N-ацилцистеин
Опубликовано вс, 16/06/2019 — 18:07
Открытие лекарств для лечения психических расстройств, таких как шизофрения, биполярное расстройство, депрессия и аутизма сегодня практически прекратилось. Помимо лекарств на основе моноаминов, нейробиология выявила целый ряд других важных путей, которые вовлечены в большинство основных психических расстройств, например, шизофрению , униполярную и биполярную депрессию.
В настоящее время существует база доказательств того, что при многих психических расстройствах имеют место разнообразные патологические процессы и окислительный стресс. Кроме того, тесно связанные с ними пути, включая сокращение белков, стимулирующих рост нейронов (нейротрофины) и повышенную гибель клеток (апоптоз), а также выработку энергии в органеллах, называемых митохондриями.
N-ацетилцистеин (молекулярная формула : C5H9NO3S) представляет собой ацетилированный дериват цистеина ( серосодержащая аминокислота) . N- ацетилцистеин предложен для лечения передозировки парацетамола и хронической обструктивной болезни легких, является широко доступной стандартной пероральной антиоксидантной добавкой во многих странах. N — ацетилцистеин обладает потенциалом для модулирования несколько неврологических путей, включая нарушение регуляции глутамата, окислительный стресс и воспаление, которые могут быть опасны для функций мозга, N-ацетилцистеин исследуется в качестве дополнительной терапии для многих психических расстройств.
Существуют доказательства, подтверждающие использование N-ацетилцистеина в качестве вспомогательного средства для снижения общих и негативных симптомов шизофрении. N-ацетилцистеин также, по-видимому, эффективен в снижении тяги к расстройствам, связанным с употреблением психоактивных веществ, особенно для лечения употребления кокаина и каннабиса среди молодежи, в дополнение к предотвращению рецидивов у уже воздерживающихся от наркотиков людей. Влияние N-ацетилцистеина на обсессивно-компульсивное расстройство и связанные с ним расстройства, а также на расстройства настроения остается неясным.
Пероральный N-ацетилцистеин безопасен и хорошо переносится без каких-либо значительных побочных эффектов. Современные данные подтверждают его использование в качестве вспомогательной терапии для лечения психических расстройств. N — ацетилцистеин назначается одновременно с существующими препаратами в рекомендуемой дозировке от 2000 до 2400 мг / день.
Аминокислота N — ацетилцистеин (NAC) , по-видимому, повышает уровень глутатиона, который является основной антиоксидантной защитой организма; обладает противовоспалительными свойствами, повышает уровень белков роста нервных клеток и стимулирует рост новых нейронов; предотвращает гибель клеток и уменьшает выраженность дисфункции митохондрий.
Эти молекулярные эффекты NAC были исследованы в серии клинических испытаний, которые показывают, что NAC ослабляет основные симптомы шизофрении, включая негативные симптомы, такие как апатию и ослабление мотиваций ( эмоционально — волевые нарушения ). Кроме того, есть интригующие доказательства того, что ацетилцистеин уменьшает влечение к ряду зависимостей, включая кокаин, каннабис и курение сигарет.
N-ацетилцистеин действует по нескольким механизмам в мозге. Во-первых, как ацетилированная форма цистеина, он биодоступен и способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Цистеин является ограничивающим скорость компонентом в производстве антиоксиданта глутатиона. Несколько исследований на животных показали наличие повышенного уровня глутатиона в мозге после перорального приема N-ацетилцистеина. Окислительный стресс и снижение антиоксидантного статуса являются общими для многих психических расстройств, включая шизофрению, депрессию, биполярные и обсессивно-компульсивные расстройства. Увеличение выработки глутатиона способствует восстановлению окислительно-восстановительного дисбаланса в этих условиях.
Во — вторых , нарушение регуляции нейротрансмиттеров проявляется во всем спектре психических расстройств. N-ацетилцистеин продемонстрировал ослабление процессов дисрегуляции как дофамина, так и глутамата. В одном исследовании клеточной линии было обнаружено, что N-ацетилцистеин значительно улучшает связывание дофаминовых рецепторов и выживание нейронов. Глутамат, в частности, вовлечен в развитие и патогенез психических расстройств , включая обсессивно-компульсивные расстройства и зависимость.
N-ацетилцистеин регулирует глутамат через антипортер цистеин-глутамат (система Xc-) и глиальный транспортер глутамата (GLT1). ), оба основных компонента гомеостаза глутамата. Система Xc обменивает внеклеточный глутамат на внутриклеточный цистеин в соотношении 1: 1, способствуя активации рецепторов mGlu2 / 3 и подавляя пресинаптическое высвобождение глутамата. Снижение экспрессии системы Xc- и GLT1 связано с более высокими уровнями передачи синаптического глутамата, снижения тонуса рецепторов mGlu2 / 3, ограничения поведения, связанного с поиском наркотиков, связанного со снятием зависимости, и патологии стереотипного поведения.
В-третьих, N-ацетилцистеин может помочь в модулировании воспалительных процессов. Повышенные уровни цитокинов, таких как интерлейкин-6, С-реактивный белок и фактор некроза опухоли альфа, очевидны у пациентов, страдающих депрессией и другими психическими расстройствами. N-ацетилцистеин может снижать маркеры воспаления, участвующие в развитии и поддержании психических расстройств , влияющих непосредственно на воспалительный каскад, а также через улучшение окислительного стресса посредством окислительно-восстановительных реакций.
Ряд других соединений, которые нацелены на сходные звенья патогенеза , особенно воспаление, по-видимому, также обладают терапевтическим потенциалом. К ним относятся аспирин, ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ), статины, омега-3 жирные кислоты и даже некоторые противодиабетические средства, такие как пиоглитазон.
N-ацетилцистеин (NAC) широко известен своей ролью муколитика и противоядия от передозировки парацетамола. Растет интерес к использованию N — ацилцистеина для лечения ряда психических расстройств. Обоснование применения NAC в психиатрии основано на его роли в предшественника антиоксиданта глутатиона и его действии в качестве модулирующего агента глутаматергических, дофаминергических, нейротропных и воспалительных путей.
Обнадеживающие результаты были получены в испытаниях, в которых тестировалось использование NAC, главным образом в качестве дополнительного лечения, при употребления каннабиса у молодых людей, депрессии, биполярном расстройстве, негативных симптомах при шизофрении.
Доклинические результаты исследований показали, что N-ацетилцистеин способен восстанавливать дисбаланс цистеин-глутаматного обмена в головном мозге и снижать поведение, связанное с поиском наркотиков, на животных моделях. Действительно, лечение наркомании и токсикомании N-ацетилцистеином является активной областью исследований. За последнее десятилетие было проведено множество клинических испытаний, результаты которых обобщены в 5 систематических обзорах, опубликованных за последние 4 года.
Несмотря на первоначальный оптимизм, последние результаты, касающиеся эффективности NAC при аутизме, разочаровывают. Учитывая хорошую переносимость и широкую доступность, можно полагать , что NAC представляет собой важную цель для исследований в области новых методов лечения психических расстройств.
N-ацетилцистеин имеет хороший профиль безопасности. Пероральная доза N-ацетилцистеина, достигающая 10×2800 мг, была оценена для обеспечения безопасности в клиническом исследовании без серьезных побочных эффектов. Все основные систематические обзоры показали, что N-ацетилцистеин является хорошо переносимой пероральной терапией без каких-либо значительных побочных эффектов.
Желудочно-кишечные симптомы, включая легкий дискомфорт в животе, изжогу, метеоризм, судороги, тошноту, рвоту и диарею, были наиболее распространенными побочными эффектами, отмеченными в клинических испытаниях N-ацетилцистеина. Другими неспецифическими побочными эффектами были головные боли, кожные высыпания, повышенное кровяное давление, сухость во рту, усталость, мышечные боли, бессонница, заложенность носа, насморк, беспокойство и головокружение. Тем не менее, это единичные случаи только без последовательных сообщений о каких-либо серьезных инцидентах, вызванных лечением N-ацетилцистеином. Фактически, N-ацетилцистеин оказывает защитное действие на побочные эффекты, связанные с психотропными препаратами, когда используется в качестве дополнительной терапии.
N-ацетилцистеин потенциально может взаимодействовать с парацетамолом, глутатионом и противораковыми агентами. Это также сильно усиливает действие сосудорасширяющих нитратов и связанных с ними лекарств, что приводит к риску гипотонии. Поэтому следует с осторожностью применять N-ацетилцистеин у пациентов, принимающих эти препараты.
Источник
Ацетилцистеин в лечении инфекций нижних дыхательных путей у взрослых
Рассматриваются различные аспекты действия ацетилцистеина при лечении острых и хронических воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей. Приводятся результаты исследований ацетилцистеина и механизм его действия на биопленки. Описаны правила приема
Different aspects of the action of acetylcysteine in the treatment of acute and chronic inflammatory diseases of the lower respiratory tract have been analyzed. It gives the results of investigations of acetylcysteine and the mechanism of its influence on biofilms. The paper describes the rules of administration for mucolytics.
Воспалительный процесс в нижних дыхательных путях (пневмонии, острые и хронические бронхиты, хроническая обструктивная болезнь легких) сопровождается нарушением мукоцилиарного клиренса, который является важным механизмом очищения бронхиального дерева. Функция мукоцилиарного аппарата заключается во взаимодействии ресничек цилиарного эпителия с секретом бокаловидных клеток эпителиальной выстилки бронхов и белково-слизистых желез. Оказавшиеся в бронхах инородные частицы вследствие движения ресничек выводятся, что препятствует развитию инфекции [1].
При воспалении дыхательных путей развивается гиперемия бронхов, увеличивается количество бокаловидных клеток, которые продуцируют более густой, вязкий секрет, чем железы. Этой слизью обволакиваются реснички. Вследствие того, что изменяются реологические свойства бронхиального секрета и угнетается функция реснитчатого эпителия, эффективность мукоцилиарного клиренса снижается. В бронхах собирается густой, вязкий секрет, что в свою очередь обусловливает увеличение микробной колонизации бронхиального дерева. Усиление кашля не приводит к адекватному очищению бронхов.
По этой причине в терапии острых и хронических заболеваний нижних дыхательных путей, помимо этиологического лечения, важное место занимает патогенетическая терапия. Для улучшения дренажной функции бронхов и выведения мокроты применяются мукоактивные лекарственные средства. Существует несколько классификаций мукоактивных препаратов. Для практического применения наиболее удобно выделять две основные группы препаратов, используемых с целью выведения мокроты [2, 3]:
I. Секретомоторные (стимулируют отхаркивание).
- Рефлекторного действия (растительные средства: трава термопсиса, корень алтея, корень солодки, листья мать-и-мачехи, трава чабреца и др.).
- Резорбтивного действия (йодид натрия, йодид калия).
II. Муколитические (бронхосекретолитики).
- Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза и др.).
- Синтетические муколитики (ацетилцистеин, амброксол, карбоцистеин и др.).
Секретомоторные, или отхаркивающие, средства усиливают перистальтику бронхов и повышают функциональную активность мерцательного эпителия бронхов, увеличивают работу бронхиальных желез. Действие этих препаратов связано с раздражением рецепторов желудка и рефлекторным стимулированием дыхательного и кашлевого центра. Они применяются в основном при продуктивном кашле для улучшения откашливания. В настоящее время использование секретомоторных, усиливающих отхаркивание, средств (как рефлекторного, так и резорбтивного действия) ограничено, особенно при наличии густого, вязкого секрета, т. к. их муколитический эффект слабый. При передозировке указанных препаратов могут возникнуть позывы на рвоту и усиление рвотного рефлекса. Они противопоказаны при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [2].
Из муколитических лекарственных средств практически не используются протеолитические ферменты в связи с возможностью развития аллергических реакций, бронхоспазма.
В настоящее время наиболее широкое применение нашли синтетические муколитические препараты: ацетилцистеин (АЦ), амброксол, карбоцистеин. Однако следует отметить, что из указанных препаратов только АЦ обладает прямым муколитичесим действием.
АЦ является производным L-цистеина, в его молекуле содержатся свободные сульфгидрильные группы. Свободные сульфгидрильные группы разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты. Это приводит к деполимеризации макромолеул мукопротеидов и, соответственно, к снижению вязкости слизи и уменьшению ее адгезии. Таким образом, АЦ улучшает отхождение мокроты за счет прямого действия на реологические свойства секрета. Муколитический эффект АЦ увеличивается с возрастанием значения pH мокроты. Наибольшее муколитическое действие АЦ отмечается при pH = 7,0–9,0 [4].
Важной для практического использования особенностью АЦ является сохранение его муколитического действия при любом виде мокроты — слизистой, слизисто-гнойной и гнойной.
При этом под влиянием АЦ увеличивается и скорость мукоцилиарного клиренса. Данный эффект позволяет говорить об АЦ не только как о муколитике, но и как о мукокинетике. Кроме того, в результате действия АЦ потенцируется секреция бокаловидными клетками менее вязких сиаломуцинов: увеличивается содержание золя. Тем самым восстанавливается функция мерцательного эпителия, который уже самостоятельно может элиминировать слизь из дыхательных путей. Таким образом, АЦ оказывает и мукорегуляторное действие [5, 6].
В последние годы появились работы, в которых показана способность АЦ снижать образование биопленки бактерий и грибов, а также разрушать зрелые биопленки. Указанный эффект связывают с влиянием АЦ, как антиоксиданта, на метаболизм клеток бактерий, продукцию экзополисахаридов — главного компонента матрикса биопленки. АЦ может непосредственно разрушать дисульфидные связи энзимов бактерий, которые участвуют в образовании или их экскреции [7].
В исследованиях также показано, что АЦ способен угнетать рост Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Enterobacter spp. и др. бактерий. При этом АЦ более активен, чем амброксол и карбоцистеин. Так, например, активность по уменьшению жизнеспособности Staphylococcus aureus у АЦ в 6–7 раз выше, чем у амброксола и бромгексина [6].
Такое антибактериальное действие связывают с конкурентным угнетением утилизации аминокислоты цистеина бактериями и способностью сульфгидрильных групп АЦ взаимодействовать с белками микроорганизмов. Показано, что сочетанное назначение антибиотиков и АЦ увеличивает их антибактериальное действие. В эксперименте указанный эффект доказан для таких антибиотиков, как ципрофлоксацин, рифампицин, карбенициллин, гентамицин и др. [7].
В настоящее время в клинической практике при лечении острых и хронических заболеваний органов дыхания используется еще одно очень важное свойство АЦ — антиоксидантная и антитоксическая активность.
Развитие при воспалении оксидативного (окислительного) стресса является серьезным фактором патогенеза воспалительных заболеваний легких. Оксидативный стресс характеризуется нарушением равновесия между оксидантами и антиоксидантами, что связано с повышением уровня оксидантов либо недостаточностью антиоксидантной защиты. При этом слабость антиоксидантной защиты является одной из причин прогрессирования воспалительного процесса в бронхах и легких. Развившийся при воспалении оксидативный стресс обусловливает избыточное образование в паренхиме легких О — 2, ОН — , Н2О2 и др. Увеличенная продукция оксидантов ведет к изменению стенки бронхов, повышенному сокращению гладкомышечных волокон, уменьшению функции адренергических рецепторов. В результате оксидативного стресса развивается лизис клеток, повышается проницаемость альвеолярного эпителия, а в строме легких происходит снижение синтеза эластина, коллагена. Кроме того, увеличивается продукция провоспалительных цитокинов. В связи с этим в качестве средств метаболической коррекции при лечении пневмоний, обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также для профилактики осложнений широко используются антиоксиданты [8, 9].
В экспериментах доказано, что АЦ снижает повреждающее действие практически всех указанных выше факторов оксидативного стресса. АЦ оказывает как прямой, так и непрямой антиоксидантный эффект. Прямое антиоксидантное действие АЦ связано с наличием в его молекуле свободной тиоловой сульфгидрильной группы, которая легко отдает водород, нейтрализуя окислительные радикалы. Непрямое антиоксидантное действие АЦ обусловлено тем, что он является предшественником трипептида глутатиона — основного фактора защиты от воздействия токсических внутренних и внешних агентов, компонентов табачного дыма и других веществ, загрязняющих воздух. Синтез глутатиона зависит от наличия цистеина. Назначение больному АЦ обусловливает поступление цистеина для поддержания необходимого уровня глутатиона в организме.
Изучение действия АЦ в клинике показало возможности АЦ снижать образование О2, инициированное табачным дымом, тормозить продукцию эозинофильно-катионного протеина, лактоферрина, антихимотрипсина, а также восстанавливать нормальную клеточность бронхоальвеолярной жидкости [9].
Во многих работах доказано, что длительный прием АЦ в дозе 400–600 мг в сутки снижает частоту обострений хронических бронхитов, а также среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ с улучшением у больных показателей функции внешнего дыхания [10].
Не менее чем в 9 рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях также показано, что профилактический прием АЦ на протяжении 3–6 месяцев у больных ХОБЛ снижал частоту, продолжительность и тяжесть обострений заболевания [9]. Представленные данные об эффективности АЦ при хронических заболеваниях легких подкрепляются и другими исследованиями. Двойное, слепое, многоцентровое плацебо-контролируемое исследование, проведенное Шведским обществом заболеваний легких (Swedish Society for Pulmonary Diseases, SSPD) доказало, что частота обострений хронических бронхитов была значительно, достоверно ниже — на 52,5% в группе больных, длительно получавших АЦ, по сравнению с группой плацебо (р
С. Я. Батагов, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО Первый СПбГМУ им. ак. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург
Источник