Бад для гиперплазии эндометрия

Бад для гиперплазии эндометрия

Данная патология занимает одно из ведущих мест среди гинекологических заболеваний наряду с другими доброкачественными пролиферативными процессами матки (миомой матки, аденомиозом) [1,4,5,6]. Среди консервативных методов лечения ГЭ ведущая роль принадлежит гормональной терапии. По данным исследований эффективность гормонального лечения ГЭ составляет 59 — 94% [1,4,5]. В то же время гормо­нотерапия сопровождается значительным количеством побочных эффектов и имеет ряд противопоказаний, что ограничивает ее применение у пациенток с соматиче­ской патологией. Все это диктует необходимость поиска новых путей фармакологической коррекции гиперпластических про­цессов эндометрия с использованием препаратов, обла­дающих антиэстрогенной активностью и отсутствием ограничений применения, присущих гормо­нальному лечению. Многочисленные исследования последних лет по­священы фитонутриентам — веществам растительного происхождения, обладающим способностью блокиро­вать пролиферативную активность на уровне мембран, цитоплазмы и ядра клеток-мишеней, модулируя, таким образом, сигнальные каскады как на белковом, так и транскрипционном уровнях [2,6,8,10]. На современном этапе среди фитонутриентов наибольший интерес представляют epigallocatechin-3-gallate (EGCG), представитель катехинов зеленого чая [8], и indole-3-carbinol (I3C), содержащийся в овощах семейства крестоцветных [10], на основе которых раз­работаны препараты Эпигаллат (EGCG) и Индинол (I3C) (МираксФарма). В связи с этим целью нашего исследования явилась изучение эффективности таргетных медикаментозных средств в комплексе с транскраниальной электростимуляцией (ТЭС-терапии) по сравнению с гормонотерапией при лечении гиперплазии эндометрия в сочетании с аденомиозом.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ: Обследовано 79 женщин репродуктивного и перименопаузального возраста (средний возраст — 41,5±4,5года). Пациенткам было проведено эхографическое, допплерографическое, гистероскопическое обследование с раздельным диагностическим выскабливанием цервикального канала и полости матки с последующим гистологическим исследованием послеоперационного материала. Для подтверждения аденомиоза пациенткам было произведено пункционная биопсия миометрия. У 7 (17,9%) больных 1-й группы и у 8 (20%) — 2-й ГЭ сочеталась с аденомиозом. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили с помощью ультразвукового диагностического прибора Sonoline G40, фирмы Siemens с использованием трансвагинального датчика (частота 6,7мГц) до лечения на 5-7 дни менструального цикла. При этом оценивались топография матки, ее форма, контуры и размеры; разница толщины передней и задней стенок миометрия, его эхогенность и эхоструктура; фор­ма полости матки, наличие ее деформации; толщина эн­дометрия, его форма, эхогенность, звукопроводимость, внутреннее строение и состояние контуров; а также раз­меры, контуры и эхоструктура яичников. После проведения биометрии матки и яичников осуществляли цветное допплеровское картирование с последующей оценкой кривых скоростей кровотока в маточных артериях и в сосудах миометрия. Для устранения низкочастотных сигналов, производимых движениями стенок сосудов, применяли фильтр 100 Гц. Для качественного анализа спектральных кривых скоростей кровотока оценивали ИР — индекс резистентности. Критерием включения в исследование явля­лись гистологически верифицированный диагноз простая ги­перплазии эндометрия без атипии, отказ пациентки от гормональной терапии и отсутствие показаний для опе­ративного лечения. Пациентки были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 39 пациенток, которые получали индинол по 2 капсулы 2 раза в день и эпигаллат по 2 капсулы 2 раза в день во время еды в течение 6 месяцев. Данной группе женщин назначили ТЭС-терапия (Транскраниальная электростимуляция) 1 курс и еще 1 курс ТЭС-терапии повторили через 3 месяца. Курс ТЭС-терапии состоял из 10 еже­дневных процедур по 30 минут и начинался во 2-й фазе менструального цикла (на 20-23-й дни цикла) и захватывал 3-5 дней начала следующего цикла. Использовался аппарат ТРАНСАИР-01, генерирующий бипо­лярные импульсы с частотой 77,5 Гц. Сила тока подбиралась индивидуально и составляла от 1,4 до 2,4 Ма. Во вторую группу вошли 40 пациенток, получавший лечение дюфастоном по 10 мг 2 раза в сутки с 16-го по 25-й день менструального цикла (всего 6 циклов). В лечении больных с гиперплазией эндометрия в сочетании с аденомиозом использовали индинол (индол-3-карбинол, капсулы по 300 мг) и эпигаллат (эпигаллокатехин-3-галлат, капсулы по 500 мг) Свидетельство о государственной регистрации № 77. 99. 23. 3. У. 1451. 3. 07 от 06.03.2007 г. (Свидетельство выдано взамен свидетельства о государственной регистрации № 777. 99. 03. 919. Б. 000047. 06. 05 от 24.06.2005 г.; перерегистрирован 23.08.2006 г., свидетельство о государственной регистрации № 77. 99. 23. 3. У. 8930. 8. 06). Изготовлен ЗАО «МираксБиоФарма», г. Москва (адрес производства: Московская область, г. Химки, ул. Рабочая, 2а, корп. 1). Контроль эффективности лечения осуществляли на основании результатам ультразвукового исследования (УЗИ), допплерографии через 3,6,12,24 месяцев, контрольно­го раздельного диагностического выскабливания или пайпель-биопсии эндометрия с патоморфологическим исследованием полученного материала через 6 и 12 месяцев. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общеупотребительных методов параметрической и непараметрической статистики. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента и Х 2 -критерий Пирсона. Статистическая обработка материала выполнялась на ЭВМ с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ: При ультразвуковом исследовании эндометрия пациенток, выполненном перед выскабливанием, средняя величина передне-заднего размера срединного маточного эхо (М-эхо) первой группе со­ставила в среднем 13,85±1,63мм, во второй группе — 13,76±1,57мм. Эхоскопические при­знаки гиперпластического процесса слизистой оболочки матки (неоднородность структуры эндометрия, наличие эхопозитивных и эхонегативных включений) были выяв­лены у 76,9% женщин первой группы и у 77,5% пациенток второй группы. При ультразвуковом исследовании, выполненном в раннюю пролиферативную фазу (5-7д.м.ц.) менструального цикла через 3, 6 и 12 месяцев на фоне проводимой терапии оцени­валась величина передне-заднего размера срединного маточного эхо (М-эхо), эхогенность, звукопроводимость, внутреннее строение и состояние контуров эндометрия. Средняя величина М-эхо через 3 месяца от начала тера­пии первой группе составила в среднем 5,43 ± 1,35 мм, второй группе — 5,69 ± 1,37 мм. Ультразвуковое исследование, выполненное после окончания курса лечения, не выявило эхоскопических признаков гиперпластического процесса слизистой оболочки матки у обследуемых группах. Величина передне-заднего размера срединного маточного эхо не превышала нормативных показателей и составила в среднем 5,12 ± 0,83 мм первой группе и 5,33 ± 0,92 мм второй группе. Однако через 12 месяцев у 11 (27,5%) пациенток 2-й группы, М-эхо в среднем составила 10,83 ± 1,75 мм, а у 3(7,7%) больных 1-й группы М-эхо — 10,75 ± 1,73 мм. Данным пациентам выполнена пайпель-биопсия эндометрия. После окончания курса лечения с целью оценки его эффективности 59,5% пациенткам проводилась кон­трольная гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием, в 40,5% случаях женщинам, категори­чески отказавшимся от выполнения контрольной гисте­роскопии, выполнена пайпель-биопсия эндометрия. Через 12 месяцев у 11 (27,5%) пациенток 2-й группы, где М-эхо в среднем составила 10,83 ± 1,75 мм, и у 3(7,7%) больных 1-й группы, где М-эхо — 10,75 ± 1,73 мм, выполнена пайпель-биопсия эндометрия. После окончания лечения в обеих группах морфологических признаков ГЭ не обнаружено. Однако спустя 12 месяцев у 11 (27,5%) пациенток 2-й группы морфологически диагностирован рецидив заболевания. При гистологическом исследовании полученно­го материала у 36 (92,3%) больных первой группы морфологи­ческая картина соответствовала эндометрию в фазе про­лиферации как через 6, так и через 12 месяцев. Простая типичная гиперплазии эндометрия после проведенного курса лечения обнаружена у 7,7% больных первой группы. Ни в одном случае таргетной терапии больных с изолированной простой ГЭ без атипии (без сочетания с аденомиозом) рецидива за период наблюдения не отмечено. В 3 (7,7%) случаях рецидивирования ГЭ после использования индинола и эпигаллата и ТЭС терапии простая ГЭ без атипии сочеталась с аденомиозом. Эффективность лечения при ГЭ составила 92,3% и 72,5% соот­ветственно в 1-й и во 2-й группах. Сведения о состоянии гемодинамики в маточных артериях и сосудах миометрия у пациенток первой группе на фоне проводимой терапии представлены в таблице №1.

Динамика изменений ИР в маточных артериях и сосудах миометрия у пациенток первой группы на фоне проводимой терапии

Источник

Новая технология противорецидивной гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста

Проведено исследование специфического связывания рецепторов прогестерона с синтетическими гестагенами у женщин позднего репродуктивного возраста. Разработана новая медицинская технология гесагенотерапии гиперпластических процессов эндометрия, позволяющая

The study on specific binding of progesterone receptors and synthetic gestogens in women of late childbearing age, was done. The new medical technology of gestogen therapy of hyperplastic processes of endometrium, which allows to reduce recurrence frequency, was developed.

Проблема лечения женщин с гиперпластическими процессами в эндометрии (ГПЭ) в течение многих десятилетий остается актуальной, так как они имеют важное медико-биологическое и социально-экономическое значение, являясь наиболее частой причиной маточных кровотечений в позднем репродуктивном и перименопаузальном периодах. Несмотря на широкое распространение данной патологии, существующие методы консервативной терапии недостаточно эффективны [1]. Неослабевающий интерес к данной проблеме определяется наклонностью гиперплазии эндометрия к длительному, рецидивирующему течению, отсутствием специфических, пато­гномоничных симптомов, сложностью дифференциальной диагностики. Гиперплазия эндометрия относится к числу пролиферативных процессов, которые при длительном течении без лечения могут служить фоном для развития злокачественных поражений слизистой оболочки матки. Согласно данным клинической статистики, в текущем десятилетии наблюдается прогрессивное увеличение частоты рака тела матки, который занимает 4-е место среди других форм злокачественных новообразований у женщин. По мнению некоторых авторов, гиперплазией эндометрия страдают до 50% женщин позднего репродуктивного возраста, а среди всех пациенток с полипами эндометрия 85% наблюдений приходится на поздний репродуктивный возраст. Возникновение инвазивного рака тела матки у больных с рецидивирующей формой ГПЭ отмечено в 20–30% случаев [2, 3].

Патогенез ГПЭ характеризуется сложным взаимодействием общих системных процессов и локальных изменений в эндометрии. В свете современных концепций в основе развития ГПЭ лежит гормональный дисбаланс, который выражается абсолютной или относительной гиперэстрогенемией [4–6]. Эндометрий является самой чувствительной тканью-мишенью половых гормонов. Исследования последних лет показали, что ведущую роль в развитии ГПЭ играет чувствительность слизистой оболочки матки к стероидным гормонам [2, 7–9]. Для противорецидивной терапии ГПЭ применяют гормональные препараты, состав и дозу которых выбирают в зависимости от результатов гистологического исследования соскоба эндометрия, сочетанных гинекологических и соматических заболеваний, возраста женщины и индивидуальной переносимости препарата. В практическом здравоохранении у пациенток позднего репродуктивного возраста наиболее часто используются синтетические гестагены. Однако, по литературным данным, отсутствие эффекта от гестагенотерапии при ГПЭ варьирует от 25,9% до 78,0% [6, 10].

Резервом повышения эффективности терапии ГПЭ является индивидуальный выбор препаратов. Для осуществления персонализованного подбора гормональной терапии мы предложили использовать силу связывания препарата с рецепторами прогестерона из ткани эндометрия конкретной пациентки. Данное предположение основано на тезисе, что сила связывания лиганда с рецептором определяет эффект от лечения, то есть чем выше связывание гестагенов с прогестерон-связывающими участками, тем лучший эффект ожидается от лечения.

С целью проверки данной гипотезы на кафедре молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П. В. Сергеева ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова совместно с МОНИИАГ было проведено исследование специфического связывания рецепторов прогестерона с синтетическими гестагенами у женщин позднего репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия. Проведенные в отделении гинекологической эндокринологии исследования показали, что выбор гестагена с учетом индивидуальной чувствительности эндометрия к препарату позволил значительно снизить частоту рецидивов железистой гиперплазии эндометрия [4, 5, 7]. По результатам исследования была разработана новая медицинская технология и получен патент на изобретение «Способ гестагенотерапии гиперпластических процессов эндометрия» [11].

Материал и методы исследования

В исследование вошли 164 женщины позднего репродуктивного возраста. Критериями включения в исследование явились: наличие ГПЭ (простой железистой гиперплазии и/или железистых полипов эндометрия), отсутствие тяжелой соматической патологии и выраженных метаболических нарушений, препятствующих проведению противорецидивной гормональной терапии.

Клинические методы исследования включали общее стандартное гинекологическое обследование женщин: осмотр шейки матки в зеркалах, влагалищное бимануальное исследование, трансвагинальное ультразвуковое сканирование органов малого таза (на 5–8 день менструального цикла), мазок на флору и ЗППП. Ультразвуковое сканирование органов малого таза у пациенток позднего репродуктивного возраста проводилось на базе НКО МОНИИАГ, аппаратом Siemens Sequoia 512 с использованием вагинального датчика от 6 до 8 мГц, в режиме двухмерной визуализации.

Ткань эндометрия для определения цитозольных рецепторов половых стероидов получали во время выскабливания стенок полости матки при использовании серийного аппарата Circon Acmi на базе эндоскопического отделения МОНИИАГ или путем эндорам-биопсии.

Уровень рецепторов прогестерона и специфическое связывание стандартных гестагенов с прогестерон-связывающими участками определяли в цитозоле биоптатов эндометрия по методу [12].

Цитозольную фракцию получали стандартным методом с помощью ультрацентрифугирования (105 000 g, ультрацентрифуга UP-65 M, 60’). Уровень рецепторов прогестерона (РП) и специфическое связывание гестагенов с прогестерон-связывающими участками определяли в цитозоле биоптатов эндометрия радиолигандным методом [13].

Белок определяли методом Лоури.

Статистическую обработку материала проводили на персональном компьютере, в работе использовалась программа GraphPad Prism 5.0 и стандартные методы статистического анализа.

Результаты и обсуждение

Из 136 обследованных пациенток с ГПЭ 73 (54%) были с рецидивирующим течением (в анамнезе от 1 до 6 раздельных диагностических выскабливаний (РДВ) слизистой стенок матки и цервикального канала), у остальных 63 женщин (46%) гиперплазия эндометрия была выявлена впервые.

В контрольную группу вошли 28 женщин (без измененного эндометрия), в группу с ГПЭ вошли 73 пациентки, при гистологическом исследовании у 51 (37,5%) пациентки были диагностированы железистые полипы эндометрия, а у 85 — простая железистая гиперплазия эндометрия.

У пациенток с ГПЭ в 112 случаях (82%) были гормонзависимые заболевания гениталий (миома матки и/или эндометриоз различной локализации), 58% обследуемых женщин имели избыточную массу тела (ИМТ ≥ 25).

37 (27,2%) пациенткам с ГЭ проводили гистероскопию с РДВ во II фазу менструального цикла в условиях МОНИИАГ. 99 (73%) женщинам РДВ с или без гистероскопии было проведено по месту жительства.

Уровень РП в эндометрии изменялся в зависимости от нозологической формы гиперплазии. Так, при полипах эндометрия средняя величина этого параметра снизилась в 1,4 раза по сравнению с нормой и составила в среднем 16,9 ± 3,7 фмоль/мг белка, а при железистой гиперплазии эндометрия — в 1,2 раза и равнялась 19,2 ± 5,6 фмоль/мг белка (р ≤ 0,05).

В качестве тестируемых гестагенов использовались: медроксипрогестерона ацетат, норэтистерон, дидрогестерон. Приведенные гестагены выбраны по принципу различий структуры и наличия доступных лекарственных форм. Уровень рецепторов прогестерона в цитозоле эндометрия, как и сила специфического связывания с гестагенами, варьировали в широких пределах. При этом усредненные данные показали, что наибольшую силу связывания продемонстрировал медроксипрогестерона ацетат (64,6 ± 7,2 при полипах эндометрия и 73,8 ± 5,2 при гиперплазии (р ≤ 0,001)), наименьшую — норэтистерон (52,7 ± 4,1 при полипах эндометрия и 60,3 ± 2,6 при гиперплазии (р ≤ 0,001)).

При исследовании были выделены следующие группы: контрольная группа (I группа) — 28 пациенток; женщины с рецидивирующим течением ГПЭ, которым была назначена гормональная противорецидивная терапия по методу слепой выборки (II группа) — 41 пациентка; женщины с рецидивирующим течением ГПЭ, которым назначалась гормональная противорецидивная терапия с учетом результатов связывающей активности гестагенов с прогестерон-связывающими участками (III группа) — 32 пациентки.

II группе была назначена гормональная противорецидивная терапия с использованием препаратов, в состав которых входят тестируемые гестагены. Эффективность терапии пациенток данной группы (отсутствие рецидивов в течение 6 месяцев по окончании лечения) сравнивали с результатами индивидуального тестирования аффинитета рецепторов прогестерона, полученных из эндометрия пациенток до начала лечения.

III группе была назначена гормональная терапия с учетом результатов связывающей активности гестагенов с прогестерон-связывающими участками цитозоля эндометрия конкретной пациентки.

Все пациентки, имеющие рецидивирующее течение заболевания, получали:

• дигидрогестерон по 10 мг 2 раза в сутки, с 5 по 25 день цикла в течение 6 месяцев;
• норэтистерон — по 1 таблетке 2 раза в сутки, с 5 по 25 день цикла в течение 6 месяцев;
• медроксипрогестерона ацетат — 1 инъекция в/м через 28 дней в течение 3 месяцев.

Оценка эффективности гормональной терапии проводилась по клиническим симптомам, а также по результатам трансвагинального ультразвукового сканирования органов малого таза на 3-м и 6-м месяцах гормональной терапии. Ультразвуковое исследование проводили на 4–8 день менструального цикла, толщина эндометрия считалась нормальной при значениях 0,3–0,6 см, если же она превышала данные значения, то проводилась гистероскопия для уточнения диагноза.

В результате клинико-лабораторного исследования показано, что во II группе частота рецидивов составила 17,1%, в то время как в III группе частота рецидивов составила 6,3%.

Сравнительный анализ противорецидивной эффективности синтетических гестагенов в проведенном исследовании показал, что количество рецидивов при использовании норэтистерона было максимально и составило 18 через 3 месяца во II группе, тогда как при терапии медроксипрогестерона ацетатом рецидивов обнаружено не было через 3 и 6 месяцев.

Выводы

Таким образом, нами рекомендуется алгоритм проведения персонализированной противорецидивной гормональной терапии по схеме, представленной на рис. 2.

Медико-социальная эффективность

Снижение частоты рецидивов гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста ведет к:

• улучшению качества жизни женщин;
• возможности реализации репродуктивной функции;
• снижению загруженности хирургических коек в стационаре;
• снижению материальных затрат на лечение больных в стационаре;
• уменьшению количества дней нетрудоспособности в году.

Таким образом, предложенная медицинская технология представляет собой подбор индивидуальной гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия на основании индивидуальной оценки связывающих свойств рецепторов прогестерона эндометрия.

Работа выполнена в рамках программы развития НИУ ГБОУ ВПО РНИМУ им Н. И. Пирогова, 2010–2019, приоритетное направление развития ПНР-2, персонализированная медицина.

Литература

1. Вихляева Е. М. Руководство по эндокринной гинекологии. М., 2006, с. 424–487.
2. Мгдесян К. К. Клиническое значение определения рецепторов стероидных гормонов в прогнозировании эффективности гормонотерапии гиперпластических процессов эндометрия. Автореферат дис. … канд. мед. наук. М., 2002; 24.
3. Commeely O. M., Lydon J. P., De Mayo F., O’Malley B. W. Reproductive functions of the progesterone receptor // J. Sooc. Gynec. Invest. 2000; 7 (1): 25–32.
4. Гаспарян Н. Д., Карева Е. Н., Горенкова О. С. и др. Оптимизация гормональной противорецидивной терапии гиперпластических процессов в эндометрии у женщин позднего репродуктивного возраста // Рос. вестн. акуш.-гин. 2007; № 5: 31–35.
5. Горенкова О. С. Дифференцированный подход к гестагенотерапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста. Автореферат дис. … канд. мед. наук. М., 2005; 24.
6. Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология. М.: Медицинское информационное агентство, 2000; 592.
7. Краснопольский В. И., Гаспарян Н. Д., Карева Е. Н. и др. Рецепция половых стероидов при гиперпластических процессах в эндометрии у женщин позднего репродуктивного возраста // Рос. вестн. акуш.-гин. 2005; № 2: 7–9.
8. Сергеев П. В., Шимановский Н. Л., Петров В. И. Рецепторы физиологически активных веществ. Москва–Волгоград, 1999; 400.
9. Стрижова Н. В., Сергеев П. В., Лысенко О. Н. и др. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе методов лечения у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки // Акуш. и гин. 1998; № 3: 30–33.
10. Perez-Medina T., Bajo J., Folgueira G. et al. Atypical endometrial hyperplasia treatment with progestagens and gonadotropin-releasing hormone analogues: long-term follow-up. Madrid, spain. Gynec. Oncol. 1999; 73 (2): 299-23-04.
11. Сергеев П. В., Краснопольский В. И., Гаспарян Н. Д. и др. Способ гестагенотерапии гиперпластических процессов эндометрия. Патент на изобретение № 2312354 от 10 декабря 2007.
12. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. В. П. Фисенко. М.: ИИА Ремедиум, 2000; 327.
13. Бассалык Л. С. Рецепторы стероидных гормонов. М., 1987.

В. И. Краснопольский*, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
Н. Д. Гаспарян*, доктор медицинских наук, профессор
Л. С. Логутова*, доктор медициинских наук, профессор
Е. Н. Карева**, доктор медицинских наук, профессор
О. С. Горенкова*, кандидат медицинских наук
Д. А. Тихонов**

*ГБУЗ Московской области МОНИИАГ,
**ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва

Источник