не требуют прогестагенного прикрытия: низкое сродство к РЭ типа альфа не позволяет фитоэстрогенам осуществить ростовые функции. Обсуждается даже протективный эффект фитоэстрогенов в отношении эстрогензависимой, в том числе злокачественной, клеточной пролиферации тканей эндометрия и молочной железы.
Фитоэстрогены по структуре близки к эндогенным эстрогенам и представляют собой нестероидные вещества класса полифенольных соединений. Наиболее изучены к настоящему времени изофлавоны. По структуре и оказываемому действию изофлавоны, особенно генистеин и дайдзеин, близки к основным эстрогенам — эстрадиолу и эстрону.
Более слабое, по сравнению с эндогенными гормонами, действие изофлавонов не мешает им конкурировать с эстрадиолом за рецепторы и таким образом снижать его эффекты при избыточной эстрогенной насыщенности. Антиэстрогенное действие изофлавонов в условиях высокой эстрогенной насыщенности подтверждается в эксперименте: экстракты соевых бобов влияют на внутриутробное развитие самок крыс, уменьшая массу матки и яичников. В условиях эстрогенного дефицита изофлавоны реализуют свою гормональную активность, не препятствуя связыванию с рецепторами незначительных количеств эндогенного эстрадиола. Следовательно, фитоэстрогены действуют как селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, обеспечивая в зависимости от эстрогенной насыщенности слабое антиэстрогенное или эстрогенное воздействие [18, 19].
Механизм действия фитоэстрогенов на вазомоторную симптоматику климактерического синдрома до конца не ясен, наиболее вероятным объяснением является их воздействие на структуры головного мозга, где преобладают РЭ типа бета. Связываясь с широко представленными в лимбико-ретикулярном комплексе и гипоталамусе РЭ типа бета, фитоэстрогены нормализуют синтез и обмен катехоламинов мозга (серотонин, дофамин, норадреналин), повышают уровень бета-эндорфина, нейротензина, нормализуют активность центра терморегуляции и тонус вегетативной нервной системы. Одновременно достигается незначительное гипотензивное действие, стабилизация сердечного ритма, легкий седативный эффект и улучшение качества сна. Субъективное улучшение, связанное с уменьшением частоты и выраженности вазомоторных симптомов, достигается при использовании суточной дозы изофлавонов 50-60 мг.
За последние 20 лет были проведены десятки клинических исследований по оценке эффективности изофлавонсодержащих продуктов в облегчении симптомов менопаузы, опубликовано несколько систематических обзоров и метаанализов, но результаты их неоднозначны и противоречивы 24. Большинство авторов сообщают об облегчении приливов жара при использовании продуктов, содержащих фитоэстрогены, но статистическая разница по сравнению с плацебо достигается редко. Другие данные свидетельствуют о способности фитоэстрогенов в виде БАД снижать выраженность и количество проявлений климактерического синдрома, в том числе приливы жара, нарушения сна, головные боли, ночную потливость [30], причем существует сильная отрицательная корреляция уровня экскреции изофлавонов с мочой и частоты приливов жара. Однако метаанализ исследований эффективности изофлавонов красного клевера не выявил достоверного снижения частоты приливов жара на фоне лечения. Аналогичный анализ эффективности изофлавонов сои дал противоречивые результаты.
Неоднозначность результатов исследований клинической эффективности фитоэстрогенов обусловлена несколькими факторами. Один из них — различия между выборками пациентов. Некоторые авторы [20, 31] указывают на прямую зависимость эффективности терапии от исходной частоты приливов у наблюдаемой когорты, но эту точку зрения разделяют не все исследователи [22]. Обращает на себя внимание то, что значимое уменьшение частоты приливов на фоне приема изофлавонов наблюдалось в выборках пациентов, имевших умеренно выраженный климактерический синдром (7-10 приливов жара в сутки). Предположительно, достоверная оценка уменьшения частоты и выраженности симптомов климактерического синдрома затруднена по причине как отсутствия существенных жалоб, так и высокой степени тяжести проявлений, что не дает возможности почувствовать существенного облегчения, несмотря на уменьшение числа приливов.
Еще одна причина противоречивых результатов — разное содержание изофлавонов в препаратах и биодобавках, изучавшихся в различных исследованиях [22]. Так, в работах, где применяли пищевые соевые продукты, испытуемые обычно употребляли их количество, не обеспечивающее суточное поступление 50 мг изофлавонов, то есть не достаточное для облегчения приливов [32].
Необходимо принимать во внимание и возможные отличия в действии самих фитоэстрогенов, по поводу чего неоднократно проводились исследования, сравнивающие различные варианты фитоэстрогенов между собой, а также фитоэстрогены с плацебо или с традиционными лекарственными средствами для менопаузальной гормональной терапии. В одном из таких исследований, включавшем многочисленные растительные препараты, ни клопогон кистевидный, ни красный клевер не продемонстрировали эффективность, превышающую действие плацебо [33]. Схожий результат был получен в другом плацебоконтролируемом исследовании эффективности клопогона кистевидного [34]. В сравнительном исследовании, направленном на оценку действия препаратов клопогона кистевидного и диетотерапии с повышенным содержанием соевых продуктов в рационе питания, ни один из вариантов терапевтических вмешательств не сопровождался облегчением приливов [32]. Вместе с тем применение экстракта сои сокращает число приливов, возникающих в течение суток, более эффективно, чем прием экстракта красного клевера [35]. Данные ряда сравнительных исследований позволяют предположить, что изофлавоны сои отличаются наилучшим лечебным профилем среди всех фитоэстрогенов. Это подтверждает недавний систематический обзор и метаанализ, продемонстрировавший достоверно большую эффективность экстрактов сои и синтетических изофлавонов по сравнению с плацебо [21], при этом различия по уменьшению частоты приливов составили 20,6%, а тяжести приливов -26,2%.
Не менее важным эффектом фитоэстрогенов является их воздействие на метаболизм. При изучении молекулярных механизмов влияния изофлавонов на обмен липидов был обнаружен эффект значительного роста уровня мРНК-ферментов, принимающих участие в биосинтезе и деградации холестерина (Akrldl, Hmgscl и Sc4mol). Генистеин и дайдзеин влияют на экспрессию в печени генов, участвующих в липогенезе и углеводном обмене. Генистеин и дайдзеин увеличивают экспрессию аполипопротеина А-I [36]. Доклинические и клинические исследования продемонстрировали улучшение липидного профиля плазмы крови на фоне приема фитоэстрогенов, а также подавление процесса окисления липопротеидов низкой плотности. Снижение уровня холестерина происходило при использовании 30-40 мг изофлавонов в сутки. Было также показано, что изофлавоны нормализуют реактивность сосудистой ткани у приматов с дефицитом эстрогенов. В экспериментальных исследованиях активность фитоэстрогенов в отношении РЭ типа бета позволила подавить пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов сопоставимо с эффектом 17-бета-эстрадиола. Продемонстрировано уменьшение ригидности артериальной стенки при лечении изофлавонами женщин в постменопаузальном периоде. В экспериментальных работах на коронарных артериях генистеин и дайдзеин проявили свойства антагонистов кальция. Данные о положительном влиянии фитоэстрогенов на уровень липопротеидов, функцию эндотелия и артериальное давление [37] предполагают возможность использования этих соединений в качестве средств первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В США Агентство по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration — FDA) одобрило применение пищевых продуктов и пищевых субстанций с высоким содержанием соевого белка для снижения риска сердечнососудистых заболеваний.
Исходя из имеющихся на сегодняшний день сведений, можно заключить, что одним из наиболее привлекательных методов негормональной терапии климактерических расстройств с точки зрения изученности положительных и отсутствия негативных эффектов является фитотерапия, основанная на применении растительных экстрактов или синтетических препаратов, содержащих изофлавоны (генистеин, дайдзеин).
К таким фитотерапевтическим методам относится применение БАД Иноклим®, содержащей генистеин и дайдзеин в дозе 40 мг (суточная доза — 80 мг). Использование Иноклима в течение 3 месяцев сопровождалось уменьшением выраженности вазомоторных симптомов у 80,4-93,3% пациенток [38, 39]. Даже кратковременное назначение средства сопровождалось улучшением со стороны кожи [40] и тенденцией к улучшению профиля кардиометаболического риска [39]. Вместе с тем Иноклим® не оказывал влияния на состояние молочных желез [41] и матки [42] даже у больных с наличием миоматозных узлов. Рекомендуемый трехмесячный курс приема, разумеется, не может рассматриваться с позиций долговременной безопасности препарата, и исследования оценки соотношения пользы и риска должны быть продолжены, тем более что в Европе накоплено немало данных о пользе длительного приема изофлавонов сои при отсутствии рисков осложнений такой терапии.
Несмотря на то что исследования по долговременному отслеживанию вероятных побочных реакций приема растительных препаратов проводятся редко [43], серьезных нежелательных явлений не наблюдалось, и фитотерапия считается относительно безопасным методом лечения. Изофлавоны сои в большей мере, чем другие фитоэстрогены, проверены на возможное наличие побочных эффектов и осложнений 46. Единственное пятилетнее исследование использования изофлавонов сои в суточной дозе 90 мг продемонстрировало достоверное увеличение частоты гиперплазии эндометрия по сравнению с плацебо [49]. Отметим, что суточная доза 90 мг является чрезмерной и обычно не рекомендуется к использованию (к примеру, Иноклим® содержит изофлавоны сои в расчете на суточную дозу 80 мг). Кроме того, корректность данного исследования вызвала сомнение у некоторых экспертов [50]. В частности, удивляло абсолютное отсутствие случаев гиперплазии в группе плацебо, и это обстоятельство, хотя и не было признано погрешностью дизайна исследования, все же указывало на то, что результаты могли носить случайный характер.
Одним из наиболее привлекательных методов негормональной терапии климактерических расстройств с точки зрения изученности положительных и отсутствия негативных эффектов является фитотерапия, основанная на применении растительных экстрактов или синтетических препаратов, содержащих изофлавоны (генистеин, дайдзеин).
Обычно сравнительные и плацебоконтролируемые исследования выявляют случаи спонтанной гиперплазии эндометрия в группах, использовавших плацебо. Сопоставляя процент гиперплазии на фоне применения фитоэстрогенов в работе V. Unfer и соавт. [49] с показателями развития гиперплазии на фоне плацебо в других исследованиях, равно как и в плацебоконтролируемых исследованиях комбинаций половых гормонов, можно сделать вывод о том, что различия между плацебо и изофлавонами не имеют статистической значимости. Это подтвердили более поздние работы [51], продемонстрировавшие отсутствие стимулирующего влияния на ткань эндометрия изофлавонов сои в течение первых трех лет использования. В других публикациях [52] отмечалось, что потребление соевых продуктов или смеси соевых изофлавонов связано со снижением риска рака эндометрия у женщин в постменопаузе.
Спорным моментом остается влияние фитоэстрогенов на печень. Причиной внимания к этой проблеме стали публикации о возможном гепатотоксическом эффекте цимицифуги (клопогон кистевидный). И хотя по результатам метаанализа пяти рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований применение цимицифуги в течение 3-6 месяцев не сопровождалось изменениями маркеров повреждения печени (аспартат-аминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) [53], в системном обзоре эффектов лекарственных растений цимицифуга была отнесена к группе препаратов с тяжелыми неблагоприятными побочными явлениями со стороны печени и других органов [54]. В заключении Национального института здравоохранения США (National Institutes of Health -NIH), несмотря на минимальное побочное число эффектов цимицифуги, рекомендовано мониторирование функции печени при ее применении [55].
Какой именно из компонентов экстракта цимицифуги ответственен за вероятное повреждение печени, не ясно. Но механизм действия цимицифуги не связан с эстрогенной активностью. Цимицифуга воздействует на дофаминовые и серотониновые рецепторы и не оказывает эстрогеноподобных влияний [56]. Следовательно, экстраполировать ее эффекты на изофлавоны сои нельзя.
Напротив, в эксперименте у животных с фиброзом печени генистеин существенно снижал содержание коллагена в ткани печени (на 73%) и оказывал положительное влияние на функцию гепатоцитов [57]. В другом экспериментальном исследовании у мышей генистеин ингибировал развитие фиброза и холестаза на фоне длительной билиарной обструкции. На фоне лечения генистеином отмечалась нормализация структуры печеночной ткани, содержания коллагена и биохимических маркеров повреждения печени [58]. Пищевые изофлавоны снижали уровень холестерина в печени и крови крыс на фоне высокохолестериновой диеты за счет повышения активности холестерин-7-гидроксилазы, ключевого фермента превращения холестерина в желчные кислоты [59].
Следовательно, применение изофлавонов сои не только не несет в себе гепатотоксического риска, но и может рассматриваться как потенциально защитная или лечебная стратегия, позволяющая улучшить показатели метаболизма и предотвратить фибротические процессы в печени.
Разнонаправленное благоприятное действие фитоэстрогенов продолжает изучаться. Коррекция приливов жара, по-видимому, является далеко не единственной целью применения фитоэстрогенов. Учитывая все накопленные на сегодняшний день данные, можно смело рекомендовать в качестве альтернативы менопаузальной гормональной терапии использование изофлавонов сои, в том числе БАД Иноклим®, для профилактики и лечения расстройств, ассоциированных со старением женской репродуктивной системы.
Источник