Нарушения обмена жирных кислот
Рубрика МКБ-10: E71.3
Содержание
Определение и общие сведения [ править ]
Дефицит карнитина и нарушения обмена свободных жирных кислот
Карнитин синтезируется из лизина и метионина в печени и почках, поэтому не относится к витаминам. Более 90% карнитина всего организма содержится в скелетных мышцах.
Карнитин необходим для транспорта свободных жирных кислот из цитозоля в митохондрии, где происходит их окисление и образование кетоновых тел. В цитозоле свободные жирные кислоты присоединяются к коферменту A и в таком виде транспортируются через наружную мембрану митохондрий. На внешней поверхности внутренней мембраны митохондрий жирные кислоты отщепляются от кофермента A, присоединяются к карнитину и проникают внутрь митохондрий. На внутренней поверхности внутренней мембраны жирные кислоты отщепляются от карнитина и поступают в митохондриальный матрикс. Реакции присоединения и отщепления жирных кислот катализируются карнитинпальмитоилтрансферазами I и II. В митохондриальном матриксе жирные кислоты подвергаются бета-окислению. В результате образуется ацетил-кофермент A, который включается в цикл Кребса. В гепатоцитах часть кофермента A расходуется на образование кетоновых тел. При дефиците карнитина, дефектах карнитинпальмитоилтрансферазы или ферментов, катализирующих реакции бета-окисления, свободные жирные кислоты не могут быть использованы в качестве источника энергии. Поэтому потребление глюкозы тканями резко усиливается, что приводит к гипогликемии. Кроме того, недостаточное образование кетоновых тел усугубляет гипогликемию. У больных с дефицитом карнитина или с нарушениями обмена свободных жирных кислот голодание или недостаточное потребление углеводов провоцирует гипогликемию.
Системный первичный дефицит карнитина
Системный первичный дефицит карнитина является потенциально летальным расстройством окисления жирных кислот, характеризуется ранней кардиомиопатией, часто со слабостью и гипотонией, задерхкой роста и прибавки веса и рецидивирующих гипогликемических гипокетотических судорог и/или комы.
Этиология и патогенез [ править ]
Первичный дефицит карнитина вызван мутациями в гене SLC22A5 (5q23.3), который кодирует плазменный мембранный натрий-зависимый переносчик с высоким сродством к карнитину (OCTN2), который экспрессируется в большинстве тканей, включая культуру фибробластов, лимфоциты, мышцы, почки, кишечник и сердце. OCTN2 необходим для переноса L-карнитина через плазматическую мембрану, а L-карнитин необходим для транспортировки длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии для окисления жирных кислот. Когда жирные кислоты недоступны, потребляется глюкоза (что приводит к гипогликемии), а жирные кислоты высвобождаются из жировой ткани, и накапливаются в печени, сердце и скелетных мышцах (что приводит к печеночному стеатозу и липидной миопатии).
Клинические проявления [ править ]
1) Первичный дефицит карнитина наследуется аутосомно-рецессивно и обусловлен дефектами ферментов синтеза карнитина. Первичный дефицит карнитина — редкая причина гипогликемии. Различают две формы первичного дефицита карнитина — генерализованную и миопатическую.
а) Генерализованная форма характеризуется низким содержанием карнитина в крови, мышцах, печени, сердце и других тканях и органах. Заболевание проявляется у грудных детей и у детей младшего возраста. Клиническая картина: тошнота, рвота, гипераммониемия, печеночная энцефалопатия, нарастающая слабость, кома.
б) Миопатическая форма характеризуется низким содержанием карнитина в мышцах и нормальным содержанием карнитина в крови и других тканях и органах. Клиническая картина: нарастающая мышечная слабость, тяжелая кардиомиопатия. Миопатическую форму первичного дефицита карнитина можно спутать с полимиозитом или миодистрофией. Показано лечение левокарнитином и глюкокортикоидами.
2) Вторичный дефицит карнитина может быть вызван заболеваниями печени (нарушение синтеза карнитина), почек (повышенная экскреция карнитина), недостаточным поступлением карнитина с пищей. Клиническая картина как при генерализованной форме первичного дефицита карнитина. Лечение левокарнитином не всегда эффективно.
3) Наследственные дефекты ферментов митохондриального транспорта и окисления свободных жирных кислот или образования кетоновых тел также приводят ко вторичному дефициту карнитина. Гипогликемия на фоне низкого содержания карнитина отмечается при недостаточности ацил-КоА-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот, ацил-КоА-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот, оксиметилглутарил-КоА-лиазы, карнитинпальмитоилтрансфераз I и II. Эти синдромы в последнее время встречаются все чаще. Все они наследуются аутосомно-рецессивно и сопровождаются артериальной гипотонией и кардиомиопатией.
4) Ямайская рвотная болезнь вызвана употреблением в пищу незрелых плодов тропического кустарника Blighia sapida. Содержащийся в таких плодах токсин гипоглицин A блокирует митохондриальное окисление короткоцепочечных жирных кислот и вызывает накопление масляной, изовалериановой и пропионовой кислот в крови. В результате возникают тяжелая гипогликемия и метаболический ацидоз. Другие клинические проявления: рвота, вялость, сонливость, оглушенность, судороги, кома; нередко заболевание заканчивается смертью.
Нарушения обмена жирных кислот: Диагностика [ править ]
Диагноз основывается на обнаружении очень низких концентраций карнитина в плазме и в свободном состоянии ( Дифференциальный диагноз [ править ]
Дифференциальный диагноз включают другие дефекты окисления жира, такие как дефицит ацил-CoA-дегидрогеназы среднецепочечных и длинноцепочечных жирных кислот.
Нарушения обмена жирных кислот: Лечение [ править ]
Карнитиновая терапия — стандартный метод лечения. Обычно назначается пероральный левокарнитин (L-карнитин) в дозе 100-400 мг/кг/день в три приема. Прием карнитина требуется на протяжении всей жизни.
Профилактика [ править ]
Прочее [ править ]
Определение и общие сведения
Х-сцепленная адренолейкодистрофия — подострая миелинопатия, сочетающаяся с первичной недостаточностью функций коры надпочечников. Х-сцепленная адренолейкодистрофия относится к группе нарушений пероксисом.
Тип наследования — рецессивный, сцепленный с полом. Распространенность — 1/20000 (мужчины и женщины).
Этиология и патогенез
Х-сцепленная адренолейкодистрофия вызывается мутациями гена ABCD1 (Xq28). Более 1200 различных мутаций в данном гене было зарегистрировано. Ген кодирует ALDP — пероксисомальный трансмембранный белок, участвующий в переносе COA-эфиров жирных кислот с очень длинной цепью (VLCFA) из цитоплазмы в пероксисомы.
Наблюдается выраженное уменьшение количества миелиновых волокон в полушариях большого мозга, в мозжечке, спинном мозге, в периферических нервах, дегенерация аксонов, липидные включения в шванновских клетках. Чаще проявляется у мальчиков в возрасте 3-15 лет на фоне субклинической надпочечниковой недостаточности или болезни Аддисона. Возможен бронзовый цвет кожных покровов. В дебюте характерны спастические парезы, атаксия, быстрое снижение остроты зрения, слуха. В последующем судорожный синдром, речевые нарушения, деменция.
Очаги пониженной плотности в различных участках ЦНС, выявляемые на КТ и МРТ.
В большинстве случаев болезнь быстро прогрессирует и в течение года приводит к смерти. Редко заболевание проявляется у взрослых — при этом в клинической картине на первый план выступает прогрессирующий спастический парапарез, иногда в сочетании с периферической нейропатией. Смерть в таких случаях обычно наступает через 6-8 лет от начала болезни.
Дефицит бета-гидрокси-бета-метилглутарил-коА синтетазы
Синонимы: дефицит β-гидрокси-β-метилглутарил-коА синтетазы
Дефицит бета-гидрокси-бета-метилглутарил-коА синтетазы является редким аутосомно-рецессивно наследуемым нарушением метаболизма кетоновых тел.
На сегодняшний день сообщается о порядка 20 пациентов во всем мире.
Клинически характеризуется эпизодами декомпенсации (часто ассоциируются с гастроэнтеритом или голоданием), которые проявляются рвотой, вялостью, гепатомегалией, отсутствием кетоновой гипогликемии и, в редких случаях, комой. Между острыми эпизодами нарушение течет в основном бессимптомно.
Заболевание требует ранней диагностики, чтобы избежать гипогликемических кризов, которые могут привести к необратимому повреждению мозга или смерти.
Определение и общие сведения
Недостаточность сукцинил-КоА:3-кетокислоты-КоА-трансферазы — дефект утилизации кетоновых тел, характеризуется тяжелыми, потенциально фатальными эпизодами кетоацидоза.
Распространенность неизвестна, всего 33 случаев заболевания было зарегистрировано на сегодняшний день.
Как правило, первый кетоацидотический криз происходит в первые 2-4 дня жизни ребенка, или позже в период между 6 и 20 месяцами. Начальные эпизоды — часто с тяжелой симптоматикой, как и дальнейшие эпизоды заболевания могут быть вызваны метаболическим стрессом, инфекциями или длительные периодами голодания. Симптомы включают тахипноэ, рвоту, вялость, гипотонию, а в тяжелых случаях и кому. Интенсивность и частота эпизодов варьируется, а тяжелые приступы заболевания потенциально могут заканчиваться смертельным исходом. Между кризами пациенты, как правило, здоровы и развиваются нормально, но у младенцев могут проявляться признаки задержки роста и плохого аппетита. В двух случаях развивалась кардиомегалия, которая приводила к развитию застойной сердечной недостаточности.
Вызывается мутациями гена OXCT1 (5p13), который кодирует митохондриальный фермент необходимый для метаболизма кетоновых тел во всех внепеченочных тканях: сукцинил CoA: 3-кетокислоты КоА — трансферазу. Более 20 различных мутаций гена OXCT1 были идентифицированы, ведущие к накоплению кетоновых тел и кетоацидозу в периоды катаболического стресса. Частичные мутации с потерей функции также были идентифицированы, они тоже приводят к эпизодам серьезного кетоацидоза, но без перманентного кетоза.
Перманентные кетоз или кетоурия являются патогномоничными признаками заболевания, однако, некоторые легкие случаи расстройства могут и не сопровождаться данными симптомами. У пациентов во время кризисов наблюдается метаболический ацидоз, повышены кетоны в сыворотке крови и в моче, уровень рН от 6,8 до 7,12 и НСО3 в пределах 3-8 ммоль/л. Отсутствует патогномоничный профиль органических кислот или ацилкарнитина. Но соотношение свободных жирных кислот к общему количеству кетоновых тел становится меньше 0,3 в течение короткого времени. Анализ ферментной активности с использованием фибробластов, лимфоцитов или тромбоцитов позволяет выявить отсутствие или большое функциональное снижение актвности сукцинил CoA: 3-кетокислоты-СоА-трансферазы.
Дифференциальные диагноз включает физиологический кетоз и кетоацидоза из-за дефицита бета-кетотиолазы.
Пренатальная диагностика анализа активности фермента в культуре амниоцитов возможна.
Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Братья и сестры пациентов, чьи родители здоровы, будут иметь 25% вероятность наличия заболевания.
Кетоацедотический криз требуют немедленной внутривенной инфузионной терапии, назначают глюкозу и 50-100 ммоль бикарбоната натрия до тех пор, пока рН не вернется к нормальным показателям. Пациенты должны избегать длительного голодания. Следует избегать употребление богатой жиром пищи, поскольку она вызывает кетогенез. Умеренное ограничение приема белка могут быть полезны, но не всегда необходимо. Главная задача — мониторинг уровня кетонов в моче, тк это помогает родителям следить за состоянием пациента. Если уровень кетонов выше нормы — должна быть немедленно принята богатая углеводами пища или напиток. Если у пациентов развивается слабость или появляется рвота — назначают глюкозу внутривенно.
Нормальный рост и развитие ребенка происходит, если проводится правильное лечение и соблюдается диета и не допускаются повторения тяжелых кетоацедотических атак. Частота кетоацедотических эпизодов уменьшается после достижения пациентами возраста 10 лет.
Дефицит ацил-CoA-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот
Определение и общие сведения
Дефицит ацил-CoA-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот представляет собой врожденное нарушение механизма митохондриального окисления жирных кислот, характеризующееся быстро прогрессирующим метаболическим кризом, который обычно проявляется гипокетотической гипогликемией, сонливостью, рвотой, судорогами и комой, при отсутствии медицинской помощи, может быть летальным.
Распространенность в европейской популяции варьирует в пределах от 1/4900 до 1/27000 новорождённых. Распространенность по всему миру составляет 1/14600 новорождённых. Наследование аутосомно-рецессивное.
Этиология и патогенез
Дефицит ацил-CoA-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот вызывается мутацией гена ACADM (1p31), кодирующего митохондриальный белок MCAD. До начала внедрения программ скрининга новорожденных наиболее распространенная мутация c.985A>G, (K329E), p.(Lys329Glu), считалась причиной около 80% случаев заболеваний. В настоящее время у большого количества пациентов диагностируются иные мутации гена ACADM.
Дефицит ацил-CoA-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот в большинстве случаев манифестирует в возрасте от 3-х до 24-х месяцев у ранее здоровых детей. Однако хорошо описаны проявления заболевания в неонатальный период, а также у взрослых при выраженном метаболическом стрессе, например, злоупотреблении алкоголя. Тем не менее множество пациентов остаются бессимптомны в течение всей жизни. В большинстве случаев гипокетотическая гипогликемия, сонливость и рвота возникают провоцируются инфекционными заболеваниями, голоданием или оперативными вмешательствами. У некоторых пациентов отмечается прогрессирующий метаболический криз, несмотря на избыточное накопление кетоновых тел и нормальную концентрацию глюкозы в крови. Изредка пациенты демонстрируют во время приступа “парадоксально” выраженный кетоз. В период криза отмечается сонливость, рвота, дыхательная недостаточность, судороги, гепатомегалия, а также быстрые развитие сердечной недостаточности при отсутствии медицинской помощи. Повреждение мозга, которое может возникнуть во время криза, увеличивает риск отдаленных неврологических нарушений. Внезапная смерть может в некоторых случаях быть первым проявлением хаболевания, около 25% пациентов, которым не был поставлен диагноз, умирают во время первого приступа дефицита ацил-CoA-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот.
Диагностика основана на идентификации характерных аномальных особенностей ацилкарнитина в плазме и сухой капле крови — повышенные C6 и C8, повышенное соотношение C8/C10, аномальные органические мочевые кислоты — дикарбоксильные кислоты от C6 до C10, гексаноилглицин и суберилглицин. Окончательное подтверждение дает анализ мутаций. В настоящее время анализ дефицита ацил-CoA-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот включен в программы скрининга новорожденных во многих европейских странах, например Великобритания, Германия, Нидерланды, Португалия и Испания.
В ходе дифференциальной диагностики следует исключить иные нарушения митохондриального окисления жирных кислот, включая множественный дефицит ацил-КoA дегидрогеназы.
Пациенты должны обязательно избегать голодания. Также следует избегать приема триглицеридов со средней цепью, иных специальных ограничений питания не требуется. Имеются медицинские рекомендации безопасных временных интервалов между кормлениями для детей и новорожденных. Вопрос приема низких доз карнитина пациентами с пониженной концентрацией карнитина в крови остается спорным. Симптоматичным пациентам показан прием глюкозы перорально или внутривенно, до тех пор пока концентрация глюкозы в крови не будет поддерживаться на уровне более 5 ммоль/л. При интеркуррентных инфекциях пациентам должна быть доступна экстренная помощь. В случае декомпенсации необходима немедленная медицинская помощь. Следует избегать искусственных подсластителей.
Прогноз благоприятный для пациентов, избегающих голодания и при надлежащей медицинской помощи во время сопутствующих заболеваний или метаболического криза.
Множественный дефицит ацил-КoA дегидрогеназы
Синонимы: глутаровая ацидемия II типа, множественная недостаточность ацил-КoA дегидрогеназы
Определение и общие сведения
Множественная недостаточность ацил-КoA дегидрогеназы представляет собой клинически гетерогенное нарушение окисления жирных и аминокислот, проявляющееся от тяжёлых неонатальных нарушений в виде метаболического ацидоза, кардиомиопатии и заболеваний печени, до легкой формы детского/зрелого возраств, проявляющейся в виде эпизодической метаболической декомпенсации, мышечной слабости, и дыхательной недостаточности.
Распространенность множественной недостаточности ацил-КoA дегидрогеназы оценивается на уровне 1/200000 новорожденных, но со значительным страновым и этническим различием.
Множественная недостаточность ацил-КoA дегидрогеназы передается аутосомно-рецессивно.
Этиология и патогенез
Глутаровая ацидемия II типа вызывается мутациями генов ETFA (15q23-q25), ETFB (19q13.3-q13.4) и ETFDH (4q32- q35), кодирующих альфа- и бета-субъединицы переносчика электронов флавопротеина и ETF-кофермент Q-оксидоредуктазы. Нарушения функционирования любого из этих двух флавопротеинов приводит к дефекту окисления жирных кислот.
Выделяют три формы множественной недостаточности ацил-КoA дегидрогеназы: 1) с манифестацией в неонатальном периоде и врожденными пороками развития, 2) с манифестацией в неонатальном периоде и без порокаов развития (вместе тяжелая форма) и 3) мягкая и/или с поздним началом (легкая форма).
У пациентов с тяжелой формой множественной недостаточности ацил-КoA дегидрогеназы обычно в течение первых 24 часов жизни проявляется тяжелая некетотическая гипогликемия, гипотония, гепатомегалия и тяжелый метаболический ацидоз. В большинстве случаев присутствует также дисплазия почек с множественными кистами, может наблюдаться лицевой дисморфизм — низко посаженные уши, высокий лоб, гипертелоризм и гипоплазия средней трети лица, а также „стопа-рокера” и аномалии наружных половых органов. Смерть в большинстве случаев наступает в течение первой недели жизни.
У пациентов с легкой формой глутаровой ацидемии II типа симптомы в большинстве случаев проявляются в течение первых 24-48 часов жизни в виде гипотонии, тахипноэ, гепатомегалии, метаболического ацидоза и гипокетотической гипогликемии. Большинство пациентов умирает течение первой недели(ь) жизни, хотя некоторые пациенты доживают до нескольких месяцев. Основная причина смерти — развитие тяжелой кардиомиопатии. Пациенты с легкой формой множественной недостаточности ацил-КoA дегидрогеназы демонстрируют широкий клинический спектр проявлений, начиная от периодических приступов рвоты, метаболического ацидоза и гипокетотической гипогликемии (с поражением сердца или без) в течение первых месяцев жизни, до клиники в подростковом /зрелом возрасте в виде острых приступов, напоминающих синдром Рейе, сопровождающихся кетоацидозом и миопатией, обусловленной накоплением липидов. У этой группы пациентов обычно наблюдается положительный ответ на прием рибофлавина.
При анализе содержания органических кислот в моче обычно отмечается повышение дикарбоксильных кислот, глутаровой кислоты, этилмалоновой кислоты, 2-гидроксиглутарата и глицина. Анализ уровня ацилкарнитинов в крови показывает повышение C4-C18, хотя у пациентов может наблюдаться тяжелый дефицит карнитина, который ограничивает степень таких отклонений. Анализ потока окисления жирных кислот фибробластов и содержания ацилкарнитина в фибробластах после инкубации в пальмитиновой кислоте, в большинстве случаев не соответствуют норме. Окончательное подтверждение диагноза выполняется с помошью анализа мутаций. Программы скрининга новорожденных общедоступны в Австрии, Бельгии, Венгрии, Исландии, Португалии и Испании.
Возможна пренатальная диагностика при условии идентификации 2-х патогенных мутаций в семье.
Дифференциальный диагноз глутаровой ацидемии II типа проводят с аутосомно-рецессивным поликистозом почек, неонатальной формой дефицита карнитин-пальмитоилтрансферазы II, синдромом Зельвегера и нарушением биосинтеза стеролов.
Лечение тяжелых форм глутаровой ацидемии II типа включает в себя ограничение потребления жиров и белков с использованием рациона с высоким содержанием углеводов. Необходимо строгое исключение голодания и иных провоцирующих стрессов. При любом виде метаболической декомпенсации пациентам должна быть оказана неотложная медицинская помощь. При рибофлавин-зависимой форме используют рибофлавин в дозировке 100-400 мг/день, в то время как кофермент Q10 эффективен лишь у части пациентов. При тяжелых формах использование 3-гидроксибутирата дает хорошие результаты, но необходимы дополнительные исследования.
Тяжелые формы множественной недостаточности ацил-КoA дегидрогеназы летальны, мягкая форма, имеет более благоприятный прогноз.
Синонимы: неонатальная адренолейкодистрофия
Определение и общие сведения
Адренолейкодистрофия новорожденных является вариантом средней степени тяжести нарушений биогенеза пероксисом спектра синдрома Цельвегера. Неонатальная адренолейкодистрофия характеризуется гипотонией, лейкодистрофией, а также нарушениями зрения и нейросенсорными нарушениями слуха. Существует частичное клиническое сходство между адренолейкодистрофией новорожденных и инфантильной болезнью Рефсума (наиболее легкий вариант спектра).
Распространненость при рождении нарушений биогенеза пероксисом спектра синдрома Цельвегера составляет 1:50 000 новорожденных в Северной Америке и 1:500 000 новорожденных в Японии. Более половины случаев приходится на адренолейкодистрофию новорожденных и инфантильную болезню Рефсума.
Адренолейкодистрофия новорожденных наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Этиология и патогенез
Нарушения биогенеза пероксисом спектра синдрома Цельвегера обусловлены мутациями в одном из 13 генов PEX, кодирующих белки пероксины. Мутации в этих генах ведут к аномалиям биогенеза пероксисом.
Адренолейкодистрофия новорожденных манифестирует сразу после рождения или в раннем младенчестве, но ее симптомы могут быть достаточно невыраженными для того, чтобы болезнь не была диагностирована до позднего младенчества или раннего детства (или с развитием лейкодистрофии). Адренолейкодистрофия новорожденных характеризуется гипотонией, судорогами, диффузной энцефалопатией, нейросенсорной тугоухостью, периферической нейропатией, легким черепно-лицевым дисморфизмом (гипертелоризм и уплощенная средняя часть лица), потерей веса и отставанием в физическом развитии, а также сильной задержкой психомоторного развития. Со стороны органов зрения наблюдается хориоретинопатия, дисплазия зрительного нерва и катаракты. Нарушение функции печени проявляется у младенцев прежде всего желтухой, позже в некоторых случаях отмечаются эпизоды внутричерепного кровоизлияния вследствие витамин К-зависимой коагулопатии. У более старших детей могут возникнуть недостаточность надпочечников и оксалатные камни в почках. Нарушения зрения и слуха прогрессируют и приводят к слепоте и глухоте. У менее подвижных пациентов может развиваться остеопороз, приводящий к переломам. Неврологическая регрессия отражает наличие лейкодистрофии, приводящей к потере ранее приобретенных навыков, слабоумию и, в конце концов, к смерти.
Адренолейкодистрофию новорожденных можно заподозрить на основании физикального осмотра и подтвердить диагноз с помощью биохимического анализа крови. Уровни жирных кислот с очень длинной цепью в плазме обнаруживают нарушения метаболизма пероксисомальных жирных кислот с повышенными концентрациями в плазме C26:0 и C26:1 и повышенными соотношениями C24/C22 и C26/C22. Концентрации плазмалогенов C16 и C18 в мембранах эритроцитов обычно понижены, но могут быть и нормальными. Уровни в плазме пипеколиновой кислоты и промежуточных продуктов желчных кислот также повышены. Может быть выполнено секвенирование 13 генов PEX. Для обнаружения дефектов миелина можно воспользоваться МРТ.
Дифференциальный диагноз адренолейкодистрофии новорожденных проводится с синдромом Ушера I и II, другими нарушениями биогенеза пероксисом спектра синдрома Цельвегера, дефектами одного фермента при бета-окислении жирных кислот в пероксисомах, а также расстройствами, характеризующимися тяжелой гипотонией, неонатальными судорогами, нарушением функции печени или лейкодистрофией. Адренолейкодистрофию новорожденных нельзя путать с Х-сцепленной
Специфической терапии адренолейкодистрофии новорожденных не существует. Катаракты необходимо удалять в раннем младенчестве и пользоваться очками. При глубокой потере слуха используются кохлеарные импланты. Печеночную коагулопатию можно купировать приемом витамина К, функцию печени можно улучшить терапией с использованием желчных кислот. Для обеспечения адекватного питания может потребоваться установка гастростомы. Необходимо ограничить потребление продуктов с высоким содержанием фитановой кислоты, например, коровьего молока. Может быть назначен прием докозагексаеновой кислоты. При судорожных припадках используется стандартная противоэпилептическая терапия. В целях контроля изменений слуха, зрения и функции печени пациенты должны наблюдаться в течение всей жизни.
Прогноз плохой, большинство пациентов умирает в младенчестве или раннем детстве. Некоторые пациенты доживают до подросткового возраста.
Недостаточность 3-гидроксиацил-KoA-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот
Синонимы: дефицит 3-гидроксиацил-KoA-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот
Определение и общие сведения
Недостаточность 3-гидроксиацил-KoA-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот представляет собой митохондриальное нарушение механизма окисления жирных кислот, характеризующееся у большинства пациентов манифестацией в грудном возрасте или в раннем детстве гипокетотической гипогликемией, метаболическим ацидозом, поражением печени, гипотонией, часто с вовлечением сердца, в виде аритмий и/или кардиомиопатии.
Распространенность дефицита 3-гидроксиацил-KoA-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот оценивается на уровне примерно 1/250000 новорожденных. Однако в странах Балтики заболеваемость выше, так заболеваемость в Польше оценивается на уровне 1/120000 — 1/20000 новорожденных.
Наследуется как аутосомно-рецессивный признак.
Этиология и патогенез
Недостаточность 3-гидроксиацил-KoA-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот вызывается изолированным дефицитом 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот, являющейся ферментом митохондриального трехфункционального белкового комплекса (TFP). TFP представляет собой гетерооктамер, состоящий из четырех альфа- и бета- субъединиц. Недостаточность 3-гидроксиацил-KoA-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот возникает в результате мутаций гена HADHA (2p23), кодирующего альфа- субъединицы митохондриального трехфункционального белкового комплекса (TFP). Большинство пациентов в Европе гомозиготны по мутации альфа-субъединицы 1528G>C, расположенной в каталитическом сайте домена 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот.
Большинство пациентов демонстрирует тяжелую форму заболевания, которая манифестирует на первом году жизни ребенка. Недостаточность 3-гидроксиацил-KoA-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот проявляется гипокетотической гипогликемией, метаболическим ацидозом, гипотонией, печеночной энцефалопатией, кардиомиопатией и сердечными аритмиями. Манифестации заболевания часто предшествуют эпизоды голодания и/или наличия интеркуррентного заболевания, часто первым симптомом выступает гипокетотическая гипогликемия. У многих пациентов позднее развивается хроническая периферическая нейропатия и пигментная ретинопатия. Редко заболевание проявляется внезапной остановкой сердца или синдромом внезапной детской смерти. У беременных, носящих плод с дефицитом 3-гидроксиацил-KoA-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот, часто развивается HELLP-синдром.
Анализ на наличие органических кислот в моче выявляет C6-C14 (гидрокси) дикарбоксиловую ацидурию. Анализ уровня ацилкарнитинов в крови обнаруживает повышение длинноцепочечных гидроксиацилкарнитинов (C14-OH, C16-OH, C18-OH, и C18:1-OH). Молекулярный анализ гена HADHA помогает подтвердить диагноз. Ферментный анализ культуры фибробластов или лимфоцитов обнаруживает изолированный дефицит 3-гидроксиацил-KoA-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот. Скрининг новорожденных на наличие дефицита фермента доступен в Австрии, Чешской Республике, Дании, Германии, Венгрии, Исландии, Нидерландах и Португалии. Пренатальная диагностика возможна.
Дефицит митохондриального трехфункционального белка клинически неотличимым от дефицита 3-гидроксиацил-KoA-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот. Необходимо также исключить синдром внезапной детской смерти.
Ведение больных включает в себя строгое соблюдение диеты с низким содержанием жиров, ограничение употребления длинноцепочечных жирных кислот и замещением их среднецепочечными жирными кислотами, кроме того пациентам противопоказано голодание, а также необходимы ограничение физической нагрузки и воздействие экстремальных условий окружающей среды.
Прогноз в большинстве случаев неблагоприятный. Ранняя диагностика и адекватная терапия улучшают прогноз, значительное число пациентов доживают до зрелого возраста.
Источники (ссылки) [ править ]
Офтальмоневрология [Электронный ресурс] / А. С. Никифоров, М. Р. Гусева — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. — http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970428177.html
Дополнительная литература (рекомендуемая) [ править ]
Shapira Y, Gutman A. Muscle carnitine deficiency in patients using valproic acid. J Pediatr 118:646, 1991.
Источник