Бад для лечения эндометриоза

Гормональное лечение при эндометриозе.

Эндометрий – внутренняя слизистая оболочка матки. В ней находится большое количество кровеносных сосудов. Разрастание эндометриоидной ткани за пределами полости матки вызывает патологическое состояние, которое называется эндометриозом.

Статистика показывает, что примерно 10-15% женщин в возрасте от 25 до 45 лет страдают от эндометриоза.

Заболевание характеризуется тяжелым гормональным сбоем и другими симптомами:

• сильными болями;
• маточными кровотечениями;
• скудными выделениями до и после месячных;
• продолжительными менструациями с обильными выделениями;
• болями во время полового акта;
• бесплодием.

Гормоны при эндометриозе – практически обязательная часть лечения. Это физиологически обосновано, потому что заболевание относится к гормонозависимым. Его главная причина – избыточная выработка эстрогенов в организме женщины.

Врач назначает гормональное лечение эндометриоза для решения следующих задач:

• нормализация секреторной деятельности яичников и гипофиза;
• предупреждение дальнейшего разрастания эндометриоидной ткани.

Искусственное подавление менструации – суть гормонотерапии. Под действием активных веществ не происходит физиологического отторжения слизистой оболочки матки. Очаги ее разрастания за пределами матки не кровоточат, и организм восстанавливается.

К другим способам терапии относятся:

• Имитация менопаузы. Врач назначает гормональные препараты, которые снижают уровень половых гормонов до минимальных значений.
• Подавление овуляции. С этой целью применяются лекарства, которые содержат синтетические андрогены (мужские половые гормоны). Эти вещества блокируют выход зрелой яйцеклетки из фолликула.

Медикаментозное лечение эндометриоза включает несколько групп гормональных препаратов. Врач подбирает схему лечения индивидуально с учётом ряда факторов:

• индивидуальные особенности организма женщины;
• желание пациентки в будущем иметь детей;
• наличие противопоказаний.

Вылечить эндометриоз без гормонов сложно. Альтернативное лечение можно рассматривать лишь в качестве дополнительного. Его эффективность трудно прогнозировать. Не исключено дальнейшее развитие заболевания, рецидив.

Гормональные оральные контрацептивы при эндометриозе.

Лечащий врач перед определением схемы лечения назначает анализы, чтобы выявить, какие гормоны повышены. Каждая группа лекарственных средств для лечения заболевания имеет разное фармакологическое действие, поэтому самолечение недопустимо. Решение о консервативном лечении, хирургической операции принимает только квалифицированный специалист.

Преимущества и недостатки гормонального лечения эндометриоза

Эффективность препаратов при эндометриозе зависит от стадии развития заболевания. Самый высокий терапевтический эффект наблюдается на начальных этапах развития патологического процесса. Раннее выявление патологии помогает избежать хирургического вмешательства. Плюсами такого лечения являются:

• устранение болей;
• купирование кровотечений;
• восстановление детородной функции.

Одновременно с лечебным эффектом гормональные таблетки при эндометриозе оказывают контрацептивное действие. Их назначают женщинам на поздних этапах развития заболевания в качестве предоперационной подготовки и в период реабилитации. После курса терапии организм женщины быстро восстанавливается: нормализуется менструальный цикл, сохраняется фертильность.

Лечение гормонами, как любое другое, имеет недостатки:

• отсутствие терапевтического эффекта, если причина эндометриоза не связана с повышенным содержанием эстрогенов в крови женщины;
• длительность терапии (от 6 до 12 месяцев);
• возможно развитие лекарственной зависимости;
• нельзя пропускать приём лекарств, в противном случае возникает прорывное кровотечение;
• после отмены препаратов есть риск рецидива.

При длительном приёме гормонов у женщины развиваются побочные реакции. К самым распространённым относятся:

• тошнота;
• головные боли;
• нарушение обменных процессов;
• депрессии;
• дисфункция органов кровеносной и пищеварительной систем.

Противопоказания к лечению гормонами

Гормональную терапию назначают не всем пациенткам. Этот метод консервативного лечения эндометриоза имеет противопоказания:

• эндокринные нарушения;
• почечная и печёночная дисфункция;
• патологии сердца, сосудов, кроветворения;
• сахарный диабет;
• язвенная болезнь желудка, гастрит;
• склонность к аллергии;
• гиперчувствительность к отдельным компонентам лекарственных средств.

Нежелателен прием гормонов женщинам, страдающим ожирением, курящим. К противопоказаниям относятся беременность, лактация, наличие онкологических заболеваний.

Лечение эндометриоза гормональными лекарственными средствами – наиболее эффективный способ. Существуют различные группы лекарственных средств, которые назначают для борьбы с недугом. Схема медикаментозной терапии подбирается только врачом.

Источник

Современные прогестагены в лечении эндометриоза (обзор международных исследований)

Д.м.н., проф. Г.Е. ЧЕРНУХА
Проблемы репродукции 2012;№ 4:68-71
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития (дир. — акад. РАМН Г.Т. Сухих)

Эндометриоз можно считать распространенным гинекологическим заболеванием, встречается у 6-10% женщин репродуктивного возраста. При хронических тазовых болях и бесплодии наблюдается в 40-70% и 30-50% соответственно (1,2). Эндометриоз – это доброкачественное разрастание ткани, функционально и морфологически подобной нормальному эндометрию, которое характеризуется повышенным локальным образованием эстрогенов и чувствительностью к ним, а также резистентностью к прогестерону. Сопутствующий воспалительный процесс, иммунологическая дизрегуляция, ингибирование апоптоза, активация ангиогенеза – патогенетические факторы, способствующие выживанию и росту эндометриоидных имплантов (1).

Хирургическое лечение принято считать терапией первой линии, однако риск рецидивов высок (40-50% в течение 5 лет) (3). Гормонотерапию относят к альтернативе хирургическому лечению при симптомах, характерных для эндометриоза и отсутствии абсолютных показаний к оперативному лечению, гормонотерапию применяют также в качестве послеоперационной адьювантной терапии, снижающей риск возникновения рецидивов. Гормонотерапия эндометриоза основана на двух основных стратегиях. Это либо создание состояния «псевдоменопаузы» за счет блокады гипофизарно-яичниковой системы с инициацией гипоэстрогении, приводящей к атрофии очагов эндометриоза, (агонисты и антагонисты ГнРГ, ингибиторы ароматазы), либо индукция состояния псевдодецидуализации с последующей блокадой пролиферации и атрофией очагов эндометриоза (КОК, прогестагены, селективные модуляторы прогестероновых рецепторов). До недавнего времени «золотым стандартом» медикаментозной терапии считались агонисты ГнРГ. Однако при их применении более 6 месяцев (без «возвратной терапии» эстрогенами) возникают нежелательные гипоэстрогенные эффекты, как то: приливы, сухость влагалища, головная боль, снижение либидо, потеря минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (4). В последние годы повышается внимание к антагонистам ГнРГ и ингибиторам ароматаз, однако их эффективность и безопасность нуждаются в углубленном изучении (5,6). Эндометриоз традиционно считают персистирующим, рецидивирующим заболеванием, требующим длительного лечения, поэтому нужно думать о безопасности и степени переносимости препаратов, в связи с этим ведущие специалисты Международных обществ к терапии первой линии относят КОК и прогестагены (7,8). Но лишь некоторые прогестагены в настоящее время одобрены регулирующими органами для лечения эндометриоза, к числу этих препаратов в нашей стране относят диеногест в дозе 2 мг в сутки.
Преимущества прогестагенов.

Прогестагены используют для лечения и профилактики рецидивов эндометриоза, поскольку по эффективности они не уступают аГнРГ и КОК. Во — первых, прогестагены обладают «центральным воздействием», угнетая систему гипоталамус-гипофиз-яичники, вследствие этого снижается секреция эстрогенов, во-вторых, при непрерывном приеме они оказывают прямое влияние на очаги эндометриоза, вызывая дифференциацию стромальных клеток (децидуализацию) и атрофию железистого компонента эндометрия. В третьих, прогестагены активируют фермент 17 бета-гидроксистероид-дегидрогеназу, преобразующий эстрадиол в «слабый» эстрон, это меняет эстрогенный баланс на локальном уровне (9). Прогестагены оказывают также блокирующее влияние на ключевые звенья патогенеза – пролиферацию, ангиогенез и воспаление.
Диеногест- прогестаген четвертого поколения.

Диеногест (ДНГ) относят к прогестагенам четвертого поколения, он сочетает свойства производных 19 – нортестостерона (доказаны высокая селективность и антипролиферативная активность, короткий период полувыведения из кровотока, высокая биодоступность при пероральном применении, низкий риск кумуляции при ежедневном приеме) и свойства прогестерона (хорошая переносимость, отсутствие негативных метаболических, сосудистых и печеночных эффектов (10-13). Особенность химической структуры ДНГ – отсутствие этинильного радикала, вероятно, обуславливает его метаболическую нейтральность. Это преимущество, позволяющее длительно использовать ДНГ. В настоящее время ДНГ, фактически, единственный пероральный прогестаген, эффективность и безопасность которого доказана в двух параллельных клинических программах, выполненных в Японии и Европе (в сравнении с плацебо или с аГнРГ).
Клинические исследования диеногеста.

Рандомизированные контролируемые клинические исследования продолжительностью от 12 до 24 недель предоставили информацию об оптимальной эффективной дозе препарата (2 мг/сутки) и подтвердили его хорошую переносимость. По данным визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) эта доза купирует, вызванную эндометриозом, боль: дисменорею, диспареунию, диффузную тазовую боль, этот эффект связан с атрофией эндометриоидных очагов по rAFS шкале (14,15).

Внимание заслуживают результаты трех независимых исследований, продолжительностью от 16 до 24 недель, в них проводилось прямое сравнение ДНГ с различными формами аГнРГ – стандартной терапией эндометриоза (16-18). В выполненном в Европе исследовании (17) 252 пациентки с эндометриозом получали ДНГ (2мг/мг) или депо-лейпролида ацетата (ЛПА) в стандартной дозе (3,75 мг внутримышечно каждые 4 недели). Лечение сопровождалось сходным по продолжительности уменьшением тазовой боли, к 24 неделе снижение среднего значения показателя ВАШ составило 47, 5 мм для ДНГ и 46,0 мм для ЛПА. Отмечалось также выраженное улучшение физического и ментального благополучия по данным анкетирования (модифицированный опросник здоровья – SF-36). В другом многоцентровом исследовании в течение 16 недель проводилось сравнение эффективности ДНГ (2 мг/сутки) и депо-трипторелина (3,75 мг внутримышечно, ежемесячно) в качестве послеоперационного лечения 142 женщин с эндометриозом II-IY стадии (16). Оба препарата оказались одинаково эффективными в купировании симптомов и признаков эндометриоза, в том числе, показателя распространенности эндометриоидных поражений при повторной лапароскопии (не было выявлено существенной разницы в степени тяжести эндометриоза и выраженности спаечного процесса). Эти результаты позволяют утверждать, что ДНГ также эффективен, как трипторелин, даже в отношении достаточно тяжелых форм эндометриоза, гипотеза о превосходстве одного препарата над другим оказалась несостоятельной. Цель третьего, проведенного в Японии, двойного слепого многоцентрового исследования продолжительностью в 24 недели состояла в сравнении эффективности и безопасности ДНГ (2 мг/сутки) и интраназальной формы бусерелина (900 мкг в сутки), в нем участвовала 271 пациентка с эндометриозом (18). ДНГ был также эффективен как бусерелин, выявлено уменьшение выраженности болевого синдрома и распространенности очагов эндометриоза, подтвержденного при повторной лапароскопии. Наибольшие улучшения показателей качества жизни в обеих группах касались снижения физической боли с тенденцией к более выраженному купированию этого симптома на фоне ДНГ.

В целом, в этих прямых сравнительных исследованиях число, характер и выраженность побочных эффектов на фоне лечения ДНГ и аГнРГ были сравнимы, за исключением гипоэстрогенных проявлений, которые встречались существенно чаще при приеме аГнРГ. В группе женщин, получавших ЛПА, выявлено снижение среднего показателя МПКТ в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, в то время как на фоне ДНГ отмечался небольшой его прирост, через 6 месяцев установлены достоверные межгрупповые различия (17). В исследуемой популяции японских женщин снижение МПКТ отмечено в обеих группах, но статистически значимые различия оказались лишь на бусерелине (18). При применении ЛПА число дней с «приливами» составило в среднем 4,7 в неделю – на ДНГ лишь 0,82 (17). В другой работе при приеме трипторелина «приливы» отмечались у 61,2% женщин, на фоне диеногеста – только у 9,6% (16). Согласно гипотезе, предложенной Barbieri (19) еще в 1992 году, существует некоторая достаточно низкая пороговая концентрация эстрогенов в сыворотке крови (30-60 пк/мл), которая не позволяет стимулировать рост очагов эндометриоза и предотвращает появление признаков гипоэстрогении, обеспечивает стабильную МПКТ. Доклинические и клинические исследования показали, что ДНГ подавляет овуляцию при умеренном снижении синтеза эстрадиола в яичниках, уровни последнего находятся в пределах «терапевтического» окна действия эстрогенов (10,11). Это не приводит к повышению пролиферации в очагах эндометриоза, но позволяет избежать развития вышеупомянутых симптомов дефицита эстрогенов.

Диеногест – препарат для долгосрочного лечения эндометриоза

Женщинам, которые закончили европейское плацебо-контролируемое 12 – недельное исследование (17), предложили принять участие в открытом дополнительном 53-недельном клиническом испытании, на него дали согласие большинство из них (89%) (20). Общая продолжительность приема ДНГ составила 65 недель, при этом в дополнение к улучшению состояния женщин во время плацебо-контролируемой фазы испытания замечено значимое дальнейшее снижение интенсивности боли. Результаты европейского долгосрочного исследования согласуются с данными, полученными в ходе 52 недельного применения ДНГ (2мг/сутки) у 135 женщин с подтвержденным эндометриозом в Японии (21). Общее улучшение самочувствия определялось по тяжести пяти субъективных симптомов (боль внизу живота, боли в пояснице, дисхезия, диспареуния и боль при влагалищном исследовании) и двух объективных признаков (вовлечение в патологический процесс брюшины Дугласова пространства и подвижности матки). Важно отметить, что умеренное или значительное улучшение общего состояния было выявлено у 72,5% пациенток после 24 недель терапии и у 90,6% — после 52 недель лечения ДНГ. Это означает, что эффективность лечения была не только стабильной, но и возрастающей, не формировалось состояние резистентности. Терапевтический эффект сохранялся как минимум в течение 6 месяцев после отмены ДНГ.

Таким образом, результаты клинических программ, состоящих в подборе дозы препарата, сравнительных исследований с аГнРГ и долговременных исследований (52-65 недель) продемонстрировали высокую эффективность ДНГ (2мг/сутки) для лечения эндометрриоза, значительно превосходящую плацебо и сопоставимую с аГнРГ. Следует особо подчеркнуть, что во всех исследованиях побочные эффекты на фоне ДНГ были незначительными или умеренными. Число случаев маточных кровотечений «прорыва» и их интенсивность снижались по мере продолжительности лечения и не отражались на крайне низких показателях (4,4% и 5%) отказа от дальнейшего лечения (17,18).

Диеногест и вопросы фертильности

Известно, что эндометриоз оказывает негативное влияние на фертильность, его частота среди женщин с бесплодием составляет 30-50%. Ведение бесплодия, обусловленного эндометриозом, вызывает значительные трудности, поскольку до настоящего времени, несмотря на огромное число научных исследований, нет четкого представления о патофизиологических механизмах, препятствующих наступлению беременности, особенно при малых и умеренных формах заболевания. Долгое время не находили эффективного средства лечения эндометриоза, которое бы хорошо переносилось и предсказуемо влияло на овуляцию и сроки восстановления фертильности после прекращения лечения. Результаты мета-анализа многих РКИ (22) показали, что подавление функции яичников для улучшения фертильности при малых и умеренных формах эндометриоза малоэффективно и не рекомендуется пациенткам с единственной целью – восстановление фертильности. В таких случаях лечение должно включать хирургическое удаление эндометриоидных очагов и спаек для восстановления нормальной анатомии органов малого таза или применение вспомогательных репродуктивных технологий, когда самостоятельно беременность не наступает.

В международных рекомендациях последних лет с высоким уровнем доказательности приводятся данные о том, что лапароскопия повышает вероятность наступления беременности, тогда как последующая гормонотерапия при малых формах эндометриоза существенно не увеличивает фертильность и может приводить к отсрочке наступления беременности. Интересные данные приведены в статье M. Cosson и соавт. (16) у 86 женщин с эндометриозом и бесплодием из числа всех участниц. В качестве послеоперационного лечения в течение 16 недель им назначали ДНГ (2мг/сутки) (n=45) или трипторелин по общепринятой схеме (n=41). После отмены ДНГ беременность самостоятельно наступила в 33% случаев, после отмены трипторелина – в 29%, завершилась родами у 29% и 22% соответственно. Это свидетельствует о том, что при наличии бесплодия у женщин с распространенными формами эндометриоза терапия ДНГ по эффективности не уступает лечению аГнРГ и даже несколько снижает риск потерь беременности. В литературе имеются данные о том, что у женщин с эндометриозом, особенно с рецидивами заболевания, подавление функции яичников аГнРГ в течение 3-6 месяцев увеличивает результативность ЭКО (23). Принимая во внимание схожую эффективность ДНГ и некоторые дополнительные положительные воздействия представляется возможным назначение этого препарата перед проведением программ ЭКО, результаты сравнительных клинических исследований докажут целесообразность такого подхода.

Следует отметить и тот факт, что многие женщины с эндометриозом имеют овуляторный менструальный цикл и нуждаются в контрацепции. В настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что ДНГ (2 мг/сутки) обеспечивает надежный антиовуляторный эффект за счет апоптоза гранулезных клеток доминантного фолликула (11,13, 24). Ингибирование овуляции осуществляется также за счет слабого центрального эффекта (подавления ФСГ и ЛГ) и умеренного снижения уровня эстрогенов в сыворотке крови, что является преимуществом ДНГ по сравнению с различными формами аГнРГ (10,11). Несмотря на подавление овуляции ДНГ пока не зарегистрирован как контрацептивное средство, поэтому женщинам на период лечения приходится рекомендовать использование негормональных методов предохранения от беременности. Во многих работах получены убедительные данные о быстром восстановлении фертильности (в среднем 30 дней) и об успешном наступлении беременности у женщин, получавших достаточно длительное время (сроком до одного года) ДНГ (2мг/сутки) для лечения эндометриоза (20,21,25).

Заключение

Резистентность к прогестерону рассматривается как один из ключевых патогенетических механизмов развития эндометриоза, поскольку отсутствует антагонистическое эстрогенам прогестагенное влияние. Это свидетельствует в пользу выбора прогестагена, обладающего не только выраженной антипролиферативной активностью, но и влиянием на другие патогенетические звенья заболевания и метаболической нейтральностью, обеспечивающей возможность длительного проведения терапии. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования позволили раскрыть многие механизмы действия ДНГ и оценить его эффективность для лечения эндометриоза, превышающую таковую при использовании других прогестагенов, а также безопасность. Доказано, что этот прогестаген, схожий по эффективности с аГнРГ, может длительно использоваться для лечения болевого синдрома и профилактики рецидивов эндометриоза, не вызывая неблагоприятных гипоэстрогенных побочных эффектов. ДНГ ингибирует овуляцию на период лечения, при этом не оказывает негативного влияния на восстановление фертильности после отмены лечения. Существует очевидная взаимосвязь эндометриоза и бесплодия, доказано значительное снижение индекса фертильности. Перспективны исследования по эффективности применения ДНГ у женщин с эндометриозом и бесплодием перед проведением ЭКО.

Высокая эффективность терапии ДНГ, немногочисленные побочные действия, возможность длительного использования, способствуют обоснованному выбору оптимального лечения эндометриоза. Существенно, что во всех представленных выше научных исследованиях приводятся сведения о высокой приверженности терапии и желании большинства женщин продолжить лечение. В целом, результаты, выполненных в Европе и Японии научно-исследовательских программ, указывают на то, что ДНГ в спектре других методов гормонотерапии является перспективным средством долгосрочного лечения эндометриоза.

Ссылки

1. Giudice LC. Endometriosis. N Engl J Med 2010;362:2389-98.

2. Littman E, Giudice L, Lathi R, Berker B, Milki A, Nezhat C. Role of laparoscopic treatment of endometriosis inpatients with failed in vitro fertilization cycles. Fertil Steril 2005;84:1574-8

3. Guo SW. Recurrence of endometriosis and its control. Hum Reprod Updare 2009;15:441-61

4. Sagsveen M, Farmer JE, Prentice A, Breeze A. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for endometriosis: bone mineral density. 2003;(4):CD001297

5. Küpker W, Felberbaum RE, Krapp M, Schill T, Malik E, Diedrich K. Use of GnRH antagonists in the treatment of endometriosis. Reprod Biomed Online 2002;5:12–16

6. Racine AC, Legrand E, Lefebvre-Lacoeuille C et al Treatment of endometriosis by aromatase inhibitors: efficacy and side effects. Gynecol Obstet Fertil 2010;38:318-23

7. Leyland N, Casper R, Laberge Ph, Singh SS et al. Endometriosis: diagnosis and management. SOGC Clinical and practical guideline. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada 2010;32(7):1-28

8. Management of endometriosis. Practical Bulletin No.114. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2010;116:223-36

9. Bulun S.E. Endometriosis. N Engl J Med 2009;360:268—279

10. Sasagawa S, Shimizu Y, Kami H, Takeuchi T, Mita S, Imada K, et al. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile. Steroids 2008;73:222-31.

11. Klipping C, Duijkers I, Faustmann TA, et al. Pharmacodynamic study of four oral dosages of dienogest. Fertil Steril 2010: 94 (suppl): S181

12. Sitruk-Ware R. New progestagens for contraceptive use. Human Reproduction Update, Vol.12, No.2 pp. 169–178, 2006

13. Oettel M, Breitbarth H, Elger W, et al. The pharmacological profile of dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care. 1999;4(S1):2–13

14. Kohler G, Faustmann TA, Gerlinger C, et al. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis. Int J Gynecol Obstet 2010; 108: 21-5

15. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, et al. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;151:193–198

16. Cosson M, Querleu D, Donnez J, et al. Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery:Results of a prospective, multicenter, randomized study. Fertil Steril. 2002;77(4):684–692

17. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, Faustmann T, Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: A 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum Reprod. 2010;25(3):633–641

18. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis – a randomized, double-blind, multicenter,controlled trial. Fertil Steril. 2009;91(3):675–681

19. Barbieri RL. Hormone treatment of endometriosis: the estrogen threshold hypothesis. Am J Obstet Gynecol 1992;166:740-5.

20. Petraglia F, Hornung D, Seitz C, et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet. 2011;285(1): 167–173

21. Momoeda M, Harada T, Terakawa N, et al. Long-term use of dienogest for the treatment of endometriosis. J Obstet Gynaecol Res. 2009;35(6):1069–1076

22. Hughes E, Brown J, Collins JJ, Farquhar C, Fedorkow DM, Vandekerckhove P. Ovulation suppression for endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul18;(3):CD000155.

23. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2006 Jan 25;(1):CD004635

24. Moore C, Carol W, Graser T, Mellinger U, Walter F. Influence of dienogest on ovulation in young fertile women. Clin Drug Invest. 1999; 18:271–278

25. Momoeda M, Taketani Y. Randomized double-blind, multicentre, parallel-group dose–response study of dienogest in patients with endometriosis. Jpn Pharmacol Ther. 2007;35:769–783.

Источник