Азитромицин опасен для здоровья или нет

Клинико-фармакологические особенности азитромицина как основа эффективности коротких курсов антибактериальной терапии

Азитромицин остается сегодня одним из предпочтительных антибиотиков для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Он обладает высокой активностью в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей респираторных инфекций, включая внутрикл

Azithromycin currently remains one of preferable antibiotics in treatment of upper and lower air passage infections. It has high activity in respect of the most probable bacterial agents of respiratory infections, including intracellular pathogens and hemophilic bacillus.

История группы макролидных антибиотиков началась в 1952 году, когда из культуры Streptomyces erythreus был выделен эритромицин. Этот антибиотик с успехом применялся в течение многих последующих лет [1]. Химическую основу макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в структуре молекулы, макролидные антибиотики подразделяются на 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), 15-членные (азалиды) — азитромицин и 16-членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин, рокитамицин, мидекамицина ацетат). В настоящее время к классу макролидов относится большое количество препаратов (рис. 1).

Часть макролидов является природными, а часть — полусинтетическими.

По отчетам Европейского общества антимикробной химиотерапии (European society of antimicrobial chemotherapy, ESAC), макролиды занимают второе место по объему потребления среди антибиотиков, применяющихся в амбулаторной практике, уступая только пенициллинам [4]. В Австрии проведен анализ многолетней динамики использования антибактериальных препаратов разных классов с 1998 по 2007 г., результаты которого свидетельствуют о неуклонном росте потребления современных макролидов. При этом особенно активно используется именно азитромицин. Так за рассмотренный период использование эритромицина сократилось на 75%. В то же время увеличение показателя потребления (количество упаковок препарата на 1000 человек) у азитромицина составило 24,7%. Для кларитромицина значение данного показателя снизилось на 9,9% [5]. В основе такого высокого уровня потребления азитромицина и его продолжающегося роста лежат фармакологические свойства молекулы, спектр действия, особенности фармакокинетики, наличие лекарственных форм для энтерального и парентерального введения.

Азитромицин был синтезирован в 1981 году путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо эритромицина между 9-м и 10-м атомами углерода. Он был отнесен к группе полусинтетических 15-членных макролидных антибиотиков — азалидов и остается пока в ней единственным. В 1988 г. по завершении многочисленных доклинических и клинических испытаний оригинальный азитромицин был выведен на мировой фармацевтический рынок. В этом же году он был зарегистрирован в СССР и странах Восточной Европы под торговым названием Сумамед®, которое в настоящее время очень хорошо известно врачам различных специальностей: педиатрам, терапевтам, пульмонологам, оториноларингологам, гинекологам, урологам и др. Механизм антибактериального действия азитромицина аналогичен таковому других макролидов. В его основе лежит ингибирование РНК-зависимого синтеза удлинения белковой молекулы, чувствительной к действию антибиотика бактерии [6]. Антибиотик обратимо связывается с 50S-субъединицей бактериальной рибосомы микроорганизма, блокируя процессы транспептидации и/или транслокации, в результате преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка и прекращается сборка белковой молекулы. Азитромицин характеризуется наличием значимого постантибиотического и суб-МПК эффектов в отношении S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae и Legionella pneumophila [6]. Под постантибиотическим эффектом понимают персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом, а суб-МПК эффект заключается в подавлении роста микроорганизмов при воздействии антибиотика в концентрации, ниже минимальной подавляющей концентрации (МПК).

Азитромицин активен в отношении большинства потенциальных возбудителей инфекций дыхательных путей. Важно, что в отличие от других макролидов он активен против H. influenzae, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы. Также препарат имеет наивысшую среди макролидов активность в отношении Mycoplasma pneumoniae (табл.).

Уникальным среди антибиотиков азитромицин сделали фармакокинетические параметры, особенно наличие тканевой (тканевонаправленной) фармакокинетики. Препарат частично метаболизируется в печени путем деметилирования (известно 10 его метаболитов, не обладающих фармакологической активностью), а 50% с желчью экскретируется в кишечник в неизменeнном виде и выделяется с каловыми массами. Небольшая часть дозы (6–11%) выделяется с мочой. В отличие от 14-членных макролидов, а также препаратов — фторхинолонов, азитромицин не оказывает значимого ингибирующего влияния на микросомальную систему цитохрома Р-450. Это предопределяет низкую вероятность лекарственных взаимодействий [8]. Так, в отличие от эритромицина и кларитромицина азитромицин не взаимодействует с теофиллином, карбамазепином, варфарином, рифабутином и другими лекарствами, метаболизм которых осуществляется на ферментах-цитохромах Р450. В то же время при одновременном приеме антацидов всасывание азитромицина может нарушаться, что, впрочем, характерно для очень большого числа различных лекарственных средств.

Азитромицин обладает уникальным, самым длительным по сравнению с другими антибактериальными препаратами периодом полувыведения, составляющим в среднем 68 ч, и имеет очень высокий тканевый аффинитет [9]. В отличие от бета-лактамов и аминогликозидов, клиническая эффективность которых обусловлена соотношением значений минимальной подавляющей концентрации (МПК) антибиотика для того или иного микроорганизма и уровня концентрации этого антибиотика в крови, эффективность азитромицина определяется уровнем концентрации препарата в тканях. При этом значимый клинический эффект азитромицина наблюдается при относительно невысоких значениях концентраций азитромицина в крови по отношению к МПК₉₀ для выделенного возбудителя. Например, для чувствительных к азитромицину штаммов S. pneumoniae (МПК Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39: 221–226.

Ball P. Therapeutic considerations for the management of respiratory tract infections. The role of new macrolides and fluoroquinolones // Infect In Med. 1991; 8 (Suppl. A): 7–17.

Dunn C., Barradell L. Azithromycin: a review of its pharmacologal properties and use as 3-ay therapy in respiratory tract infections // Drugs. 1996; 51: 483–505.

Bergan T. Pharmacokinetics of newer macrolides. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice. Neu H. C., Young L. S., Zinner S. H., Acar J. F. (eds.). New York, etc., 1995. 51–60.

Carbon C. Clinical relevance of intracellularand extracellular concentration of macrolides // Infection 1995; 23: Suppl I: 10–14.

Yshiguro M., Koga H., Konno S. et al. Penetration of macrolides into human polymorphonuclear leucocytes // J Antimicrob Chemother. 1989; 24: 719–729.

Wildfeurer A., Laufen H., Zimmermann T. Uptake of azithromycin by various cells and its intracellular activity under in vivo conditions // Antimicrob Agents Chemother. 1996; 40: 75–79.

Хенд В. Л., Хенд Д. Л. Механизмы накопления и выброса азитромицина в полиморфонуклеарных лейкоцитах человека // Антибиот. и химиотер. 2002; 47 (7): 6–12.

Hot H. Intracellular microorganismus a particular problem chemotherapy // Infection. 1996; 19: Suppl: 193–195.

Parnham M. J., Erakovic Haber V., Giamarellos-Bourboulis E. J., Perletti G., Verleden G. M., Vos R. Azithromycin: mechanisms of action and their relevance for clinical applications. Pharmacol Ther. 2014 Aug; 143 (2): 225–245.

Parnham M. Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections // Curr. Opin. Infect. Dis. 2005, 18, 125–131.

Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells // Chest. 2004; 125: 41–51.

Culic O., Erakovich V., Pamham M. Anti-inflammatory effects of macrolide antibiotics // Eur J Pharmacol. 2001; 429: 209–229.

Uriate S., Molestina R., Miller R. et al. Effect of macrolide antibiotics on human endothelial cells activated by Chlamydia pneumoniae infection and tumor necrosis factor-alfa // J. Infect. Dis. 2002, 185, 1631–1636.

Culic O., Erakovic V., Cepelak I. et al. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects // Eur. J. Pharmacol. 2002, 450, 277–289.

Labro M. T. Interference of antibacterial agents with phagocytic functions: immunomodulation or «immuno-fairy tales // Clin. Microbiol. Rev. 2000, 13, 615–660.

Amsden G. Anti-inflammatory effects of macrolides — an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract unfections and chronic inflammatory pulmonary conditions? // J. Antimicrob. Chemother. 2005, 55 (1), 10–21.

Ortega E., Escobar M. A., Gorio J. et al. Modification of phagocytosis and cytokine production in peritoneal and splenic murine cells by azithromycin and josamycin // J. Antimicrob. Chemother. 2004, 53, 367–370.

Pukhalsky A. L., Shmarina G. V., Kapranov N. I. et al. Anti-inflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease // Med. Inflamm. 2004, 13, 111–117.

Kadota J., Mizunoe S., Kishi K. et al. Antibiotic-induced apoptosis in human activated peripheral lymphocytes // Int. J. Antimicrob. Agents. 2005, 25 (3), 216–220.

Rolling U., Hansen R, Braun J. et al. Leucocyte response and anti-inflammatory cytokines in community-aquired pneumonia // Thorax. 2001, 56, 121–125.

Treadway G., Pontani D. Paediatric savety of azithromycin: worldwide experience // J Antimicrob Chemother. 1996; 37 (suppl. C): 143–149.

Ioannidis J., Contopoulos-Ioannidis D., Chew P., Lau J. Meta-analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for upper respiratory tractinfections // J Antimicrob Chemoter. 2001; 48: 677–689.

Guay D. Short-course antimicrobial therapy of respiratory tract infections // Drugs. 2003; 63: 2169–2184.

Amsden G., Nafziger A., Foulds G. Abstr. of The 4-th Intern. Conference on the macrolides, azalides, streptogramins & ketoldes, Barselona, 1998; 109: abstr. 12.05.

Guillemot D., Carbon C., Balkau B. et al. Low dosage and long treatment duration of b-lactam: risk factors for carrige of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae // JAMA. 1998; 279: 365–370.

Laopaiboon M., Panpanich R., Swa Mya K. Azithromicin for acute lower respiratory tract infections (Review)/The Cochrane Collaboration. 2015, Published by John Wiley & Sons, Ltd.

Tredway G., Goyo R., Suares J. et al. Comparative study of azithromycin and amoxicillin/clavulanic acid (co-amoxiclav) in the treatment of community-asquired in peadiatric patients // Zithromax ICMAS Poster Book. 1996. P. 82–83.

Страчунский Л. С., Жаркова Л. П., Квирквелия М. А. и др. Лечение внебольничной пневмонии у детей коротким курсом азитромицина // Педиатрия. 1997. № 5. С. 91–96.

Буданов С. В. Азитромицин (сумамед): основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии // Антибиотики и химиотерапия. 2000. № 10. С. 28–37.

М. В. Пчелинцев, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Источник

Почему антибиотик «Азитромицин» убрали из списка рекомендованных для лечения COVID-19 препаратов?

Лента новостей

Все новости »

Врачи давно призывали не пить антибиотики без диагноза бактериальная пневмония. При этом препараты, оставшиеся в списке Минздрава, по-прежнему вызывают споры. Чем лечат ковид спустя почти год с начала пандемии и скоро ли ждать специализированных лекарств?

Фото: Евгений Софийчук/ТАСС —>

В списке Минздрава остались фавипиравир, ремдесивир, умифеновир, гидроксихлорохин, интерферон-альфа. На их основе делают дорогостоящие «Коронавир» и «Арепливир», и более привычные «Арбидол», «Гриппферон» и другие препараты. Два лекарства с ремдесивиром Минздрав зарегистрировал только в октябре, и в открытой продаже его почти нет.

Бесплатные противовирусные препараты из списка лечащимся на дому начали выдавать в сентябре. Но, как показывала практика, доставались они немногим — чаще давали антибиотики. Вот что рассказали сотрудники Business FM, которые уже переболели коронавирусом.

Елена Марчукова заместитель главного редактора Business FM «Нам врач назначил антибиотик «Флемоклав». Когда к нам пришел врач, он диагностировал, что ковида уже нет. Есть пневмония, с небольшим поражением в легких. У нас было КТ. Никаких лекарств к выдаче нам не предлагали. Но не против ковида, а против возможных последствий пневмонии, чтобы не присоединилась бактериальная составляющая».

Комментирует ведущий Business FM Игорь Ломакин.

Игорь Ломакин ведущий Business FM «Перед этим считалось, что я болел ОРВИ, поэтому мне прописали только ингавирин. В день, когда все-таки стало понятно, что у меня самый настоящий коронавирус, никто долго не приходил, и все это время я продолжал допивать ингавирин. Собственно, когда азитромицин я начал принимать, я пропил курс недельный. Каких-то побочек не было, ничего не было, но надо понимать, что к тому времени, когда мне диагноз поставили, в целом я чувствовал себя уже почти здоровым».

Вот что рассказала продюсер Business FM Екатерина Родионова.

Екатерина Родионова продюсер Business FM «Врач взял мазок, выдал мне « Арбидол » и ушел в закат. Потом, когда подтвердился тест, пришел еще один врач и выдал мне листок со всеми схемами лечения с вариантами: если у вас кашель — то-то, если у вас насморк — принимайте то-то. Мне реально дали только одно лекарство, и в итоге я его даже не пила, потому что мне сказали, что если температура будет держаться, тогда начинайте принимать, иначе для вас это будет убийство печени».

Ранее в и так не большом списке рекомендованных лекарств Минздрава был антибиотик «Азитромицин». Часто ему на замену предлагали другие антибактериальные, порой сразу несколько.

Осенью в стране резко выросло потребление антибиотиков. Минздрав призывал прекратить бездумно скупать их по двум причинам. Во-первых, в аптеках тогда начался дефицит лекарств из-за введения новой маркировки. Во-вторых, они полезны только для лечения бактериальной пневмонии, а при коронавирусе такой диагноз ставится далеко не всегда.

Но врачи продолжали их прописывать на всякий случай, говорит руководитель научной экспертизы венчурного фармацевтического фонда Inbio Ventures Илья Ясный.

Илья Ясный руководитель научной экспертизы венчурного фармацевтического фонда Inbio Ventures «Действительно, уже давно во всем мире отказались от профилактического приема антибиотиков, потому что показано, что он не улучшает исхода, и при этом риски применения антибиотиков есть — это и их прямая токсичность, и возможная выработка резистентных форм в организме. Чем чаще применяются антибиотики, тем больше становится устойчивых к ним бактерий, и это может стать проблемой в будущем».

Эффективность оставшихся в списке препаратов в лечении коронавируса тоже не доказана. Об этом с весны говорят все эксперты, это признает и Минздрав. «Сведения о результатах терапии не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности или неэффективности, применение допустимо по решению врачебной комиссии, в случае если потенциальная польза для пациента превысит риск их применения», — говорится в рекомендациях.

Все эти лекарства создавались до пандемии и назначаются пациентам с COVID-19, как говорится, офф-лейбл, то есть не по инструкции. Фавипиравир среди них наиболее эффективный и наиболее безопасный, говорят в Минздраве. При этом для беременных среди рекомендаций подходит только интерферон-альфа.

Комментирует директор по развитию аналитической компании RNC-Pharma Николай Беспалов.

Николай Беспалов директор по развитию аналитической компании RNC-Pharma «В отношении этих препаратов есть разные мнения, есть разные исследования, часто друг другу противоречащие. Но здесь надо понимать, что опять же в системе здравоохранения, по сути, ничего нет, чтобы можно было точно противопоставить этому заболеванию, которое появилось по меркам фармацевтики — очень-очень недавно. Поэтому используют то, что есть. Для какой-то категории пациентов очевидно, что они эффект должный оказывают. Но нельзя убрать из списка абсолютно все. И пока каких-то специфических препаратов нет. Они находятся на экспериментальной стадии. Собственно, на стадии доклинических, клинических исследований».

Ранее The Lancet опубликовал исследование об одном из первых эффективных препаратов для лечения COVID-19. Международная группа ученых проверила препарат «Пегинтерферон лямбда» на 60 испытуемых. В 80% случаев при приеме лекарства лечение ускорилось в среднем на три дня. Но до регистрации препарата еще далеко. К этому моменту мы, может, уже переболеем все.

Источник